•

stanowią przyczynę 50% rozpoznawanych
przypadków pierwotnych niedoborów odporności

•

wynikają z zaburzenia dojrzewania i różnicowania
limfocytów B rozwijających się w szpiku kostnym z
komórek pnia i ostatecznie - po aktywacji
antygenem - przekształcających w wytwarzającą
przeciwciała komórkę plazmatyczną

•

towarzyszą zazwyczaj niedoborom odporności
zależnym od limfocytów T, gdyż limfocyty B
wymagają "pomocy" komórek T do dojrzewania i
aktywacji



stężenie immunoglobulin w surowicy (igG, IgM, IgA)



izohemaglutyniny (anty-A, anty-B)



miano swoistych przeciwciał po wykonanych
wcześniej szczepieniach (tężec, błonica)



podklasy IgG



liczba limfocytów B



miano swoistych przeciwciał po szczepieniu
przeciwko pneumokokom (u dzieci >2. rż.)



testy z mitogenami, takimi jak EBV, cowan I, anty-
IgM, gronkowiec

•

Agammaglobulinemia Brutona

•

Agammaglobulinemia dziedziczona autosomalnie
recesywnie

•

Pospolity zmienny niedobór odporności (CVID)

•

Izolowany niedobór IgA

•

Niedobór odporności związany ze zwiększonym
wydzielaniem IgM (zespół hiper IgM)

•

Niedobory podklas IgG

•

Zespół Joba/ hiper IgE



inaczej agammaglobulinemia sprzężona z
chromosomem X



ujawnia się wyłącznie u synów matek, które są
nosicielkami wadliwego chromosomu X



Częstość występowania 1/100 000 noworodków płci
męskiej



85% wszystkich niedoborów immunologicznych
związanych z defektem w dojrzewaniu limfocytów B



charakteryzuje się całkowitym brakiem przeciwciał w
organizmie oraz śladową liczbą limfocytów B (poniżej
1%) we krwi krążącej



W szpiku wykrywa się prawidłową ilość limfocytów pre-
B (nie mają receptorów immunoglobulinowych)



Odsetek limfocytów T – prawidłowy



Wykryto ponad 500 mutacji w genie Btk (kodującym

kinazę tyrozynową) mogących powodować rozwój

choroby. Kinaza tyrozynowa jest konieczna do wzrostu

prekursorów limf B i ich dojrzewania



Mutacja w genie BTK na chromosomie X powoduje, że

limfocyty B nie są w stanie dojrzewać i ich rozwój

zatrzymuje się na tzw. etapie pre-B. Jako że nie rozwijają

się dorosłe limfocyty B, nie dochodzi też do produkcji

immunoglobulin



Pierwsze objawy choroby pojawiają się między 6. a 9.

miesiącem życia dziecka. Wynika to z tego, że do 6.

miesiąca dziecko jest chronione przez przeciwciała (IgG),

które otrzymało od matki jeszcze przed porodem



W przebiegu choroby dominują nawracające zakażenia

dróg oddechowych, powodowane przez gronkowce,

paciorkowce, Haemophilus i Pseudomonas



Zakażenia, zwłaszcza nieleczone prowadzą do

powstawania przewlekłego zapalenia zatok i zmian

rozstrzeniowych w oskrzelach



Odporność przeciwwirusowa występuje na niezmienionym

poziomie (wyjątkiem jest brak odporności na enterowirusy

– przyczyna nieznana)



Brak odporności na enterowirusy jest jedną z najczęstszych

przyczyn zgonów w tym zespole – efektem jest przewlekłe

enterowirusowe zapalenie opon mózgowych i mózgu



Sporadycznie może się zdarzyć, że chory z

agammaglobulinemią sprzężoną z chromosomem X

będzie również cierpiał na niedobór hormonu wzrostu,

co objawia się ograniczonym wzrastaniem



Częste są również biegunki spowodowane pasożytami z

rodzaju Giardia



Tak jak we wszystkich agammaglobulinemiach leczenie

polega na terapii zastępczej polegającej na podawaniu

przeciwciał oraz objawowym leczeniu nawracających

zakażeń



Około 10% przypadków



Przebieg identyczny jak Agammaglobulinemia
Brutona



Brak mutacji w genie Btk



mutacje genów kodujących łańcuchy ciężkie i lekkie
przeciwciał oraz białka adaptorowego limfocytów B
(B cell linker – BLNK)



