Rak płuca

Jacek Jassem

Katedra i Klinika Onkologii i Radioterapii

Akademii Medycznej w Gdańsku

Rak płuca:

przeżycie w zależności od

zaawansowania

Zaawansowanie NDRP

w momencie rozpoznania

Stadium IV

Stadium I

Stadium II

Stadium III

10%

60%

21%

NDRP: wyniki leczenia

5-letnie przeżycie w różnych

nowotworach

World Health Organisation (WHO): 1994.

Płuco (m)

Płuco (k)

Pierś (k)

Jelito (m)

Jelito (k)

ży

Strategia leczenia

niedrobnokomórkowego raka płuca

• Stopień I

• Stopień II

• Stopień IIIA

• Stopień IIIB

• Stopień IV

Chemioterapia

Chirurgia

Radioterapia

Kryteria kwalifikacji chorych

do leczenia operacyjnego

Zaawansowanie nowotworu <T3, <N1; M0
(u chorych z „minimalnym” N2 po ew.
leczeniu indukcyjnym)
Odpowiednia czynność płuc
Odpowiednia wydolność innych narządów
Odpowiedni stan ogólny
Zgoda na leczenie

Operacyjny NDRP:

35% 5-letnich wyleczeń

NSCLC: czynniki ograniczające

skuteczność leczenia

operacyjnego

niedostateczna miejscowa
doszczętność zabiegu operacyjnego

obecność mikroprzerzutów

współistnienie innych chorób

Próby poprawy wyników

leczenia operacyjnego

leczenie przedoperacyjne
- napromienianie i/lub chemioterapia

leczenie pooperacyjne
- napromienianie i/lub chemioterapia

Rola radioterapii

przedoperacyjnej: wnioski

brak wpływu na czas przeżycia

większa toksyczność leczenia

przydatność w guzie Pancoasta?

Cele pooperacyjnego

napromieniania

zmniejszenie ryzyka
niekontrolowanego wzrostu guza w
klatce piersiowej

wydłużenie czasu przeżycia

Pooperacyjne napromienianie:

badania III fazy

Pooperacyjne napromienianie

w NDRP: metaanaliza

Lancet 1998; 352: 257

łk

ży

Pooperacyjne napromienianie:

przyczyny nieskuteczności

czynniki biologiczne

wzrost toksyczności

nieodpowiedni dobór chorych

nieodpowiednia technika

napromieniania

Korzyść stosowania pooperacyjnego

napromieniania w zależności

od sytuacji klinicznej

Pooperacyjne

napromienianie: wnioski

zmniejszenie ryzyka nawrotów miejscowych

brak wpływu na czas przeżycia

brak odpowiednio zaplanowanych
i przeprowadzonych badań klinicznych

w praktyce klinicznej do rozważenia u
chorych
z niedoszczętną resekcją

Chemioterapia

przedoperacyjna:

oczekiwania

zniszczenie mikroprzerzutów
zwiększenie możliwości miejscowego

wyleczenia

Chemioterapia przedoperacyjna:

badania III fazy

Razem: około 1300

Chemioterapia przedoperacyjna:

zbiorcza analiza badań III fazy

Burdett, J Thoracic Oncol 2006; 1: 611

Chemioterapia przedoperacyjna:

wnioski

niejednoznaczne wyniki badań III fazy
zwiększenie wskaźnika przeżyć w zbiorczej
analizie
trudności w wyodrębnieniu chorych, którzy
mogą odnieść korzyść
w praktyce klinicznej: do rozważenia u chorych

z cechą N2 w badaniu mikroskopowym

Pooperacyjna chemioterapia:

ważniejsze badania III fazy

Badani

Stopie

ChT

INT

II-III

488

DDP + E

ALPI

I-IIIA 1209

MVP

BLT

I-IIIA

481

różne

IALT

I-IIIA 1867

DDP +

E/Vinca

+4%

JBR 10

IB-II

482

DDP + VRB

+15

CALG

344

CDDP + Pcl

ANITA

IB-IIIA 840

DDP + VRB +9%

Chemioterapia pooperacyjna:

Całkowite przeżycie

Chirurgia

Chirurgia + ChT

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

HR: 0.87 (0.81-0.93), p<0.0000001

Bezwzględna korzyść po 5 latach 4% (64% vs 60%)

HR 0.87 (0.81-0.93) p<0.0000001

Metaanaliza 30 badań, 8.147 chorych

Dzięki uprzejmości R. Arriagady

Pooperacyjna chemioterapia:

wpływ stopnia zaawansowania

Pignon, Proc ASCO 2006, abst. 7008

Pooperacyjna chemioterapia:

wnioski z dotychczasowych badań

Korzystny wpływ na przeżycie w stopniu II-
IIIA
(w stopniu IB niepewny)
Korzyść także u chorych poddanych
pooperacyjnej radioterapii
Najwięcej dowodów: cisplatyna z
winorelbiną

Pooperacyjna chemioterapia:

problemy i wątpliwości

Względnie wysoka toksyczność
Wielu chorych nie kwalifikuje się do
leczenia
Wielu chorych nie kończy leczenia
Brak wiarygodnych czynników
umożliwiających racjonalizację leczenia

Indywidualizacja leczenia

Kto powinien otrzymać pooperacyjną
chemioterapię?
Jaki schemat zastosować?

