METABOLISMO DEI

FARMACI

Un farmaco penetrato nell’organismo può
essere:

• Allontanato

immodificato

, con tutta la sua

potenziale attività

• Allontanato dopo essere stato in

parte o

totalmente metabolizzato

, con mantenimento,

scomparsa, riduzione o aumento della sua
attività

METABOLISMO

GENE

POSOLOGIA

DEL FARMACO

[ FARMACO ]

EFFETTO

TERAPEUTICO

+

[ ENZIMA ]

CARATTERISTICHE DELL’INDIVIDUO

CARATTERISTICHE AMBIENTALI

+

[ ENZIMA ]

[ F-E ]

[METABOLITA]

+

ATTIVO

INATTIVO

REATTIVO

Effetto

farmacologico.

Effetto tossico.

Nessun effetto

ADR/Tossico

SCHEMA GENERALE DEL METABOLISMO DI UN FARMACO

METABOLISMO DEI FARMACI

• Uno degli scopi dei processi di
biotrasformazione è quello di rendere
più facilmente eliminabili molecole
prodotte dall’organismo o introdotte
esogenamente.

• Il metabolismo può condizionare
l’intensità dell’effetto e la durata
d’azione di un farmaco, nonché, a volte,
determinare

variazioni

qualitative

dell’azione farmacologica.

Surrene

ORGANO

ATTIVITA’ METABOLICA

Fegato

1.0

Polmon
e

0.1 - 0.2

Rene

0.08

Intestin
o

0.06

Placent
a

0.05

0.02

Cute

0.01

Cervell
o

0.005

Metabolismo dei farmaci

Farmaco

Somministrazione

D

istribuzione

E

limination

Assorbime
nto

E

liminazio

ne

Farmaco

Farmaco

M

etabolismo

Reazio
ni
di fase
I

Reazioni
di fase II

Metaboliti attivi o
inattivi

Metaboliti attivi
o inattivi

Coniugazione

Coniugazione

Somministrazione

M

etabolismo

Somministrazione

E

liminazio

ne

M

etabolismo

Somministrazione

D

istribuzione

I prodotti di fase I, che possono essere attivi o
inattivi, sono caratterizzati da una maggiore
polarità rispetto al composto di partenza e
possono essere eliminati in questa forma o
subire reazioni di fase II

REAZIONI

FARMACI

Idrossilazione alifatica

Barbiturici, Digitossina,
Ciclosporina

Idrossilazione aromatica

Propanololo, Fenitoina

N-Dealchilazione

Meta-amfetamina, Lidocaina

O-Dealchilazione

Fenacetina, Codeina

S-Ossidazione

Fenotiazina, Cimetidina

N-Ossidazione

Imipramina, Acetaminofene

Desulfurazione

Tiopental

Epossidazione

Aldrin

REAZIONI DI FASE I

(Ossidazioni dipendenti dal citocromo P450)

REAZIONI DI FASE I

(Ossidazioni dipendenti dal citocromo P450)

REAZIONI

FARMACI

Ossidazione alcolica
Ossidazione aldeidica

Etanolo, Piridossina

Deaminazione ossidativa

Istamina, Noradrenalina

Decarbossilazione

Levodopa

REAZIONI DI FASE I

(Ossidazioni indipendenti dal citocromo P450)

(Idrolisi)

Idrolisi esterica

Procaina, Aspirina,
Succinilcolina

Idrolisi amidica

Procainamide, Lidocaina,

Indometacina

Idrolisi epossidica

Carbamazepina

(Riduzioni)

Nitroriduzione

Cloramfenicolo

Dealogenazione

Alotano

Carbossiriduzione

Metadone, Naloxone

Il citocromo

P450

Uomo:

18 famiglie di CYP450, con 42 sottofamiglie

e 57 geni

Arabidopsis: 249 CYP
Riso: 324

Classificazio
ne:

classe

sottoclasse

Substrati endogeni: acidi
grassi,
steroidi, acidi biliari,
vitamina D

Substrati esogeni:
sopratutto
CYP1, CYP2, CYP3.

