Wybrane zagadnienia

Wybrane zagadnienia

z farmakologii ogólnej

z farmakologii ogólnej

Łukasz Łapiński

Łukasz Łapiński

Katedra i Zakład

Katedra i Zakład

Farmakologii Klinicznej

Farmakologii Klinicznej

Akademia Medyczna we Wrocławiu

Akademia Medyczna we Wrocławiu

Farmakologia

Farmakologia

(farmacos- lek i logos- nauka)

(farmacos- lek i logos- nauka)

jest to nauka o lekach (środkach

jest to nauka o lekach (środkach

leczniczych) i ich działaniu na

leczniczych) i ich działaniu na

organizm.

organizm.

Farmakodynamika

Farmakodynamika

nauka o mechanizmie działania

nauka o mechanizmie działania

leków na organizm żywy.

leków na organizm żywy.

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka

nauka opisująca w sposób

nauka opisująca w sposób

matematyczny losy leku w

matematyczny losy leku w

organizmie.

organizmie.

Farmakologia ogólna

Farmakologia ogólna

nauka o ogólnych prawach

nauka o ogólnych prawach

rządzących działaniem leków i

rządzących działaniem leków i

zasadach ich leczniczego stosowania.

zasadach ich leczniczego stosowania.

Farmakologia szczegółowa

Farmakologia szczegółowa

nauka o właściwościach, działaniu i

nauka o właściwościach, działaniu i

zastosowaniu poszczególnych leków.

zastosowaniu poszczególnych leków.

Farmakoterapia

Farmakoterapia

nauka o zastosowaniu leczniczym

nauka o zastosowaniu leczniczym

(wskazaniach), przeciwwskazaniach

(wskazaniach), przeciwwskazaniach

oraz dawkowaniu leków w

oraz dawkowaniu leków w

poszczególnych stanach

poszczególnych stanach

chorobowych.

chorobowych.

Farmakologia doświadczalna

Farmakologia doświadczalna

obiektem badań są zwierzęta

obiektem badań są zwierzęta

laboratoryjne.

laboratoryjne.

Farmakologia kliniczna

Farmakologia kliniczna

działanie leku bada się na

działanie leku bada się na

człowieku.

człowieku.

LEK

LEK

substancja chemiczna, która reaguje z

substancja chemiczna, która reaguje z

żywym organizmem, tak zmieniając

żywym organizmem, tak zmieniając

jego czynność, że zmiany te mogą być

jego czynność, że zmiany te mogą być

wykorzystywane do zapobiegania

wykorzystywane do zapobiegania

chorobom lub do ich leczenia.

chorobom lub do ich leczenia.

NAZWA LEKU

NAZWA LEKU



Nazwa chemiczna (skomplikowana,

Nazwa chemiczna (skomplikowana,

np. 3,4-

np. 3,4-

dihydroksyfenyloetanoloamina),

dihydroksyfenyloetanoloamina),



Nazwa międzynarodowa,

Nazwa międzynarodowa,



Nazwa handlowa.

Nazwa handlowa.

Rodzaje działania leków

Rodzaje działania leków



Leczenie przyczynowe- usuwają

Leczenie przyczynowe- usuwają

przyczynę choroby

przyczynę choroby

(np. antybiotyki, witaminy, mikroelementy)

(np. antybiotyki, witaminy, mikroelementy)



Leczenie substytucyjne- zastępcze

Leczenie substytucyjne- zastępcze

(np. hormony)

(np. hormony)



Leczenie objawowe

Leczenie objawowe

(np. leki przeciwgorączkowe,

(np. leki przeciwgorączkowe,

przeciwnadciśnieniowe)

przeciwnadciśnieniowe)

Leki objawowe

Leki objawowe

Leczenie jest

Leczenie jest

tym skuteczniejsze

tym skuteczniejsze

im

im

punkt uchwytu

punkt uchwytu

działania leku jest

działania leku jest

bliższy punktowi działania czynnika

bliższy punktowi działania czynnika

patogennego

patogennego

.

.

Miejsce działania:

Miejsce działania:

1)

1)

działanie ośrodkowe (na oun),

działanie ośrodkowe (na oun),

2) działanie obwodowe (w tym również

2) działanie obwodowe (w tym również

działanie miejscowe).

działanie miejscowe).

Leki allopatyczne

Leki allopatyczne

(contraria contraribus

(contraria contraribus

curantur) uruchamiane są procesy

curantur) uruchamiane są procesy

wyrównawcze> przestawienie

wyrównawcze> przestawienie

organizmu na „nową” homeostazę,

organizmu na „nową” homeostazę,

L

L

eki homeopatyczne

eki homeopatyczne

(simila similibus

(simila similibus

curantur).

curantur).

Sposoby działania

Sposoby działania

wybiórcze- niewybiórcze

wybiórcze- niewybiórcze

Zależy od:

Zależy od:



struktury chemicznej leku,

struktury chemicznej leku,



cząstek dodatkowych, z którymi związany

cząstek dodatkowych, z którymi związany

jest lek (np. liposomy, przeciwciała)

jest lek (np. liposomy, przeciwciała)



zdolności leku do kumulowania się w

zdolności leku do kumulowania się w

narządach (glikozydy nasercowe- mięsień

narządach (glikozydy nasercowe- mięsień

sercowy),

sercowy),



różna gęstości receptorów w narządach

różna gęstości receptorów w narządach

(oksytocyna- macica)

(oksytocyna- macica)

Sposoby działania

Sposoby działania



odwracalne- nieodwracalne.

odwracalne- nieodwracalne.

