SPIS TREŚCI:

1 definicja farmakologii klinicznej..zadania

2. farmakologia społeczna

farmakokinetyka

3. transport konwekcyjny

4. efekt pierwszego przejścia?

5 wchłanianie leków z przewodu pokarmowego?

6. co to jest dostępność biologiczna leków i jakie znaczenie praktyczne ma jej oznaczanie?

7. omów pojęcia dostępności biologicznej leku, parametry ją określające

8. co to jest kwasowo-zasadowa teoria podziału i czego dotyczy?

9 omów interakcje leków na etapie wchłaniania z przewodu pokarmowego i ich następstwa kliniczne

powikłania polekowe

10. wymień i omów czynniki warunkujące wystąpienie powikłań polek.

11. kryteria rozpoznania odczynu uczuleniowego polekowego.

12 objawy alergii polek.z odczynem anafilaktycznym

interakcje

13. podaj definicję interakcji leków

14. jakie są kryteria klinicznego znaczenia interakcji leków?

15 jakie są czynniki ryzyka zwiększające prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji

16. zaburzenia jakich procesów farmakokinetycznych mogą spowodować osłabienie działania farmakologicznego leków

17 zaburzenia jakich procesów farmakokinetycznych mogą spowodować nasilenie działania farmakologicznego leków

18. leki stwarzające największe prawdopodobieństwo wystąpienia nieporządanych interakcji

19. do leków oslabiających siłę dziłania pochodnych kumaryny

20. do mechanizmów nasilających dziłanie pochodnych kumaryny należy zaliczyć

21. interakcje leków p. cukrzycowych

22. interakcje farmakodynamiczne glikozydów z lekami,

23. interakcje leków hipotensyjnych

24. inhibitory konwertazy angiotensyny

25. interakcje leków przeciwpadaczkowych między sobą

26. interakcje leków przeciwpadaczkowych z innymi lekami

27. interakcje soli litu z innymi lekami

28. interacje cytostatyków - metotreksatu i antracyklin - z innymi lekami

29. interakcje teofiliny z innymi lekami

30. interakcje cyklosporyny z innymi lekami

31. interakcje leków z lekami przeciwbakteryjnymi powodujące nasilenie ich działań niepożądanych i toksycznych

32. farmakokinetyczne interakcje leków przeciwbakteryjnych z innymi lekami

33. interakcje antybiotyków makrolidowych i ryfampicyny z innymi lekami

34. interakcje niesteroidowych leków przeciwzapalnych z innymi lekami

35. interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych z innymi lekami

36. zasady unikania niezgodności w płynach do wstrzykiwań

indywidualizacja farmakoterapii

37.1 i 2 odmienna farmakokinetyka dzieci w porównaniu z osobami dorosłymi .proces wchłaniania leków u dzieci

38. proces dystrybucji i wiązania z białkami krwi leków u dzieci

39. proces biotransformacji i wydalania leków u dzieci

40. proces wchłaniania leków u ludzi starszych

41. proces dystrybucji i wiązania leków z białkami krwi u ludzi starszych

42. proces biotransformacji leków u ludzi starszych

43. proces wydalania leków u ludzi starszych

44. wpływ starszego wieku na właściwości farmakodynamiczne leków

45. leki o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób w podeszłym wieku

46. ogólne wskazówki terapeutyczne wedle których należy zmniejszać dawki u ludzi starszych

47. zasady i środki ostrożności które powinny być przestrzegane przez lekarzy prowadzących farmakoterapię chorych w podeszłym wieku

ciaza

48. farmakokinetyka leków podczas ciąży

49. stosowanie w ciąży leków przeciwbakteryjnych.

50. stosowanie w ciąży leków przeciwbółowych, przeciwgor, przeciwzapalnych.

51. środki ostrożności podczas stosowania leków u kobiet w ciąży.

karmienie

52. omów ogólne zasady dotyczące karmienia piersią przez matki zażywające leki.

53. leki zdecydowanie przeciwskazane u karmiących

54. leki które nie powinny być stosowane przez karmiące

genetyka

55. co to jest farmakogenetyka

56. dziedzicznie uwarunkowane,odmienne działanie leków u człowieka

57. leki i niepożądane następstwa ich stos.u ludzi z dziedzicznie uwarunkowanym niedoborem dehydrogenazy gluk-6-p.sposoby zapobiegania i met lecz.

58. niepożądane następstwa kliniczne genetycznych zmian kinetyki leków

59. genet. uwarunk. zaburzenia metab. sukcynylocholiny, zapobieganie, leczenie.

60. genetycznie uwarunkowane zaburzenia utleniania leków i następstwa klin.

