Niepożądane reakcje

Niepożądane reakcje

polekowe

polekowe

Joanna Makowska

Joanna Makowska

Klinika Immunologii, Reumatologii

Klinika Immunologii, Reumatologii

i Alergii

i Alergii

Uniwersytet Medyczny w Łodzi

Uniwersytet Medyczny w Łodzi



Niepożądana reakcja polekowa

Niepożądana reakcja polekowa

(WHO)

(WHO)



Odpowiedź na leki

Odpowiedź na leki

szkodliwa i

szkodliwa i

niezamierzona

niezamierzona

pojawiająca się po

pojawiająca się po

zastosowaniu dawki wykorzystywanej w

zastosowaniu dawki wykorzystywanej w

profilaktyce, diagnostyce lub leczeniu

profilaktyce, diagnostyce lub leczeniu

chorób.

chorób.

-

-

Alergia na leki-

Alergia na leki-

gdy potwierdzony

gdy potwierdzony

zostanie mechanizm immunologiczny

zostanie mechanizm immunologiczny

(humoralny lub komórkowy) reakcję

(humoralny lub komórkowy) reakcję

można nazywać

można nazywać

alergią na leki

alergią na leki

(EAACI, WHO)

(EAACI, WHO)

Defin

Defin

icja

icja

ADR niepożądana reakcja

ADR niepożądana reakcja

polekowa

polekowa

DEFINICJA-

szkodliwa i niezamierzona reakcja po zastosowaniu

terapeutycznej dawki

TYP A

TYP B

R.immunologiczne

R. nieimmunologiczne

•typ I

•typ II

•typ III

•typ IV

•przedawkowanie

•objawy uboczne

•interakcje leków

Niepożądane reakcje

polekowe

Teoria haptenu Landsteinera

Teoria haptenu Landsteinera

Powstanie haptenu

Uczulenie

początek reakcji

immunologicznej

Powstanie antygenu

hapten + nośnik

Biotransformacja leku

Biotransformacja leku

Nośniki to głównie białka

Nośniki to głównie białka

Wychwycenie antygenu (hapten + nośnik) przez

Wychwycenie antygenu (hapten + nośnik) przez

APC, pobudzenie limfocytów T- rozwój reakcji

APC, pobudzenie limfocytów T- rozwój reakcji

Typu I-reakcja natychmiastowa

Typu I-reakcja natychmiastowa

(początek

(początek

reakcji w ciągu 15-30 min po zastosowaniu leku)

reakcji w ciągu 15-30 min po zastosowaniu leku)

układ oddechowy- duszność ,

układ oddechowy- duszność ,

kaszel

kaszel

układ pokarmowy-nudności,

układ pokarmowy-nudności,

wymioty

wymioty

skóra- pokrzywka, obrzęki

skóra- pokrzywka, obrzęki

wstrząs anafilaktyczny

wstrząs anafilaktyczny

Leki wywołujące:

Leki wywołujące:

Peniciliny, cefalosporyny

Peniciliny, cefalosporyny

Insulina

Insulina

Enzymy (streptokinaza, chymopapaina)

Enzymy (streptokinaza, chymopapaina)

Przeciwciała monoklonalne

Przeciwciała monoklonalne

Protamina

Protamina

heparyna

heparyna

Wyciągi alergenowe

Wyciągi alergenowe

Reakcja typu I

Reakcja typu I

B

Y

Th2

Ag

B

Y

CD4

TCR

CD40L

IL4

IL13

MC

IL4

APC

MHC II

CD21 IL4R

CD21

FcERII

CD40

IgM

IgE

IgE production

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Y

MC

MC

Y

Y

Ag

MC

First exposure

First exposure

Second exposure

Second exposure

Mediators

Mediators

Typ II- reakcja cytotoksyczna zależna od przeciwciał (IgG

Typ II- reakcja cytotoksyczna zależna od przeciwciał (IgG

and IgM)

and IgM)