CYP

1

A1

CITOCROMO P450



Proteine (isoenzimi) contenenti un gruppo

eme, suddivise in famiglie e sottofamiglie ed
indicate con il prefisso CYP



Responsabile delle reazioni di fase I per

un’ampia varietà di composti endogeni ed
esogeni chimicamente e biologicamente non
correlati



sono presenti a livello epatico ed in altri

tessuti (tratto GI, polmone, rene, SNC)

2C9

1A1
1A2

1B1

2A6*

2B6

2C8

2C9*

2C19*

2D6*

2E1
3A4
3A5

PERCENTUALE DI FARMACI USATI IN CLINICA CHE VENGONO

METABOLIZZATI DA PRINCIPALI ENZIMI DI FASE 1

Ogni CYP ha una relativa specificità per
alcuni farmaci

CYP substrato

1A2 Caffeina, Teofillina, Warfarin, Tamoxifene,

Naproxene, Paracetamolo

3A4 Oppiacei, Benzodiazepine, Eritromicina,

Ormoni sessuali e Glucocorticoidi,
Macrolidi, Calcio antagonisti,

immunosoppressori, statine

FATTORI CHE DETERMINANO DIFFERENZE INDIVIDUALI

NELLA RISPOSTA AI FARMACI

FARMACOGENETICA

La farmacogenetica è la scienza che
si occupa delle basi genetiche delle
differenze

interindividuali

nella

risposta ai farmaci.

Un’importante

sorgente

di

variabilità farmacocinetica consiste
nelle diverse capacità farmaco-
metabolizzanti che derivano da
differenze

geneticamente

determinate nei livelli basali di
espressione di alcuni enzimi

.

POLIMORFISMO GENETICO

 relativamente ad un farmaco (o gruppo di farmaci),
possono esistono due fenotipi nella popolazione con
differente capacità metabolica

- metabolizzatori lenti (PM – poor metabolisers)
- metabolizzatori rapidi (EM – extensive
metabolisers)



metabolizzatori lenti

- rischiano di raggiungere

elevate concentrazioni plasmatiche del farmaco e di
sviluppare effetti collaterali indesiderati



metabolizzatori rapidi -

rischiano di non

beneficiare degli effeti terapeutici dei farmaci

Concentrazion
e plasmatica
della
nortriptilina
dopo una
singola dose
orale in
soggetti con
un diverso
numero di
geni
codificanti
CYP2D6

Farmacogenomica e
farmacogenetica

presente

Buona risposta

Risposta insufficiente

Effetti collaterali

futuro

Terapia individuale in

base al genotipo

I prodotti di fase II sono in genere inattivi,
meno liposolubili e molto più difficilmente
riassorbibili a livello renale

REAZIONI

FARMACI

Idrossilazione alifatica

Barbiturici, Digitossina,
Ciclosporina

Idrossilazione aromatica

Propanololo, Fenitoina

Metilazioni

Adenosilmetionina

Acetilazioni

Isoniazide

Solfatazione

Aspirina

Glucurono-coniugazione

Croramfenicolo

Coniugazione con
aminoacidi

Aspirina

REAZIONI DI FASE II

REAZIONI DI FASE II



Aggiungono ad un composto estraneo o ad

un metabolita derivato dalle reazioni di Fase I
una molecola endogena per formare un
composto ad alta polarità



I metaboliti di Fase II sono in genere inattivi



I metaboliti di Fase II sono facilmente

eliminabili con le urine (perchè non vengono
riassorbiti)

REAZIONI DI FASE II

METABOLISMO DEI FARMACI

PERCENTUALE DI FARMACI USATI IN CLINICA CHE

VENGONO

METABOLIZZATI DA PRINCIPALI ENZIMI DI FASE 2

GST

Distribuzion
e del
fenotipo
“acetilatore
rapido”

FARMACO

INDICAZIONI

EFFETTI COLLATERALI

PRINCIPALI

Acebutololo
Amantadina
Acido aminobenzoico
Aminoglutetimide

Acido aminosalicilico
Amonafide
Amrinone
Benzocaina

Aritmia, ipertensione.
Influenza A, parkinsonismo.
Malattie della pelle, filtro solare.
Carcinoma della corteccia
surrenale, cancro della mammella.
Colite ulcerosa.
Cancro della prostata.
Scompenso cardiaco avanzato.
Anestesia locale.