Zależność działania leku od

Zależność działania leku od

dawki

dawki

„

„

Wszystko jest trucizną i nie ma

Wszystko jest trucizną i nie ma

niczego, co by nie było trucizną- tylko

niczego, co by nie było trucizną- tylko

dawka sprawia, że dana substancja

dawka sprawia, że dana substancja

nie jest trucizną”

nie jest trucizną”

Paracelsus

Paracelsus

Podział środków

Podział środków

leczniczych ze względu na

leczniczych ze względu na

siłę działania

siłę działania



Środki bardzo silnie działające (Venena)

Środki bardzo silnie działające (Venena)

Tabula A

Tabula A



Środki silnie działające

Środki silnie działające

Tabula B

Tabula B



Środki odurzające (Narcotica)

Środki odurzające (Narcotica)

Tabula N

Tabula N



Środki lecznicze słabo działające

Środki lecznicze słabo działające

Zależność działania leku od

Zależność działania leku od

dawki

dawki

Dosis subminima

Dosis subminima

Dosis minima

Dosis minima

Dosis therapeutica

Dosis therapeutica

Dosis maxima

Dosis maxima

Dosis letalis

Dosis letalis

Zależność działania leku od

Zależność działania leku od

dawki

dawki



Dosis subminima

Dosis subminima

- nie wywiera

- nie wywiera

uchwytnego działania.

uchwytnego działania.



Dosis minima

Dosis minima

- minimalna dawka

- minimalna dawka

wywołująca efekt farmakologiczny.

wywołująca efekt farmakologiczny.



Dosis therapeutica

Dosis therapeutica



Dosis maxima

Dosis maxima

- największa dawka, którą

- największa dawka, którą

można podać bez obaw wywołania

można podać bez obaw wywołania

objawów toksycznych.

objawów toksycznych.



Dosis letalis

Dosis letalis

- dawka śmiertelna.

- dawka śmiertelna.

Zależność działania leku od

Zależność działania leku od

dawki

dawki

Dawki terapeutyczne są ustalane i

Dawki terapeutyczne są ustalane i

określane w stosunku do masy ciała (70

określane w stosunku do masy ciała (70

kg) standardowego dorosłego mężczyzny

kg) standardowego dorosłego mężczyzny

przy podaniu doustnym.

przy podaniu doustnym.

Zależność działania leku od

Zależność działania leku od

dawki

dawki



Efekt farmakologiczny substancji

Efekt farmakologiczny substancji

zależy od podanej dawki lub stężenia

zależy od podanej dawki lub stężenia

w miejscu działania.

w miejscu działania.



W miarę zwiększania dawki efekt

W miarę zwiększania dawki efekt

farmakologiczny może zmieniać się

farmakologiczny może zmieniać się

ilościowo i/lub jakościowo

ilościowo i/lub jakościowo

(np. eter etylowy

(np. eter etylowy

pobudzenie>

pobudzenie>

zahamowanie OUN> porażenie

zahamowanie OUN> porażenie

WSKAŹNIK TERAPEUTYCZNY

WSKAŹNIK TERAPEUTYCZNY

(index therapeuticus)

(index therapeuticus)



Stosunek dawki wywołującej objawy

Stosunek dawki wywołującej objawy

toksyczne (lub śmiertelne) do dawki

toksyczne (lub śmiertelne) do dawki

działającej leczniczo.

działającej leczniczo.



W farmakologii doświadczalnej DL

W farmakologii doświadczalnej DL

50

50

/DE

/DE

50

50



Im jest on

Im jest on

większy

większy

, tym lek

, tym lek

jest

jest

bezpieczniejszy

bezpieczniejszy

.

.

Współczynnik korzyści

Współczynnik korzyści



stosunek korzyści terapeutycznych leku do

stosunek korzyści terapeutycznych leku do

niebezpieczeństwa (działań niepożądanych)

niebezpieczeństwa (działań niepożądanych)

związanych z jego stosowanie.

związanych z jego stosowanie.



„

„

Niebezpieczeństwo leku nie powinno być

Niebezpieczeństwo leku nie powinno być

nigdy większe niż niebezpieczeństwo

nigdy większe niż niebezpieczeństwo

choroby”

choroby”

MECHANIZMY DZIAŁANIA

MECHANIZMY DZIAŁANIA

LEKÓW

LEKÓW

Zespół zjawisk na poziomie cząsteczkowym,

Zespół zjawisk na poziomie cząsteczkowym,

które prowadzą do powstania określonego

które prowadzą do powstania określonego

efektu farmakologicznego.

efektu farmakologicznego.

1. Mechanizm fizykochemiczny,

1. Mechanizm fizykochemiczny,

2. Mechanizmy chemiczny (teoria receptorowa),

2. Mechanizmy chemiczny (teoria receptorowa),



Im struktura leku lepiej „pasuje” do struktury

Im struktura leku lepiej „pasuje” do struktury

receptora, tym bardziej swoiste i wybiórcze

receptora, tym bardziej swoiste i wybiórcze

jest jego działanie.

jest jego działanie.



Za wiązanie leku z receptorem odpowiadają

Za wiązanie leku z receptorem odpowiadają

m.in.: siły van der Waalsa, wiązania

m.in.: siły van der Waalsa, wiązania

wodorowe, wiązania jonowe, wiązania

wodorowe, wiązania jonowe, wiązania

kowalencyjne, wiązania chelatowe.

kowalencyjne, wiązania chelatowe.