Mechanizmy – aktywacja dopełniacza, ADCC,

Mechanizmy – aktywacja dopełniacza, ADCC,

immunofagocytoza

immunofagocytoza

objawy: cytopenia (anemia,

objawy: cytopenia (anemia,

trombocytopenia, granulocytopenia)

trombocytopenia, granulocytopenia)

Leki: Niedokrwistość: penicyliny, chinidyna, metyldopa

Leki: Niedokrwistość: penicyliny, chinidyna, metyldopa

Małopłytkowość: chinina, chinidyna, heparyna

Małopłytkowość: chinina, chinidyna, heparyna

paracetamol, propylotiouracyl,

paracetamol, propylotiouracyl,

sole złota, sulfonamidy

sole złota, sulfonamidy

Granulocytopenia: pyrazolony, tiouracyl,

Granulocytopenia: pyrazolony, tiouracyl,

sulfonamidy ,

sulfonamidy ,

przeciwpadaczkowe

przeciwpadaczkowe

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Typ III- kompleksy immunologiczne

Typ III- kompleksy immunologiczne

Zapelenie naczyń -

Zapelenie naczyń -

sulfonamidy, allopurinol,

sulfonamidy, allopurinol,

antybiotyki

antybiotyki

Choroba posurowicza-

Choroba posurowicza-

penicyliny

penicyliny

, surowice

, surowice

Toczeń polekowy-

Toczeń polekowy-

hydralazyna, prokainamid,

hydralazyna, prokainamid,

izoniazyd, D- penicilamina

izoniazyd, D- penicilamina

Reakcje typu III

Reakcje typu III

Y

Y

Y

Y

Y

Y

Kompleksy immunologiczne

Kompleksy immunologiczne

Odkładanie w ścianie naczyń

Odkładanie w ścianie naczyń

Napływ komórek zapalnych

Napływ komórek zapalnych

Zapalenie naczyń

Zapalenie naczyń

Typ IV- reakcje typu opóźnionego- limfocyty T

Typ IV- reakcje typu opóźnionego- limfocyty T

- Kontaktowe zapalenie skóry- praktycznie po

- Kontaktowe zapalenie skóry- praktycznie po

każdym leku stosowanym miejscowo

każdym leku stosowanym miejscowo

-

-

Rumień wielopostaciowy i z. Stevens-

Rumień wielopostaciowy i z. Stevens-

Johnsona

Johnsona

- Toksyczna nekroliza naskórka

- Toksyczna nekroliza naskórka

Typ IV (nowa klasyfikacja proponowana

Typ IV (nowa klasyfikacja proponowana

przez W. Pichlera)

przez W. Pichlera)

IVa

IV b

IVc

IVd

Aktywacja
makrofagów
(Th1)

Aktywacja
eozynofilów
(reakcje Th2)

Limfocyty T c
bezpośrednio
niszczą

heaptocyty
keratynocyty

Neutrofile

Kontaktowe

zapalenie
skóry

Wysypka

plamisto-
grudkowa z
eozynofilią

Astma
Nieżyt nosa

Wysypki

plamisto-
grudkowe
Reakcje

pęcherzowe
Kontaktowe
zapalenie skóry

AGEP

Behcet disease

Reakcje skórne- wysypki

Reakcje skórne- wysypki

plamiste i plamisto-grudkowe

plamiste i plamisto-grudkowe

Zwykle po 7-14 dniach stosowania leku

Zwykle po 7-14 dniach stosowania leku

Zwykle ustępują w przeciągu 1-2

Zwykle ustępują w przeciągu 1-2

tygodni

tygodni

Różnicowanie z wysypkami w

Różnicowanie z wysypkami w

przebiegu chorób zakaźnych

przebiegu chorób zakaźnych

Leczenie: wycofanie leku, GKS, ew leki

Leczenie: wycofanie leku, GKS, ew leki

atyhistaminowe

atyhistaminowe

Najczęstsze przyczyny: antybiotyki (aminopenicyliny) i barbiturany

Reakcje skórne- rumień

Reakcje skórne- rumień

trwały

trwały

Po 1-2 tygodniach leczenia

Po 1-2 tygodniach leczenia

Po ponownej ekspozycji rumień

Po ponownej ekspozycji rumień

pojawia się dokładnie w tym samym

pojawia się dokładnie w tym samym

miejscu (po 30min-8 godz)

miejscu (po 30min-8 godz)