Chorują zarówno homzygotyczni chłopcy jak i
dziewczynki



1/10-50 000 urodzeń, równomiernie u obu płci



niejednorodna grupa kilkudziesięciu zaburzeń układu
immunologicznego, większość o nieznanej przyczynie



U większości pacjentów CVID objawia się de novo, to
znaczy, że nie jest związane z żadną mutacją genetyczną
przekazywaną w rodzinie. Sporadycznie (około 10%
pacjentów) zdarzają się też postaci dziedziczne CVID



Objawy pojawiają się w 2-3 dekadzie życia



U chorych stwierdza się zmniejszone stężenie IgG i IgA, a
u połowy także IgM



Liczba limfocytów B jest normalna lub lekko obniżona,
ich proliferacja w odpowiedzi na antygen jest
prawidłowa, jednak nie przekształcają się one w komórki
plazmatyczne



Pierwszymi objawami są nawracające zapalenia dróg
oddechowych powodowane przez bakterie typu
Haemophilus, paciorkowce i mikoplazmy



Innymi objawami są często występująca hiperplazja
grudkowa w jelitach i zespół złego wchłaniania
przypominający celiakię



U ok. 10% pacjentów obserwuje się zwiększoną
zapadalność na choroby autoimmunizacyjne takie jak:
małopłytkowość, niedokrwistość hemolityczną i
neutropenię



Występuje również zwiększona zapadalność na chłoniaki
i nowotwory przewodu pokarmowego



Leczenie, tak jak w przypadku innych niedoborów
związanych z limfocytami B polega na terapii zastępczej
immunoglobulinami i na leczeniu objawowym zakażeń



Najczęstszy wrodzony niedobór odporności



Częstość występowania zależna od rasy, od 1/500 u rasy

kaukaskiej do 1/18 000 u Japończyków.



Obecnie wyróżniamy dwa typy SIgAD:

a) dziedziczny (pierwotny) - związany z mutacją

genetyczną przekazywaną w rodzinie

b) nabyty (wtórny) - czyli powstający w wyniku działania

niektórych leków, wirusów oraz substancji toksycznych



U chorych z izolowanym niedoborem IgA mutacje,

między innymi w obrębie chromosomu 18., powodują, że

limfocyty B nie przechodzą pełnego cyklu dojrzewania i

nie są w stanie produkować IgA. Reszta układu

immunologicznego funkcjonuje prawidłowo.



Dodatkowo 10 do 44% pacjentów posiada przeciwciała

przeciwko IgA



Zespół rozpoznaje się gdy stężenie IgA (obu typów)

w surowicy i w wydzielinach jest niższe niż 0,05g/l

natomiast stężenie innych przeciwciał pozostaje

prawidłowe.



Objawami niedoboru są nawracające zakażenia

bakteryjne dróg oddechowych, rozpoczynające się

zazwyczaj w wieku kilku lat.



Bardzo często niedobór IgA występuje jednak

bezobjawowo i diagnozowany jest przy okazji

diagnostyki innych chorób.



Izolowany niedobór IgA i CVID uważa się za 2 różne

postacie tej samej choroby



Nie praktykuje się uzupełniania IgA poprzez

podawanie preparatów immunoglobuliny A, ze

względu na jej krótki okres trwania



Opieka nad chorym uwzględnia identyfikację i

leczenie chorób towarzyszących oraz zapobieganie

wystąpieniu infekcji



Grupa heterogennych zespołów o różnym podłożu
genetycznym i sposobach dziedziczenia,
charakteryzująca się defektem w dojrzewaniu
limfocytów B polegającym na zaburzeniu
przełączania klas przeciwciał.