Działanie leku jest również możliwe

Działanie leku jest również możliwe

poprzez inne struktury i procesy

poprzez inne struktury i procesy

komórkowe,

komórkowe,

np. proces syntezy białka

np. proces syntezy białka

leki cytostatyczna,

leki cytostatyczna,

enzymy komórkowe

enzymy komórkowe

inhibitory acetylocholinoesterazy.

inhibitory acetylocholinoesterazy.

Typy receptorów

Typy receptorów

1. Receptory jonotropowe

1. Receptory jonotropowe

(np. nikotynowy, benzodiazepinowy),

(np. nikotynowy, benzodiazepinowy),

2. Receptory metabotropowe

2. Receptory metabotropowe

(np. beta-adrenergiczny)

(np. beta-adrenergiczny)

Działają one poprzez przekaźnik

Działają one poprzez przekaźnik

wtórny (np. cAMP)

wtórny (np. cAMP)

Powinowactwo leku do

Powinowactwo leku do

receptora

receptora

określa stopień „przylegania”

określa stopień „przylegania”

cząsteczki leku do receptora.

cząsteczki leku do receptora.

Stopień ten uwarunkowany jest m.in.

Stopień ten uwarunkowany jest m.in.

budową chemiczną leku, np. (S)-(+)-

budową chemiczną leku, np. (S)-(+)-

amfetamina silnie pobudza struktury

amfetamina silnie pobudza struktury

obwodowe, a (R)-(-)-amfetamina ma

obwodowe, a (R)-(-)-amfetamina ma

silniejsze działanie psychopobudzające

silniejsze działanie psychopobudzające

Aktywność wewnętrzna

Aktywność wewnętrzna

zdolność leku do pobudzania receptora

zdolność leku do pobudzania receptora

AGONISTA

AGONISTA

substancja o dużym powinowactwie do

substancja o dużym powinowactwie do

receptora i

receptora i

dużej

dużej

aktywności

aktywności

wewnętrznej

wewnętrznej

ANTAGONISTA

ANTAGONISTA

substancja o dużym powinowactwie do

substancja o dużym powinowactwie do

receptora i

receptora i

małej

małej

aktywności

aktywności

wewnętrznej

wewnętrznej

Teorie tłumaczące mechanizm

Teorie tłumaczące mechanizm

wyzwalania efektu

wyzwalania efektu

farmakologicznego

farmakologicznego



Teoria „okupacyjna” Clarka

Teoria „okupacyjna” Clarka

działanie leku utrzymuje się tak długo jak

działanie leku utrzymuje się tak długo jak

długo lek jest zespolony z receptorem

długo lek jest zespolony z receptorem



Teoria „dynamiczna” Patona

Teoria „dynamiczna” Patona

za wyzwolenie swoistego impulsu z

za wyzwolenie swoistego impulsu z

receptora jest odpowiedzialna tylko

receptora jest odpowiedzialna tylko

chwila wiązania się cząsteczki leku z

chwila wiązania się cząsteczki leku z

receptorem

receptorem

Losy leków w organizmie

Losy leków w organizmie



uwalnianie z postaci leku

uwalnianie z postaci leku



wchłanianie

wchłanianie



dystrybucja

dystrybucja



metabolizm/biotransformacja

metabolizm/biotransformacja



wydalanie

wydalanie

ELIMINACJA = METABOLIZM + WYDALANIE

ELIMINACJA = METABOLIZM + WYDALANIE

LADME

LADME

Farmakokinetyka

Farmakokinetyka

(

(

pharmacokinetics

pharmacokinetics

)

)

nauka o

nauka o

szybkości

szybkości

procesów

procesów

wchłaniania

wchłaniania

,

,

dystrybucji

dystrybucji

,

,

biotransformacji

biotransformacji

i

i

wydalania

wydalania

leku z organizmu

leku z organizmu

nauka polegająca na matematycznym ujęciu

nauka polegająca na matematycznym ujęciu

losów leku w organizmie z uwzględnieniem

losów leku w organizmie z uwzględnieniem

zmian stężenia leku we krwi oraz innych

zmian stężenia leku we krwi oraz innych

płynach i tkankach organizmu zależnych od

płynach i tkankach organizmu zależnych od

procesów wchłaniania, dystrybucji i eliminacji

procesów wchłaniania, dystrybucji i eliminacji

Losy leków w organizmie

Losy leków w organizmie

LADME

LADME





uwalnianie z postaci leku (

uwalnianie z postaci leku (

l

l

iberation

iberation

)

)





wchłanianie (

wchłanianie (

a

a

bsorption

bsorption

)

)





dystrybucja (

dystrybucja (

d

d

istribution

istribution

)

)





metabolizm (

metabolizm (

m

m

etabolism

etabolism

)

)





wydalanie (

wydalanie (

e

e

xcretion

xcretion

)

)