61. genet. uwarunkowane zaburzenia acetylacji leków i następstwa kliniczne

wpływ środowiska

62. wpływ czynników środowiska na działanie leków

63chronofarmakologia kliniczna, chronofarmakokinetyka, chronestezja, chronergia, chronofarmakoterapia.

64. wpływ rytmu dobowego na kinetykę leków.

65. przykłady stosowania leków wg . zasad chronofarmakoterapii

monitorowanie

66. cel i istota terapii monitor.stężeniami lek.ów w surowicy krwi lub innych płynach organizmu

67, grupy leków których stęż. powinno być monitorowane

68, kryteria wyboru leków do manitorowania

69, podstawowe wskazania kliniczne do podjęcia farmakoterapii monitorowanej

70, czynniki które należy uwzględniać w interpretacji stężenia leku

71 czas w którym należy pobierać próbki krwi celem oznaczenia stężenia leku,.

72 dwa uproszczone wzory służące do obliczenia dawki i przedziału dawkowania dla leków podlegających prawom farmakokinetyki liniowej na podst. ich stęż. we krwi

73 wskazania do oznaczania stęż. wolnej frakcji leku

74 wskazania do monitorowania leczenia digoksyną i główne czynniki zmieniające kinetykę i działanie digoksyny

75 najważniejsze czynniki zmieniające kinetykę i działanie lekówp/arytmicznych

76 wskazania do monitorowania stężen leków p/padaczkowych igłówne czynniki zmieniające kinetykę idzałanie tych leków

77 wskazania do monitorowania stężeń antybiotyków aminiglikozydowuch i czynniki zmieniające kinetyke i działanie

78 wskazania do terapii monitorowanej metotreksatem i najważniejsze czynniki zmieniające jego kinetykę i działanie

79 najważniejsze czynniki zmieniające kinetrykę i działanie teofiliny

80, najważniejsze czynniki zmieniające kinetykę i działanie preparatów litu

81, najważniejsze czynniki zmieniające kinetykę i działanie cyklospotyny i preparatu takrolimus.

82, omów korzyści związane z prowadzeniem terapii monitorowanej stęż. leków w organizmire.

badania klin. leków

83 co oznacza skrót gcp

84 co to jest badanie kliniczne

85 na czym polegają badania pierwszej fazy

86 na czym polegają badania drugiej fazy

87 co to są badania trzeciej fazy

88 na czym polegają badania czwartej fazy

89 co to jest placebo

1.

definicja farmakologii klinicznej.2.zadania

®dyscyplina medycyny obejmująca wszystkie zagadnienia związane z działaniem leku na organizm człowieka i z reakcją org. ludz. na lek. główny jej cel to dążenie do zwiększenia bezpieczeństwa i skuteczności leczenia farmakologicznego. przedmiotem pracy badawczej farmakologa klinicznego powinny być :

a.badania farmakokinetycznych procesów skłądających się na losy leków w organizmie ludzkim, b.poznawanie mechanizmu działąnia leków u czł. , zależności między dawką, a siłą i czasem działąnia, c.określanie szkodliwych, niepożądanych działąń substancji leczniczych, sposobów zapobiegania tym działąniom i ich zwalczania, d.bad. dotyczące klinicznej oceny nowych leków, e.poznawanie czynników zmieniających dział. i losy leków w org, jak : proces chorobowy, genotyp, wiek, płeć, czynniki środowiska, równocześnie stosowane inne leki, f.określanie psychologicznych aspektów farmakoterapii.

* zadańia farmakologii klin. według who : 1.poprawienie opieki nad pacjentem przez zalecanie i popieranie bezpieczniejszych i skuteczniejszych leków, 2. zwiększenie wiedzy o działąniu leków i właściwym ich stosowaniu poprzez prawadzenie badań naukowych, 3.przekazywanie wiedzy przez dydaktykę, 4.świadczenie usług w klinikach poprzez wykonywanie analiz z zakresu farmakokinetyki, farmakodynamiki, dostarczanie informacji o leku, poradnictwo w dziedzinie planowania badań nad lekiem, w dziedzinie farmakoterapii.reasumując : podstawowe zadania to : praca badawcza, usługowa, naucznie.

2.

farmakologia społeczna.

poddyscyplina farmakologii klinicznej zajmująca się zjawiskami używania i nadużywania leków oraz prawnymi, ekonomicznymi i społecznymi aspektami farmakoterapii

farmakoterapia zindywidualizoweana - nowe postępowanie lecznicze uwzględniające duże różnice indywidualne polegające na braku efektu terapeutycznego lub wystąpieniu objawów zatrucia po podaniu tej samej dawki leku różnym pacjentom.istotnym elementem tego postępowania powinna być terapia monitorowana stężeniami leków w organizmie. należy też uwzględnić wszystkie czynniki modyfikujące u danego chorego działąnie leków jak : współistniejące choroby przewodu pokarmowego, wątroby, nerek, , genetycznie uwarunk. odmienne reakcje na leki, wiek, płeć, czynniki środowiska, równoczesne stosowanie innych substancji.