Leki: sulfonamidy, tetracykliny, NLPZ,

Leki: sulfonamidy, tetracykliny, NLPZ,

barbiturany, karbamazepina

barbiturany, karbamazepina

AGEP- ostra uogólniona

AGEP- ostra uogólniona

wysypka krostkowa

wysypka krostkowa

Początek z wysoką gorączką,

Początek z wysoką gorączką,

wysypka, świąd,

wysypka, świąd,

Zmiany trudne do różnicowania z

Zmiany trudne do różnicowania z

łuszczycą krostkową

łuszczycą krostkową

Po 2-3 dniach stosowania leku

Po 2-3 dniach stosowania leku

Najczęściej po antybiotykach:

Najczęściej po antybiotykach:

aminopenicyliny, makrolidy,

aminopenicyliny, makrolidy,

cefalosporyny, fluorochinolony

cefalosporyny, fluorochinolony

Dodatnie testy płatkowe

Dodatnie testy płatkowe

Leczenie: przeciwgorączkowe, leki

Leczenie: przeciwgorączkowe, leki

antyhistaminowe, miejscowe sterydy

antyhistaminowe, miejscowe sterydy

Toksyczna nekroliza

Toksyczna nekroliza

naskórka

naskórka

Sulfonamidy, chloramfenikol,

Sulfonamidy, chloramfenikol,

erytromycyna i penicyliny

erytromycyna i penicyliny

Oxykamy, ibuprofen, indometacyna

Oxykamy, ibuprofen, indometacyna

Fenobarbital, allopurinol

Fenobarbital, allopurinol

Rumień wielopostaciowy i

Rumień wielopostaciowy i

zespół Stevens-Johnsona

zespół Stevens-Johnsona

Sulfonamidy, NLPZ,

Sulfonamidy, NLPZ,

barbiturany, leki

barbiturany, leki

przeciwgruźlicze, pyrazolony

przeciwgruźlicze, pyrazolony

EM minor do grudki obrzękowe

EM minor do grudki obrzękowe

na skórze

na skórze

EM major do 10% ciała ale też

EM major do 10% ciała ale też

na błonach śluzowych

na błonach śluzowych

SJS- zmiany >10% ciała, błony

SJS- zmiany >10% ciała, błony

śluzowe, zmiany nadżerkowe,

śluzowe, zmiany nadżerkowe,

swędzące

swędzące

ADR mogą dotykać

ADR mogą dotykać

większości narządów i

większości narządów i

tkanek

tkanek

Algorytm diagnostyczny w

Algorytm diagnostyczny w

alergii na leki

alergii na leki

Dokładny wywiad

Dokładny wywiad

O co pytać

O co pytać

Nazwa leku , droga podania, dawka leku

Nazwa leku , droga podania, dawka leku

Inne leki przyjmowane w okresie wystąpienia

Inne leki przyjmowane w okresie wystąpienia

reakcji

reakcji

Czas od przyjęcia leku po którym wystąpiła

Czas od przyjęcia leku po którym wystąpiła

reakcja

reakcja

Jak długo uprzednio stosowany był lek

Jak długo uprzednio stosowany był lek

Dokładny opis reakcji- objawy, w jakiej kolejności

Dokładny opis reakcji- objawy, w jakiej kolejności

Czy był to jedyny incydent

Czy był to jedyny incydent

Czynniki predysponujące- choroby

Czynniki predysponujące- choroby

współistniejące

współistniejące

Po zebraniu wywiadu…..

Po zebraniu wywiadu…..

Który z leków przyjmowanych przez

Który z leków przyjmowanych przez

pacjenta najprawdopodobniej

pacjenta najprawdopodobniej

wywołał reakcję?

wywołał reakcję?

Jaki był typ reakcji?

Jaki był typ reakcji?

Czy u pacjenta można zastosować

Czy u pacjenta można zastosować

lek z innej grupy?

lek z innej grupy?