Eliminacja

Eliminacja

= metabolizm + wydalanie

= metabolizm + wydalanie

Etapy uwalniania substancji

Etapy uwalniania substancji

leczniczej

leczniczej

z jej postaci

z jej postaci





rozpad

rozpad

postaci leku

postaci leku





rozpuszczanie

rozpuszczanie

substancji leczniczej

substancji leczniczej





dyfuzja

dyfuzja

leku do miejsca wchłaniania

leku do miejsca wchłaniania

Rozpad postaci leku

Rozpad postaci leku

Lek w roztworze

Bardzo słaba
rozpuszczalność

Rozpuszczalność

ograniczona

Najlepsze warunki
do rozpuszczania

tabletka

granulat

Cząstki leku

Wchłanianie

Wchłanianie

przenoszenie substancji leczniczej z

przenoszenie substancji leczniczej z

miejsca wchłaniania do krążenia

miejsca wchłaniania do krążenia

ogólnego

ogólnego

Czynniki wpływające na proces

Czynniki wpływające na proces

transportu leku

transportu leku

przez błony biologiczne

przez błony biologiczne





struktura

struktura

błon biologicznych

błon biologicznych





właściwości

właściwości

fizykochemiczne leku

fizykochemiczne leku





stopień rozpuszczalności

stopień rozpuszczalności

w tłuszczach

w tłuszczach





stopień jonizacji

stopień jonizacji





wielkość cząsteczki

wielkość cząsteczki

Schemat struktury błony

Schemat struktury błony

biologicznej

biologicznej

por

Por

cytoplazma

Środowisko zewnętrzne

Warstwa białek

Warstwa lipidów

Warstwa białek

Rodzaje transportu leków

Rodzaje transportu leków

przez błony biologiczne

przez błony biologiczne





dyfuzja bierna

dyfuzja bierna





transport przez tworzenie par jonowych

transport przez tworzenie par jonowych





transport konwekcyjny

transport konwekcyjny

(przenikanie przez pory)

(przenikanie przez pory)





transport przenośnikowy

transport przenośnikowy

(aktywny i ułatwiony)

(aktywny i ułatwiony)





pinocytoza

pinocytoza

Dyfuzja bierna

Dyfuzja bierna

transport polegający na

transport polegający na

przenoszeniu

przenoszeniu

niezjonizowanych

niezjonizowanych

cząsteczek leku,

cząsteczek leku,

rozpuszczalnych w lipidach, z roztworu

rozpuszczalnych w lipidach, z roztworu

wodnego po jednej stronie błony bariery

wodnego po jednej stronie błony bariery

lipidowej,

lipidowej,

wniknięciu

wniknięciu

do niej i

do niej i

przejściu

przejściu

do fazy wodnej po drugiej stronie błony

do fazy wodnej po drugiej stronie błony

Szybkość dyfuzji biernej

Szybkość dyfuzji biernej

jest

jest

wprost proporcjonalna

wprost proporcjonalna

do

do

różnicy

różnicy

(gradientu)

(gradientu)

stężeń

stężeń

po obu

po obu

stronach błony i do

stronach błony i do

pola

pola

jej

jej

powierzchni

powierzchni

, a

, a

odwrotnie

odwrotnie

proporcjonalna

proporcjonalna

do

do

grubości

grubości

błony

błony

Dyfuzja bierna

Dyfuzja bierna





mechanizm wchłaniania w górnym odcinku

mechanizm wchłaniania w górnym odcinku

przewodu pokarmowego większości leków

przewodu pokarmowego większości leków

podawanych

podawanych

p.o.

p.o.





leki o charakterze

leki o charakterze

słabo kwaśnym

słabo kwaśnym

(kwas

(kwas

acetylosalicylowy, indometacyna, fenobarbital)

acetylosalicylowy, indometacyna, fenobarbital)

w

w

kwaśnym środowisku

kwaśnym środowisku

żołądka

żołądka

są słabo

są słabo

zjonizowane, przeważa forma

zjonizowane, przeważa forma

niezdysocjonowana, która zostaje wchłonięta

niezdysocjonowana, która zostaje wchłonięta





leki o charakterze

leki o charakterze

słabych zasad

słabych zasad

(kofeina,

(kofeina,

morfina, kodeina) są wchłaniane ze

morfina, kodeina) są wchłaniane ze

środowiska zasadowego

środowiska zasadowego

, w którym są słabo

, w którym są słabo

zdysocjonowane (np. w

zdysocjonowane (np. w

jelicie cienkim

jelicie cienkim

)

)

Parametry farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne

charakteryzujące wchłanianie

charakteryzujące wchłanianie

leków

leków





stała szybkości wchłaniania leku (k

stała szybkości wchłaniania leku (k

a

a

)

)





stężenie leku we krwi (c):

stężenie leku we krwi (c):

a) początkowe (c

a) początkowe (c

0

0

)

)

b) maksymalne (c

b) maksymalne (c

max.

max.

)

)





czas, po którym obserwujemy stężenie

czas, po którym obserwujemy stężenie

(t):

(t):

a) początkowe (t

a) początkowe (t

0

0

)

)

b) maksymalne (t

b) maksymalne (t

max.

max.

)

)





dostępność biologiczna

dostępność biologiczna

Dostępność biologiczna

Dostępność biologiczna

określa

określa

ułamek dawki

ułamek dawki

leku

leku

dostający się

dostający się

do krążenia ogólnego

do krążenia ogólnego

po

po

pozanaczyniowym podaniu leku i

pozanaczyniowym podaniu leku i

szybkość z jaką ten proces zachodzi

szybkość z jaką ten proces zachodzi

Parametry

Parametry

charakteryzujące

charakteryzujące

dostępność biologiczną

dostępność biologiczną





pole powierzchni pod krzywą

pole powierzchni pod krzywą

zmian

zmian

stężenia leku w czasie (

stężenia leku w czasie (

Area Under the

Area Under the

Curve

Curve

- AUC)

- AUC)





stężenie maksymalne

stężenie maksymalne





czas

czas

, po którym jest obserwowane

, po którym jest obserwowane

stężenie maksymalne

stężenie maksymalne

Efekt pierwszego

Efekt pierwszego

przejścia

przejścia

(

(

first pass effect

first pass effect

)