Torpore, debolezza, insonnia.
Inappetenza, vertigini, mal di testa, incubi.
Gastrite, sensibilizzazione da contatto.
Goffaggine, nausea, vertigini, agranulocitosi.
Febbre allergica, prurito, leucopenia.
Mielosoppressione.
Trombocitopenia, aritmie.
Dermatite, prurito, eruzione cutanea,
metemoglobinemia.

Caffeina

Clonazepam
Dapsone

Sindrome da stress respiratorio
del neonato.
Epilessia.
Dermatite, lebbra, disturbi
associati all’AIDS

Vertigini, insonnia, tachicardia.

Atassia, vertigini, linguaggio storpiato.
Nausea, vomito, ipereccitabilità,
metemoglobinemia, dermatite.

Dipirone, metamizolo
Fenelzina

Analgesia.
Depressione.

Agranulocitosi.
Eccitazione del SNC, insonnia, ipotensione
ortostatica, epatotossicità.

Idralazina
Isoniazide
Nitrazepam
Procainamide
Solfonamide

Ipertensione.
Tubercolosi.
Insonnia.
Tachiaritmia ventricolare.
Agenti antibatterici.

Ipotensione, tachicardia, rossori, mal di
testa.
Neuriti periferiche, epatotossicità.
Vertigini, sonnolenza.
Ipotensione, lupus eritematoso sistemico.
Ipersensibilità, anemia emolitica, febbre,
sindromi lupus-simili.

INDICAZIONI ED EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI

DI FARMACI METABOLIZZATI DA N-acetiltrasferasi

Variabilità interindividuale

ENZIMI

FENOTIPO

FREQUENZA

Colinesterasi

Incapaci di

metabolizzar

e la succinil

colina

Sussameto

nioSuccinil

colinia

MUTAZIONI
GENETICHE

SUBSTRATI

TIPICI

Mutazione

puntiforme

Asp  Glu

0,03%

CYP2D6

Metabolizzat

ori poveri dei

substrati di

CYP2D6

Metoprololo

Ecstasy

Spostamen

to del

frame,

delezione,

mutazione

del sito di

splicing

5-10%

Acetiltrasf
erasi

Acetilatori

veloci o lenti

Isoniazide

Idralazina

Sulfonamide

2 forme

alleliche

50%

Metabolismo e interazioni tra

farmaci

 La somministrazione contemporanea di farmaci che sono
metabolizzati dallo stesso enzima può comportare variazioni nella
velocità del metabolismo rispetto alla situazione in cui ciascun
farmaco è somministrato da solo (competizione)

 I farmaci (xenobiotici) possono influenzare l’entità e la velocità
del metabolismo attivando la trascrizione o inducendo
l’espressione

di

geni

che

codificano

per

enzimi

farmacometabolizzanti (induzione enzimatica)

 I farmaci (xenobiotici) possono influenzare l’entità e la velocità
del metabolismo inibendo la trascrizione o l’espressione di geni
che codificano per enzimi farmacometabolizzanti (repressione
enzimatica)

METABOLISMO DEI

FARMACI

Induzione-repressione

enzimatica

 Il farmaco, oltre a subire i processi

metabolici, è in grado di influenzarli,
modificando la sua e/o la metabolizzazione di
altri farmaci.

 I processi di induzione e repressione di un

sistema enzimatico ad opera di un farmaco
possono modificare la farmacocinetica del
farmaco stesso o di altri farmaci che siano
substrati di quel sistema enzimatico.