Techniki molekularne: nowe nadzieje

w optymalizacji leczenia nowotworów

Wartość rokownicza klinicznego

vs molekularnego profilu ryzyka

Potti, N Engl J Med 2006;355;570

Ryzyko zgonu: profil 3-

genowy

70,00

60,00

50,00

40,00

30,00

20,00

10,00

0,00

Months

1,0

0,8

0,6

0,4

0,2

0,0

Low

High

Risk score

Survival

Skrzypski, Clin Cancer Res 2008

Pooperacyjna chemioterapia:

zalecenia

Zalecana u chorych po doszczętnej resekcji,

spełniających następujące kryteria:
- stopień pTNM II-IIIA
- dobry stan ogólnej sprawności
- brak współistniejących poważnych schorzeń
- pełna rekonwalescencja po resekcji płucnej
Rozpoczęcie w ciągu pierwszych 7 tygodni po

zabiegu
Schemat: 3-4 cykle dwulekowego schematu

z udziałem cisplatyny

Jassem i wsp. Nowotwory 2007; 57: 71-78

Nieoperacyjny NDRP

w III stopniu

zaawansowania

5-letnie przeżycie po napromienianiu

w miejscowo zaawansowanym NDRP

(modyf. Minna i wsp. 1989)

NDRP: czynniki ograniczające

skuteczność napromieniania

niski współczynnik terapeutyczny

obecność mikroprzerzutów

Napromienianie: sposoby

poprawy wyników leczenia

zaawansowane techniki planowania

skojarzona radio- i chemioterapia

zastosowanie niekonwencjonalnych
schematów frakcjonowania dawki

Planowanie trójwymiarowe

Postępy w diagnostyce obrazowej

PET: lokalizacja zmian w obrębie

niedodmy

Badanie TK

Fuzja PET-TK

Skojarzona chemioterapia

i napromienianie w III stopniu

zaawansowania

niewielkie, choć znaczące wydłużenie czasu
przeżycia

leczenie równoczesne nieco skuteczniejsze
od sekwencyjnego, ale kosztem większej
toksyczności

nadal niezadowalające odległe wyniki

Objaw

Częstość



kaszel

90%

zmęczenie

80%



duszność

60%

brak apetytu

60%



ból w kl. piersiowej

55%



krwioplucie

40%



dysfagia

10%

Zaawansowany rak płuca:

najważniejsze dolegliwości



związane ze wzrostem guza w klatce piersiowej

Paliatywna radioterapia

w zaawansowanym

niedrobnokomórkowym raku płuca

W momencie rozpoznania >60% chorych ma

dolegliwości związane z miejscowym wzrostem guza

Napromienianie stanowi najlepszą formę paliatywnego

leczenia

Wątpliwy wpływ na czas przeżycia

Najlepszy schemat nie jest ustalony

Paliatywna

radioterapia

zespół żyły

głównej górnej

duszność
związana

z obturacją

duszność

związana

z naciekaniem

krwawienie

bolesne

przerzuty

do OUN

ucisk

przełyku

Rak płuca: ustąpienie objawów

pod wpływem radioterapii

1 - krwioplucie
2 - ból
3 - duszność
4 - kaszel

(n=205)

Jassem i wsp, 1986

Leczenie pierwotnego guza

radioterapia
leczenie wewnątrzoskrzelowe

chemioterapia

Leczenie objawowe

walka z bólem
leczenie duszności
leczenie anoreksji i kacheksji
leczenie zmęczenia

Leczenie dolegliwości

w zaawansowanym raku płuca

Chemioterapia w

zaawansowanym

niedrobnokomórkowym raku

płuca

Metaanaliza: leczenie objawowe vs chemioterapia

BMJ 1995;311:899

Chemioterapia zaawansowanego raka płuca:

korzyści i ograniczenia

 Znaczna toksyczność
 Dożylna droga podawania leków
 Wpływ leczenia na życie

codzienne

Korzyści

Ograniczenia

●Wydłużenie przeżycia

●Zmniejszenie dolegliwości

CHEM

IOTER

APIA

Chemioterapia w zaawansowanym

NDRP: zalecenia

Kryteria doboru chorych:
- stopień zaawansowania IIIB (z wysiękiem opłucnowym)

i IV,

nie kwalifikujący się do paliatywnej radioterapii
- dobry stan sprawności i bez istotnego ubytku masy ciała
- nieobecność poważnych chorób współistniejących
Zalecane postępowanie
- schematy dwulekowe z udziałem cisplatyny
- ocena obiektywnej odpowiedzi nie później niż po 2

cyklach
- całkowita kuracja: nie więcej niż 3-4 cykle

Przeciwnowotworowe leczenie

ukierunkowane molekularnie: nowe

możliwości

Angiogeneza

Naciekanie

Przekazywanie

sygnału

Cykl komórkowy

Tworzenie

przerzutów

Apoptoza

Terapie celowane w zaawansowanym

NDRP

Drobnocząsteczkowe inhibitory kinazy

tyrozynowej EGFR (erlotynib, gefitynib)