)

zjawisko zmniejszenia ilości leku po

zjawisko zmniejszenia ilości leku po

jego wchłonięciu z przewodu

jego wchłonięciu z przewodu

pokarmowego a przed dotarciem do

pokarmowego a przed dotarciem do

krążenia ogólnego

krążenia ogólnego

Leki podlegające

Leki podlegające

metabolizmowi pierwszego

metabolizmowi pierwszego

przejścia

przejścia

Acebutolol

Acebutolol

alprenolol

alprenolol

chlorpromazy

chlorpromazy

na

na

cyklosporyna

cyklosporyna

diltiazem

diltiazem

doksepina

doksepina

diazotan

diazotan

izosorbidu

izosorbidu

fenacetyna

fenacetyna

flumazenil

flumazenil

Fluorouracyl

Fluorouracyl

hydralazyna

hydralazyna

hydrokortyzon

hydrokortyzon

imipramina

imipramina

izoprenalina

izoprenalina

klometiazol

klometiazol

kwas

kwas

acetylosalicylo

acetylosalicylo

wy

wy

labetalol

labetalol

lidokaina

lidokaina

Metoklopram

Metoklopram

id

id

metoprolol

metoprolol

metylfenidat

metylfenidat

morfina

morfina

nalokson

nalokson

nifedypina

nifedypina

nitrogliceryn

nitrogliceryn

a

a

nortryptylina

nortryptylina

oksprenolol

oksprenolol

paracetamol

paracetamol

Pentazocy

Pentazocy

na

na

petydyna

petydyna

prazosyna

prazosyna

propoksyfe

propoksyfe

n

n

propranolo

propranolo

l

l

salicylamid

salicylamid

tymolol

tymolol

werapamil

werapamil

DROGI PODANIA LEKU

DROGI PODANIA LEKU

Enteralna

Enteralna

-

-

per os

per os



EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA

EFEKT PIERWSZEGO PRZEJŚCIA

Żołądek/jelito > żyła wrotna> wątroba

Żołądek/jelito > żyła wrotna> wątroba

> żyły wątrobowe> żyła czcza

> żyły wątrobowe> żyła czcza

górna

górna

DROGI PODANIA LEKU

DROGI PODANIA LEKU

Enteralna-

Enteralna-

per rectum

per rectum

Stosuje się, jeżeli np.:

Stosuje się, jeżeli np.:



substancja lecznicza drażni żołądek,

substancja lecznicza drażni żołądek,



ulega rozkładowi w przewodzie

ulega rozkładowi w przewodzie

pokarmowym,

pokarmowym,



pacjent jest nieprzytomny lub wymiotuje.

pacjent jest nieprzytomny lub wymiotuje.

Dawka leku podana tą drogą jest mniejsza,

Dawka leku podana tą drogą jest mniejsza,

od dawki podanej doustnie.

od dawki podanej doustnie.

DROGI PODANIA LEKU

DROGI PODANIA LEKU

Parenteralna:

Parenteralna:



podanie podskórne s.c.

podanie podskórne s.c.



podanie śródskórne (próby diagnostyczne)

podanie śródskórne (próby diagnostyczne)



podanie domięśniowe i.m.

podanie domięśniowe i.m.



podanie dożylne i.v.

podanie dożylne i.v.



podania dotętnicze i.a.

podania dotętnicze i.a.



podanie dosercowe

podanie dosercowe

DROGI PODANIA LEKU

DROGI PODANIA LEKU



podanie do jam ciała, np. jamy

podanie do jam ciała, np. jamy

opłucnowej,

opłucnowej,



podanie dopochwowe (per vaginam),

podanie dopochwowe (per vaginam),



podanie wziewne

podanie wziewne

,

,



podanie dotchawicze,

podanie dotchawicze,



podanie do gałki ocznej,

podanie do gałki ocznej,



podanie do jamy nosowej ,

podanie do jamy nosowej ,



podanie do ucha,

podanie do ucha,



podanie na skórę.

podanie na skórę.

DROGI PODANIA LEKU

DROGI PODANIA LEKU

NALEŻY ZAWSZE PAMIĘTAĆ,

NALEŻY ZAWSZE PAMIĘTAĆ,

ŻE LEK PO PODANIU

ŻE LEK PO PODANIU

JAKĄKOLWIEK

JAKĄKOLWIEK

DROGĄ POZANACZYNIOWĄ

DROGĄ POZANACZYNIOWĄ

MOŻE WCHŁANIAĆ SIĘ

MOŻE WCHŁANIAĆ SIĘ

DO KRĄŻENIA OGÓLNEGO

DO KRĄŻENIA OGÓLNEGO

I

I

DZIAŁAĆ NA CAŁY ORGANIZM

DZIAŁAĆ NA CAŁY ORGANIZM

.

.

SPOSOBY PRZEDŁUŻANIA

SPOSOBY PRZEDŁUŻANIA

CZASU DZIAŁANIA LEKU

CZASU DZIAŁANIA LEKU

1.

1.

Podanie leku łącznie ze środkiem

Podanie leku łącznie ze środkiem

obkurczającym naczynia.

obkurczającym naczynia.

2.

2.

Podanie prekursora leku (pro-drug).

Podanie prekursora leku (pro-drug).