Liczba limfocytów B jest prawidłowa, obserwuje się
za to całkowity, lub niemal całkowity brak IgA i IgG
przy zwiększonym lub normalnym (u połowy
pacjentów) stężeniu IgM



Wspólnymi objawami są nawracające zapalenia płuc
i przewodu pokarmowego



Leczenie polega na terapii zastępczej
immunoglobulinami, ale zespół ma złe rokowania,
mniej niż 30% chorych dożywa 25 roku życia



Sprzężone z chromosomem X:

o

Mutacja genu kodującego ligand dla CD40 (CD154)

o

Choć niedobór zalicza się do grupy niedoborów syntezy

przeciwciał, to defekt dotyczy w zasadzie limfocytów T

(cząsteczka znajduje się na aktywowanych limfocytach

T)

o

CD154 wiąże się z CD40 na limfocytach B, więc brak

tego liganda powoduje brak przekazania sygnału

niezbędnego do przełączenia izotypu przeciwciał z IgM

na IgA, IgG i IgE i zatrzymanie limfocytu B w fazie

produkcji IgM. Brak też ośrodków rozmnażania w

węzłach limfatycznych

o

Ta postać zespołu charakteryzuje się głównie

zapaleniami płuc powodowanymi przez bakterie typu

Pneumocystis, bardzo częste są też zarażenia

wirusami hepatotropowymi oraz nowotwory wątroby i

dróg żółciowych

•

Autosomalne recesywne:

a) Mutacja genu AICDA kodującym indukowalną

deaminazę cytydylową

•

Mutacja enzymu biorącego udział w obróbce DNA i

RNA, pełniącego ważne funkcje w przełączaniu klas

przeciwciał

•

Nie występują zakażenia oportunistyczne

•

Diagnoza często w 2-3 dekadzie życia

b) Mutacja w genie UNG kodującym glikozylazę uracylu

›

Enzym uczestniczący w przełączaniu klas

przeciwciał i hipermutacjach somatycznych.

›

Enzym odpowiedzialny za deglikozylację uracylu

›

Obraz kliniczny podobny do mutacji AICDA

c) Mutacja w genie TNFRSF5 kodującym CD40

›

Występują zakażenia oportunistyczne

›

Obraz kliniczny podobny jak w przypadku choroby

sprzężonej z chromosomem X



Duża zmienność populacyjna



Najczęściej asymptomatyczne



Występują niedobory poszczególnych podklas IgG bez

zwiększonej podatności na infekcje



Najczęściej występuje niedobór IgG1 (element

pospolitego, zmiennego niedoboru odporności)



Izolowany niedobór IgG1występuje niezwykle rzadko.

U dzieci najczęściej spotyka się niedobór IgG2, u

dorosłych IgG3



Niedobór IgG2 jest związany ze słabszą odpowiedzią

na antygeny polisacharydowe, będące składnikami

otoczki wielu bakterii (np. Haemophilus). U niektórych

osób brak zwiększonej podatności na zakażenia tymi

bakteriami – rolę IgG2 w rozpoznawaniu antygenów

wielocukrowych mogą przejąć IgG1



Niezwykle rzadki (1/10^6 urodzeń)



Charakteryzuje się triadą objawów, występującą już we

wczesnym dzieciństwie

›

Duże stężenie IgE (powyżej 200 IU/ml)

›

Nawracające ropnie skóry o etiologii gronkowcowej

›

Ciężkie, nawracające zapalenia płuc



Większość przypadków to mutacje spontaniczne, choć

opisano przypadki występujące rodzinnie, dziedziczone

zarówno autosomalnie dominująco jak i recesywnie



Chorzy z tym zespołem mają zwiększoną tendencję do

zapadania na niektóre nowotwory, zwłaszcza chłoniaki



Patogeneza choroby nie jest wyjaśniona, przyczyn

zespołu upatruje się w zaburzonej równowadze funkcji

limfocytów Th1 i Th2