Algorytm diagnostyczny w

Algorytm diagnostyczny w

alergii na leki

alergii na leki

Dokładny wywiad

Dokładny wywiad

Testy skórne,

Testy skórne,

oznaczanie swoistych IgE

oznaczanie swoistych IgE

Testy płatkowe,

Testy płatkowe,

ew. LTT

ew. LTT

Dalsza diagnostyka reakcji

Dalsza diagnostyka reakcji

natychmiastowych

natychmiastowych

Wykonać testy skórne
- punktowe
- śródskórne

Wykonać oznaczenie obecności
swoistych przeciwciał w klasie IgE

Dalsza diagnostyka reakcji

Dalsza diagnostyka reakcji

typu IV

typu IV

Test transformacji blastycznej
limfocytów

Testy płatkowe

Algorytm diagnostyczny w

Algorytm diagnostyczny w

alergii na leki

alergii na leki

Dokładny wywiad

Dokładny wywiad

Testy skórne,

Testy skórne,

oznaczanie swoistych IgE

oznaczanie swoistych IgE

Testy płatkowe,

Testy płatkowe,

ew. LTT

ew. LTT

Rozważyć próbę prowokacyjną

Rozważyć próbę prowokacyjną

Pacjent nie jest uczulony

Pacjent nie jest uczulony

Pacjent uczulony

Pacjent uczulony

Znajdź leki alternatywne

Znajdź leki alternatywne

Postępowanie

Postępowanie

Odstawienie leku podejrzanego o

Odstawienie leku podejrzanego o

wywołanie reakcji

wywołanie reakcji

Postępowanie objawowe w

Postępowanie objawowe w

zależności od objawów

zależności od objawów

Postępowanie

Postępowanie

Dalsze postępowanie

Dalsze postępowanie

Zaproponowanie i przetestowanie

Zaproponowanie i przetestowanie

alternatywnych leków (wykluczenie

alternatywnych leków (wykluczenie

reaktywności krzyżowej)

reaktywności krzyżowej)