SPOSOBY PRZEDŁUŻANIA

SPOSOBY PRZEDŁUŻANIA

CZASU DZIAŁANIA LEKU

CZASU DZIAŁANIA LEKU

3. Modyfikacja technologiczna:

3. Modyfikacja technologiczna:



zastosowanie podłoża o zwiększonej

zastosowanie podłoża o zwiększonej

lepkości, np. olej,

lepkości, np. olej,



wytworzenie zawiesiny, np. sole cynku-

wytworzenie zawiesiny, np. sole cynku-

insulina,

insulina,



„

„

zamknięcie” substancji w „pojemniku” z

zamknięcie” substancji w „pojemniku” z

błoną półprzepuszczalną (transdermalne

błoną półprzepuszczalną (transdermalne

systemy terapeutyczne- TTS).

systemy terapeutyczne- TTS).

Dystrybucja

Dystrybucja

rozmieszczenie wchłoniętej

rozmieszczenie wchłoniętej

substancji leczniczej w organizmie

substancji leczniczej w organizmie

Objętość dystrybucji

Objętość dystrybucji

prawdziwa

prawdziwa

3 - 5 l

3 - 5 l

lek rozmieszcza się we

lek rozmieszcza się we

krwi

krwi

10 - 20 l

10 - 20 l

lek rozmieszcza się w

lek rozmieszcza się w

płynie pozakomórkowym

płynie pozakomórkowym

25 – 30 l

25 – 30 l

lek rozmieszcza się w

lek rozmieszcza się w

płynie

płynie

wewnątrzkomórkowym

wewnątrzkomórkowym

powyżej 40 l

powyżej 40 l

lek rozmieszcza się we

lek rozmieszcza się we

wszystkich płynach

wszystkich płynach

organizmu

organizmu

KOMPARTMENT

KOMPARTMENT

kinetycznie jednolity obszar zespołu

kinetycznie jednolity obszar zespołu

tkanek lub narządów, w których lek lub

tkanek lub narządów, w których lek lub

jego metabolit jest rozmieszczony w

jego metabolit jest rozmieszczony w

sposób jednorodny, i w których procesy

sposób jednorodny, i w których procesy

farmakokinetyczne są funkcją stężenia

farmakokinetyczne są funkcją stężenia

leku lub jego metabolitów

leku lub jego metabolitów

Kompartment centralny

Kompartment centralny

= krew + narządy silnie ukrwione

= krew + narządy silnie ukrwione

Kompartment tkankowy

Kompartment tkankowy

= tkanki i narządy słabiej

= tkanki i narządy słabiej

ukrwione

ukrwione

Model w

Model w

farmakokinetyce

farmakokinetyce

układ kompartmentów (obszarów)

układ kompartmentów (obszarów)

organizmu oddzielonych od siebie

organizmu oddzielonych od siebie

błonami, przez które lek i jego

błonami, przez które lek i jego

metabolity przechodzą z określoną

metabolity przechodzą z określoną

szybkością

szybkością

Model

Model

jednokompartmentow

jednokompartmentow

y

y

zakłada bardzo szybkie i równomierne

zakłada bardzo szybkie i równomierne

rozmieszczenie leku

rozmieszczenie leku

w kompartmencie centralnym

w kompartmencie centralnym

Modele dwu- i

Modele dwu- i

wielokompartmentowe

wielokompartmentowe

zakładają trwające przez pewien czas

zakładają trwające przez pewien czas

rozmieszczenie leku w narządach i

rozmieszczenie leku w narządach i

tkankach słabiej ukrwionych

tkankach słabiej ukrwionych

lek w organizmie K lek i jego

lek w organizmie K lek i jego

A metabolity w

A metabolity w

moczu

moczu

A- ilość leku w organizmie

A- ilość leku w organizmie

K- stała szybkości eliminacji

K- stała szybkości eliminacji

Podanie donaczyniowe

Podanie donaczyniowe

model

model

jednokompartmentowy

jednokompartmentowy

Półlogarytmiczny wyres

Półlogarytmiczny wyres

zależności stężenia leku C od

zależności stężenia leku C od

czasu t

czasu t

lgC

t

Podanie donaczyniowe

Podanie donaczyniowe

model

model

dwukompartmentowy

dwukompartmentowy

kompartment centralny

A

1

Lek i jego metabolity w

moczu

kompartment tkankowy

A

2

K

1,2

K

2,1

K

1,3

Podanie pozanaczyniowe

Podanie pozanaczyniowe

model jednokompartmentowy

model jednokompartmentowy

FD

Lek w

organizmi

e

Lek i jego

metabolit

y w moczu

K

a

K

D – podana dawka leku
F- ułamek wchłoniętej dawki
K

a

– stała szybkości pierwszego rzędu dla procesu wchłaniania leku

K- stała szybkości eliminacji

Półlogarytmiczny wykres

Półlogarytmiczny wykres

zależności stężenia leku od czasu

zależności stężenia leku od czasu

lgC

t

Podanie pozanaczyniowe –

Podanie pozanaczyniowe –

model dwukompartmentowy

model dwukompartmentowy

Lek w

miejscu

podania

A

1

Lek i jego

metabolit

y w moczu

K

a

K

1,2

A

2

K

2,1

K

1,3

Półlogarytmiczny wykres

Półlogarytmiczny wykres

zależności stężenia leku od czasu

zależności stężenia leku od czasu

lgC

[ug/ml]

t[h]

Parametry farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne

charakteryzujące dystrybucję

charakteryzujące dystrybucję

leków

leków





objętość dystrybucji

objętość dystrybucji

(V

(V

d

d

)

)





współczynnik dystrybucji

współczynnik dystrybucji

(∆’)

(∆’)





stopień wiązania leku z białkami

stopień wiązania leku z białkami

krwi

krwi

(EPB)