Przeciwciało monoklonalne bewacyzumab

Modyfikacja Tzahar i Yarden, Biochim Biophys Acta 1998;1377:M25

Zewnątrzkomórkowe

Wewnątrzkomórkowe

Przekazywanie sygnału

Przeżycie

Proliferacja

Ruchomość

Naciekanie

EGFR

erbB2

Rodzina receptorów HER

inhibitory kinazy tyrozynowej

Badanie III fazy BR.21

(erlotynib vs placebo w II/III linii)

Shepherd F. N Engl J Med 353: 123-32, 2005

HR=0,70 (0,58–0,85)
Log-rank p<0,001

100

ży

Erlotynib

Placebo

Miesiące

Korzystne czynniki predykcyjne

dla inhibitorów kinazy tyrozynowej

Cechy kliniczne

–

Płeć żeńska

–

Histolog

ia (

Adenoca

)

–

Niepalący

–

Rasa żółta

Cechy molekularne

–

Ekspresja

EGFR (IHC)

–

Amplifikacja genu

EGFR

–

Mut

acje genu

EGFR

–

Brak mutacji

K-Ras

Odsetki odpowiedzi w

zależności od palenia tytoniu

Autor

% odpowiedzi

u niepąlacych

vs palących

Lek

Hirsch

26% vs 12%

gefitynib

Shepherd (BR.21)

25% vs 4%

erlotynib

Miller

36% vs 8%

erlotynib

Autor

% odpowiedzi

u kobiet vs

mężczyzn

Lek

Hirsch

25% vs 7%

gefityni

Shepherd (BR.21)

14% vs 6%

erlotyni

Miller

19% vs 8%

gefityni

Kris (IDEAL 2)

19% vs 3%

gefityni

Odsetki odpowiedzi

w zależności od płci

Czas przeżycia w zależności od liczby

kopii genu EGFR (FISH) – ISEL i BR.21

Miesiące

HR=0,44 (0,23-0,82)
P

=0,008

ISEL FISH +

BR.21 FISH +

HR=0,61 (0,36-1,04)
P

=0,07

100

Miesiące

100

HR=0,85 (0,48-1,51)
P

=0,59

BR.21 FISH -

ISEL FISH -

HR=1,16 (0,81-1,64)
P

=0,42

100

Gefitynib

Placebo

Gefitynib

Placebo

Erlotynib

Placebo

Erlotynib

Placebo

Odsetki odpowiedzi w I linii leczenia

u chorych z mutacjami EGFR

Leczenie celowane: wnioski

Leki ukierunkowane molekularnie
stanowią nową jakość w leczeniu raka
płuca
Stwarzają one nadzieję na istotną
poprawę wyników
Konieczne jest ustalenie ścisłych
wskazań
do ich stosowania

Rak drobnokomórkowy:

strategia leczenia

Postać ograniczona: 4-6 cykli
chemioterapii (najczęściej etopozyd +
cisplatyna) + napromienianie klatki
piersiowej
Postać rozsiana: 4-6 cykli chemioterapii
U chorych z remisją po
chemio(radio)terapii: elektywne
napromienianie mózgowia

Drobnokomórkowy rak płuca:

wyniki leczenia

Odsetek remisji (CR + PR)

80-90% 70-80%

Odsetek remisji całkowitych

50-60% 20-30%

Mediana czasu przeżycia

12-16 mies. 8-10 mies.

Odsetek przeżyć pięcioletnich

5-10%

<1%

Rozwój chemiooporności

LD
ED

chemiowrażliwe

chemiooporne

Rola napromieniania klatki piersiowej

w uzupełnieniu chemioterapii:

metaanaliza

Pignon, N Engl J Med 1992; 327:1618-1624

Wnioski dotyczące

napromieniania klatki piersiowej

pozwala uzyskać niewielki, ale istotny wzrost
odsetka długotrwałych przeżyć u chorych z
postacią ograniczoną

dawka napromieniania ok. 55-60 Gy

wczesna radioterapia nieznacznie skuteczniejsza
od zastosowanej po zakończeniu chemioterapii,
ale bardziej toksyczna

Przesłanki do elektywnego

napromieniania mózgowia

niedostateczne przenikanie cytostatyków
przez barierę krew/mózg („sanktuarium”)
mózg stanowi częstą lokalizację przerzutów
względna częstość przerzutów do mózgu
wzrasta wraz z poprawą skuteczności
leczenia chemicznego