Rozważenie desensytyzacji jeżeli

Rozważenie desensytyzacji jeżeli

lek musi być przyjmowany przez

lek musi być przyjmowany przez

pacjenta

pacjenta

Wskazania do

Wskazania do

desensytyzacji

desensytyzacji

Konieczność zastosowania tego a nie innego

Konieczność zastosowania tego a nie innego

leku- np. kiła w ciąży- penicyliny

leku- np. kiła w ciąży- penicyliny

Toksoplazmoza OUN u pacjentów z AIDS-

Toksoplazmoza OUN u pacjentów z AIDS-

sulfonamidy

sulfonamidy

NLPZ- pacjenci z wskazaniem do leku

NLPZ- pacjenci z wskazaniem do leku

przeciwpłytkowego, pacjenci z chorobami

przeciwpłytkowego, pacjenci z chorobami

reumatologicznymi

reumatologicznymi

W niektórych przypadkach desensytyzacja

W niektórych przypadkach desensytyzacja

może przynosić inne korzyści np. odczulanie

może przynosić inne korzyści np. odczulanie

na NLPZ,

na NLPZ,

Nadwrażliwość na NLPZ

Nadwrażliwość na NLPZ

Kwas
arachidonowy

LT B

4

LTA

4

LTC

4

LTD

4

LTE

4

PGG

2

PGH

2

5-LOX

PGE

2

ASA

COX-2

COX-1

Fosfolipidy błony komórkowej

PLA

LTC4s

EP- R

EP- R

Nadwrażliwość na NLPZ

Nadwrażliwość na NLPZ

Postać pokrzywkowo-obrzękowa

Postać pokrzywkowo-obrzękowa

Postać bronchospastyczna

Postać bronchospastyczna

Najczęściej występuje krzyżowa reaktywność między lekami z grupy NLPZ

Aspiryna

Ibuprofen

Piroksykam

Pyralgina

Ketoprofen

Naproksen

Paracetamol w dawce do 1000mg

Meloksikam

Nimesulid

Celekoksyb

Selektywność NLPZ w

Selektywność NLPZ w

blokowaniu enzymów COX-1 i

blokowaniu enzymów COX-1 i

COX-2

COX-2

Nazwa leku

IC50 COX-

2/COX-1

Swoistość

Aspirin

Indomethacin

Ibuprofen

Na Salicylate

Naproxen

Celecoxib

Rofecoxib

166

60

15

2,8

0,6

0,03

0,003

COX-

1>COX-2

COX-1=COX-2

COX-1<COX-2

COX-

1<<<COX-2

Nadwrażliwość na NLPZ

Nadwrażliwość na NLPZ

Wywiad

Wywiad

Próby prowokacyjne: donosowa,

Próby prowokacyjne: donosowa,

doustna, wziewna

doustna, wziewna

Próby wprowadzenia testów in vitro:

Próby wprowadzenia testów in vitro:

AspiTest- uwalnianie 15-HETE z

AspiTest- uwalnianie 15-HETE z

leukocytów

leukocytów

Basotest- oznaczanie aktywacji bazofilów

Basotest- oznaczanie aktywacji bazofilów

met cytometrii

met cytometrii

Cast- uwalenianie leukorienów

Cast- uwalenianie leukorienów

cysteinylowych przez leukocyty krwi

cysteinylowych przez leukocyty krwi

obwodowej

obwodowej

Postępowanie

Postępowanie

Znalezienie alternatywnych leków

Znalezienie alternatywnych leków

przeciwbólowych: paracetamol,

przeciwbólowych: paracetamol,

nimesulid, meloksikam, celekoksyb

nimesulid, meloksikam, celekoksyb

Desensytyzacja

Desensytyzacja

Antybiotyki

Antybiotyki

PENICYLINY

PENICYLINY

Obok NLPZ najczęstsza przyczyna zgłaszanych

Obok NLPZ najczęstsza przyczyna zgłaszanych

reakcji niepożądanych polekowych

reakcji niepożądanych polekowych

najczęściej reakcje typu I ale mogą być też inne

najczęściej reakcje typu I ale mogą być też inne

postacie wg Gella Coombsa

postacie wg Gella Coombsa

Osutki plamisto grudkowe po aminopenicylinach -

Osutki plamisto grudkowe po aminopenicylinach -

nie I typu

nie I typu

CEFALOSPORYNY

CEFALOSPORYNY

Mogą krzyżowo uczulać z penicylinami

Mogą krzyżowo uczulać z penicylinami

Alergia na penicyliny

Alergia na penicyliny

Częstość występowania 0,7-10% leczonych

Częstość występowania 0,7-10% leczonych

penicylinami

penicylinami

Wstrząs ( w Polsce 38,8% wstrząsów

Wstrząs ( w Polsce 38,8% wstrząsów

polekowych jest wynikiem podania penicylin)

polekowych jest wynikiem podania penicylin)