(EPB)

ilość leku w organizmie

ilość leku w organizmie

(A)(mg)

(A)(mg)

=

=

objętość dystrybucji

objętość dystrybucji

(V

(V

d

d

)

)

(l)

(l)

x

x

stężenie we krwi

stężenie we krwi

( C )(mg/l)

( C )(mg/l)

Współczynnik dystrybucji

Współczynnik dystrybucji

(∆’)

(∆’)

określa ułamek objętości ciała (=1), do

określa ułamek objętości ciała (=1), do

której dociera lek

której dociera lek

Wiązanie leków z białkami

Wiązanie leków z białkami

krwi

krwi

albuminy

albuminy

– leki o charakterze kwaśnym

– leki o charakterze kwaśnym

(np. warfaryna, fenytoina, fenylbutazon)

(np. warfaryna, fenytoina, fenylbutazon)

globuliny

globuliny





i

i





– witaminy A, D, E, K, B12,

– witaminy A, D, E, K, B12,

hormony

hormony

kwaśna

kwaśna





1–glikoproteina

1–glikoproteina

,

,

lipoproteiny

lipoproteiny

– leki o charakterze zasadowym

– leki o charakterze zasadowym

(np. propranolol, imipramina, lidokaina)

(np. propranolol, imipramina, lidokaina)

Stopień wiązania białek

Stopień wiązania białek

(

(

Extend of Protein Binding

Extend of Protein Binding

)

)

EPB =

EPB =

stężenie leku związanego z białkiem

stężenie leku związanego z białkiem

/

/

całkowite stężenie leku w osoczu krwi

całkowite stężenie leku w osoczu krwi

•

•

100

100

Wiązanie leków z białkami

Wiązanie leków z białkami





o

o

stopniu wiązania

stopniu wiązania

decyduje zarówno

decyduje zarówno

stężenie

stężenie

wiązanych związków wchodzących w reakcję,

wiązanych związków wchodzących w reakcję,

jak również ich

jak również ich

powinowactwo

powinowactwo

do białek

do białek





wiązanie

wiązanie

z białkami następuje bardzo

z białkami następuje bardzo

szybko

szybko

i

i

jest

jest

odwracalne

odwracalne

(każdej zmianie stężenia leku

(każdej zmianie stężenia leku

niezwiązanego towarzyszy zmiana stężenia

niezwiązanego towarzyszy zmiana stężenia

leku związanego)

leku związanego)





ma duże znaczenie, gdyż

ma duże znaczenie, gdyż

stężenie wolnego

stężenie wolnego

składnika

składnika

leku warunkuje

leku warunkuje

siłę działania

siłę działania

,

,

szybkość eliminacji

szybkość eliminacji





tylko

tylko

wolna część leku

wolna część leku

podlega

podlega

metabolizmowi w wątrobie

metabolizmowi w wątrobie

lub

lub

przesączaniu

przesączaniu

kłębuszkowemu

kłębuszkowemu

Metabolizm

Metabolizm

przemiany biochemiczne, którym ulega

przemiany biochemiczne, którym ulega

lek w żywym organizmie

lek w żywym organizmie

Reakcje I

Reakcje I

fazy:

fazy:

- utlenianie

- utlenianie

- redukcja

- redukcja

- hydroliza

- hydroliza

Reakcje II fazy:

Reakcje II fazy:

- sprzęganie z kwasem

- sprzęganie z kwasem

glukuronowym,

glukuronowym,

siarkowym,

siarkowym,

glutaminowym, z

glutaminowym, z

glukozą…

glukozą…

- acetylacja

- acetylacja

- alkilacja

- alkilacja

Miejsca metabolizmu leków

Miejsca metabolizmu leków





wątroba

wątroba





przewód pokarmowy

przewód pokarmowy





płuca

płuca





nerki

nerki





skóra

skóra





inne tkanki

inne tkanki

Jakie substancje mogą powstawać

Jakie substancje mogą powstawać

w następstwie procesu biotransformacji

w następstwie procesu biotransformacji

z

z

aktywnego

aktywnego

farmakologicznie związku?

farmakologicznie związku?





nieaktywny metabolit

nieaktywny metabolit





aktywny metabolit

aktywny metabolit

(np. nortryptylina –

(np. nortryptylina –

metabolit amitryptyliny, dezipramina –

metabolit amitryptyliny, dezipramina –

metabolit imipraminy, N-acetyloprokainamid

metabolit imipraminy, N-acetyloprokainamid

– metabolit prokainamidu)

– metabolit prokainamidu)





związek toksyczny dla organizmu

związek toksyczny dla organizmu

(np. n-

(np. n-

acetylo-p-benzochinoimina – metabolit

acetylo-p-benzochinoimina – metabolit

paracetamolu działa silnie hepatotoksycznie)

paracetamolu działa silnie hepatotoksycznie)

Jakie substancje mogą powstawać

Jakie substancje mogą powstawać

w następstwie procesu biotransformacji

w następstwie procesu biotransformacji

z farmakologicznie

z farmakologicznie

nieczynnego

nieczynnego

lub

lub

słabo działającego

słabo działającego

związku?

związku?





substancje o właściwościach

substancje o właściwościach

leczniczych

leczniczych

(np. cyklofosfamid,

(np. cyklofosfamid,

enkainid)

enkainid)

Co stanowi następstwo

Co stanowi następstwo

enzymatycznych procesów

enzymatycznych procesów

biotransformacji leków?

biotransformacji leków?