 L’induzione enzimatica, in particolare, può

causare

fenomeni

di

tolleranza

farmacocinetica

Tolleranza farmacologica

Per tolleranza si intende la sopraggiunta necessità di
somministrare ad un paziente una dose superiore di
farmaco per avere gli stessi effetti.
Si instaura in seguito alla somministrazione ripetuta
di un farmaco
E’ dovuta a 2 meccanismi:
- farmacocinetico
- farmacodinamico

La tolleranza farmacocinetica è dovuta all’induzione
enzimatica di un citocromo o di altri enzimi
responsabili del metabolismo

5’

5’

3’

3’

AGGTCA

TATA

AGGTCA

NNN

NNN

Possibili livelli di controllo
dei

CYP

ATG

mRNA

Proteina (CYP)

tis

su

ta

le

ba

sa

le

xe

no

bi

ot

ici

pol

stimoli

Trascrizione

Stabilità del mRNA

Stabilità della
proteina

INDUZIONE DEL METABOLISMO DEI FARMACI

ATTRAVERSO LA TRASDUZIONE DEL SEGNALE

MEDIATA DA RECETTORI NUCLEARI

RECETTORE

LIGANDI

Recettore per gli idrocarburi arilici
(AHR)

Omeprazolo

Recettore costitutivo per
l’androstano (CAR)

Fenobarbital

Recettore X per il pregnano (PXR)

Rifampicina – Nifedipina – Ritonavir
– Iperforina (erba di St John)

Recettore X per il farnesoide (FXR)

Acidi biliari

Recettore per la vitamina D

Vitamina D

Recettore attivato dai proliferatori
perossisomiali (PPAR)

Fibrati

Recettore per l’acido retinoico
(RAR)

Acido retinoico- tutto trans

Recettore X per il retinoide (RXR)

Acido 9 - cis - retinoico

RECETTORI NUCLEARI CHE DETERMINANO

L’INDUZIONE DEL METABOLISMO DEI FARMACI

ESEMPI CLINICI DI INDUZIONE

AGENTI

INDUTTORI

FARMACO

INTERESSATO

POTENZIALE

RISULTATO

Fumo di sigarette

TEOFILLINA

Attacchi d’asma

Rifampicina

CUMADINA

Trombosi

Tegretol

PILLOLE

ANTICONCEZIONA
LI

Gravidanza

Rifampicina

INIBITORI DI
PROTEASI

Incremento carica
virale

Enzima

Farmaci

induttori

Farmaci inibitori

Farmaci

substrato

CYP1A2

Omeprazolo
Ritonavir

Chinoloni
Eritromicina
Fluoxetina
Fluvoxamina

Imipramina
Warfarin

CYP2C9*

Barbiturici
Carbamazepina
Desametasone
Rifampicina

Fluvastatina

Diazepam
Diclofenac
Warfarin

CYP2C19*

Rifampicina

Diazepam - Fluoxetina
Fluvoxamina - Propranololo

Citalopram
Omeprazolo

CYP2D6*

Chinidina

Aloperidolo - Alprenololo
Codeina- Paroxetina

Codeina
Amitriptilina
Encainide -
Flecainide

CYP2E1

Isoniazide

Desulfiram - Fluvoxamina

Enflurano

CYP3A4

Carbamazepina
Efavirenz
Nevirapina

Chinidina - Claritromicina
Diltiazem- Eritromicina-
Itraconazolo indinavir –
Verapamile
Succo di pompelmo
(naringina –
furanocumarina)

Carbamazepina
Ciclosporina
Etinilestradiolo
Fluvastatina
Simvastatina -
Terfenadina
Triazolam

CYP4A1

Clofibrato

Testosterone

tempo

[farmaco]

monoterapia

Associazione con un
farmaco inibitore del
CYP

Effetto di un inibitore sul

dimezzamento plasmatico di

un farmaco

Ethanol Interaction with P 450

• Acute Administration -  P 450
• Chronic Administration -  P 450

METABOLISMO DEI FARMACI

• il metabolismo condiziona l’efficacia e la
sicurezza di un farmaco

• l’entità e la velocità del metabolismo possono
essere modificate da:

-variazioni interindividuali nella capacità di
trasformare i farmaci (alcune di natura
genetica)

- interazioni tra farmaci