Determinanty większe PPL

Determinanty większe PPL

(penicyloilopolilizyna)- uczulają 80%

(penicyloilopolilizyna)- uczulają 80%

pacjentów z alergią oraz mniejsze MDM (6

pacjentów z alergią oraz mniejsze MDM (6

różnych antygenów) ale uczulenie na MDM

różnych antygenów) ale uczulenie na MDM

częściej związane z reakcjami

częściej związane z reakcjami

anafilaktycznymi

anafilaktycznymi

Alergia na penicyliny

Alergia na penicyliny

Testy skórne, ew. prowokacja zaczynając

Testy skórne, ew. prowokacja zaczynając

od 1/100 dawki

od 1/100 dawki

Można odczulać: pacjenci z bakteryjnym

Można odczulać: pacjenci z bakteryjnym

zapaleniem wsierdzia, posocznica,

zapaleniem wsierdzia, posocznica,

zapalenie opon mózgowych, kiła

zapalenie opon mózgowych, kiła

Uwaga na ukryte źródła alergenu

Uwaga na ukryte źródła alergenu

Może uczulać wziewnie

Może uczulać wziewnie

Mleko

Mleko

Mięso

Mięso

Sulfonamidy

Sulfonamidy

Po penicylinach drugie najczęściej

Po penicylinach drugie najczęściej

uczulające antybiotyki

uczulające antybiotyki

Zmiany skórne: osutki grudkowe,

Zmiany skórne: osutki grudkowe,

rumienie, wyprysk kontaktowy

rumienie, wyprysk kontaktowy

Choroba posurowicza, granulocytopenia

Choroba posurowicza, granulocytopenia

i TEN, zespół Stevensa-Johnosona

i TEN, zespół Stevensa-Johnosona

Możemy odczulać- pacjenci z AIDS-

Możemy odczulać- pacjenci z AIDS-

zakażenia Pneumocystis carini lub

zakażenia Pneumocystis carini lub

Toxoplasma

Toxoplasma

Leki do znieczulenia

Leki do znieczulenia

miejscowego

miejscowego

Najczęściej- to reakcje wazo-wagalne spadek

Najczęściej- to reakcje wazo-wagalne spadek

ciśnienia, utrata przytomności,

ciśnienia, utrata przytomności,

Reakcje toksyczne wynikające z

Reakcje toksyczne wynikające z

jednoczesnego podania adrenaliny:

jednoczesnego podania adrenaliny:

tachykardia, niepokój, zwroty głowy, omdlenie)

tachykardia, niepokój, zwroty głowy, omdlenie)

Bardzo rzadko jest to reakcja typu I

Bardzo rzadko jest to reakcja typu I

Diagnostyka: testy punktowe, śródskórne i

Diagnostyka: testy punktowe, śródskórne i

podskórne podanie leku

podskórne podanie leku

Leki stosowane w znieczuleniu

Leki stosowane w znieczuleniu

ogólnym

ogólnym

Reakcje pokrzywkowe i anafilaksja

Reakcje pokrzywkowe i anafilaksja

W 10-20% są przyczyną powikłań

W 10-20% są przyczyną powikłań

znieczulenia

znieczulenia

Leki wywołujące (opioidy, leki

Leki wywołujące (opioidy, leki

zwiotczające, antybiotyki, leki

zwiotczające, antybiotyki, leki

wprowadzające do znieczulenia,

wprowadzające do znieczulenia,

lateks)

lateks)

Radiologiczne środki

Radiologiczne środki

cieniujące

cieniujące

Podział środków: jonowe i niejonowe

Podział środków: jonowe i niejonowe

Częściej reakcje po środkach jonowych

Częściej reakcje po środkach jonowych

(4-7%):

(4-7%):



reakcje natychmiastowe: pokrzywki, rzadziej

reakcje natychmiastowe: pokrzywki, rzadziej

anafilaksja,

anafilaksja,



reakcje skórne opóźnione: wysypka plamisto

reakcje skórne opóźnione: wysypka plamisto

grudkowa, rumień

grudkowa, rumień



Nie można odczulać, jeżeli konieczność

Nie można odczulać, jeżeli konieczność

zastosowania ponownego leku wskazana

zastosowania ponownego leku wskazana

jest premedykacja: 40mg prednisonu 12 h i

jest premedykacja: 40mg prednisonu 12 h i

2 h przed zabiegiem i lek antyhistaminowy

2 h przed zabiegiem i lek antyhistaminowy

2h przed zabiegiem

2h przed zabiegiem

Inhibitory konwertazy

Inhibitory konwertazy

angiotensyny

angiotensyny

Najczęstszy objaw niepożądany-kaszel-

Najczęstszy objaw niepożądany-kaszel-



nie jest to reakcja immunologiczna !!

nie jest to reakcja immunologiczna !!



dotyczy 15% pacjentów leczonych

dotyczy 15% pacjentów leczonych



nie występuje po lekach blokujących

nie występuje po lekach blokujących

receptor

receptor

Obrzęk naczynioruchowy- patogeneza

Obrzęk naczynioruchowy- patogeneza

nieznana

nieznana



Również po blokerach receptora dla

Również po blokerach receptora dla

angiotensyny

angiotensyny



1/500 osób stosujących lek

1/500 osób stosujących lek