przekształcenie

przekształcenie

związków

związków

apolarnych

apolarnych

, rozpuszczalnych w

, rozpuszczalnych w

tłuszczach w

tłuszczach w

związki polarne

związki polarne

rozpuszczalne w wodzie, które mogą być

rozpuszczalne w wodzie, które mogą być

wydalone przez nerki

wydalone przez nerki

Uszkodzenia wątroby

Uszkodzenia wątroby

, które

, które

mogą być przyczyną zaburzeń

mogą być przyczyną zaburzeń

metabolizmu leków

metabolizmu leków





marskość wątroby,

marskość wątroby,





przewlekłe aktywne zapalenie

przewlekłe aktywne zapalenie

wątroby,

wątroby,





toksyczne i spowodowane

toksyczne i spowodowane

głodzeniem uszkodzenie wątroby,

głodzeniem uszkodzenie wątroby,





ostre wirusowe zapalenie wątroby,

ostre wirusowe zapalenie wątroby,





żółtaczka mechaniczna.

żółtaczka mechaniczna.

Wydalanie

Wydalanie

usuwanie leku z organizmu

usuwanie leku z organizmu

Drogi wydalania leków z

Drogi wydalania leków z

organizmu

organizmu





nerki - mocz

nerki - mocz





wątroba - żółć

wątroba - żółć





przewód pokarmowy – kał

przewód pokarmowy – kał





gruczoły ślinowe – ślina

gruczoły ślinowe – ślina





gruczoły potowe – pot

gruczoły potowe – pot





płuca – wydychane powietrze

płuca – wydychane powietrze





gruczoły mleczne - mleko

gruczoły mleczne - mleko

Leki wydalane przez nerki w

Leki wydalane przez nerki w

postaci

postaci

nie zmienionej

nie zmienionej





dobrze rozpuszczalne w wodzie

dobrze rozpuszczalne w wodzie





o charakterze związków polarnych

o charakterze związków polarnych

np. gentamycyna, kanamycyna,

np. gentamycyna, kanamycyna,

karbenicylina, digoksyna

karbenicylina, digoksyna

Leki wydalane przez nerki w postaci

Leki wydalane przez nerki w postaci

dobrze rozpuszczalnych w wodzie

dobrze rozpuszczalnych w wodzie

metabolitów

metabolitów





o charakterze niepolarnym

o charakterze niepolarnym





dobrze rozpuszczalne w lipidach

dobrze rozpuszczalne w lipidach

np. erytromycyna, lidokaina,

np. erytromycyna, lidokaina,

karbamazepina

karbamazepina

Procesy mające wpływ na

Procesy mające wpływ na

wydalanie leków przez nerki

wydalanie leków przez nerki





przesączanie kłębuszkowe

przesączanie kłębuszkowe





bierna resorpcja zwrotna

bierna resorpcja zwrotna





aktywna resorpcja zwrotna

aktywna resorpcja zwrotna





aktywne wydzielanie

aktywne wydzielanie

Wydalanie

Wydalanie

Wątroba

Wątroba



leki lipofilne w formie nie zmienionej

leki lipofilne w formie nie zmienionej



krążenie jelitowo-wątrobowe

krążenie jelitowo-wątrobowe

lek w formie sprzężonej > rozkład połączenia

lek w formie sprzężonej > rozkład połączenia

przez enzymy > powtórne wchłonięcie

przez enzymy > powtórne wchłonięcie

przedłuża czas działania leku, przerwanie

przedłuża czas działania leku, przerwanie

tego procesu może nastąpić np. wtedy gdy

tego procesu może nastąpić np. wtedy gdy

lek utraci lipofilność

lek utraci lipofilność

Parametry farmakokinetyczne

Parametry farmakokinetyczne

charakteryzujące eliminację leków

charakteryzujące eliminację leków

z organizmu

z organizmu

stała szybkości eliminacji

stała szybkości eliminacji

(K

(K

el

el

)

)

(

(

elimination rate constant

elimination rate constant

)

)

biologiczny okres półtrwania

biologiczny okres półtrwania

(t

(t

0,5

0,5

)

)

(

(

biological half life time

biological half life time

)

)

klirens

klirens

(Cl)

(Cl)

(

(

clearance

clearance

)

)

Stała szybkości eliminacji

Stała szybkości eliminacji

leku

leku

(K

(K

el

el

)

)

określa szybkość zmniejszania się

określa szybkość zmniejszania się

stężenia leku we krwi, surowicy lub

stężenia leku we krwi, surowicy lub

osoczu w jednostce czasu

osoczu w jednostce czasu

Biologiczny okres półtrwania

Biologiczny okres półtrwania

leku

leku

(t

(t

0,5

0,5

)

)

czas, w którym stężenie leku we krwi,

czas, w którym stężenie leku we krwi,

surowicy lub osoczu zmniejszy się do

surowicy lub osoczu zmniejszy się do

połowy wartości wyjściowej, po

połowy wartości wyjściowej, po

zakończeniu faz wchłaniania i dystrybucji

zakończeniu faz wchłaniania i dystrybucji

Klirens leku

Klirens leku

(Cl)

(Cl)

objętość osocza krwi, która w

objętość osocza krwi, która w

jednostce czasu zostaje całkowicie

jednostce czasu zostaje całkowicie

oczyszczona z leku w wyniku

oczyszczona z leku w wyniku

wydalniczej czynności nerek,

wydalniczej czynności nerek,

wątroby, płuc, skóry oraz innych

wątroby, płuc, skóry oraz innych

narządów

narządów