3.

na czym polega transport konwekcyjny?

polega na przenikaniu przez pory( wypełnione wodą kanaliki błony )wraz z rozpuszczalnikiem, leków nierozpuszczalnych w lipidach, natomiast rozpuszczalnych w wodzie. ponieważ pory mają średnicę 0,7-1,0 nm przechodzą przez nie jedynie leki o małej masie cząsteczkowej, jak amid kw. nikotynowego, niektóre sulfonamidy, nikotyna efedryna kw. askorbowy,kwas acetylosalicylowy, kofeina. szybkość tego procesu zależy od różnicy ciśnień hydrostatycznych, od lepkości, liczby porów i ich promienia

4.

co to jest efekt pierwszego przejścia?

są leki, które po podaniu doustnym dostają się do krwiobiegu prawie wyłącznie przez układ wrotnego krążenia wątrobowego. jeżeli taki lek jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, to znaczna część wchłoniętej dawki ulegnie biotransformacji zanim dostanie się do krążenia ogólnego , co zmniejsza wydatnie jego dostępność biologiczna. zjawisko zmniejszenia ilości leku po jego wchłonięciu z przewodu pokarmowego, a przed dotarciem do krążenia ogólnego, nazywa się e. p.. p. dla leków ulegających metabolizmowi pierwszego przejścia w niewydolności wątroby zwiększa się znacznie ich dostępność biologiczna ( d. b. propanololu normalnie 20%, może ulec zwiększeniu do 100%). w takiej sytuacji , aby uniknąć działania toksycznego leku należy zmniejszyć jego dawkę lub zastąpić go innym lekiem , nie ulegającym metabolizmowi pierwszego przejścia. lidokaina nie może być podawana doustnie, ponieważ w czasie pierwszego przejścia przez wątrobę ulega intensywnej biotransformacji do nieaktywnych metabolitów.inne leki: nitrogliceryna, acebutolol, alprenolol, amitryptylina, cyklosporyna, diltiazem, fluorouracyl, hydralazyna, hydrokortyzon, imipramina, izoprenalina, labetalol, metoklopramid, metoprolol, morfina, nalokson, nifedypina,pentazocyna, petydyna, prazosyna, tymolol, werapamil, a także kw. acetylosalicylowy, paracetamol, salicylamid.

5.

jakie czynniki mają wpływ na wchłanianie leków z przewodu pokarmowego? właściwości postaci leku, stopień jonizacji leku, ph środowiska w świetle przewodu pokarmowego, aktywność enzymów trawiennychwobec leku, wypełnienie żołądka treściąpokarmową, rodzaj pokarmu,

ukrwienie prz. pokarmowego,

schorzenia prz. pokarmowego

równocześnie zastosowane inne leki

(wypełnienie treścią pokarmową-z powodu rozcieńczenia leku w tej treści. pokarm najczęściej opóźnia i ogranicza proces wchłaniania, choć nie jest to regułą. zależy to od leku, jego postaci i rodzaju pokarmu. przyczyny : adsorpcja leku (pektyny) , kompleksowanie (tetracykliny i jony wapniowe z mleka) , wytrącanie leku (alkaloidy i garbniki z herbaty) , wiązanie z białkiem pokarmowym (sulfonamidy) , konkurencja składników pokarmowych (aminokwasy i l-dopa) , zmiana ph treści pokarmowej)

(napoje obojętne ułatwiają wchłnianie z żołądka), (dobre ukrwienie ułatwia wchłanianie), (choroby zmieniające wchłanianie: nieżyt żołądka z nadkwaśnością lub z niedoborem lub brakiem kwasu solnego, nieżyt jelit z biegunką, zespół złego wchłania

6.

co to jest dostępność biologiczna leków i jakie znaczenie praktyczne ma jej oznaczanie?

jest określana przez ułamek dawki substancji leczniczej, który dostaje się do krążenia ogólnego przy pozanaczyniowym podaniu leku, i przez szybkość z jaką zachodzi ten proces. jest pojęciem farmakokinetycznym ściśle związanym z procesem wchłaniania. w niektórych przypadkach stopień i szybkość wchłaniania subst. leczniczej nie jest jedynym czynnikiem warunkującym jej d. b. niektóre leki (propanolol) po podaniu doustnym dostają się do krwiobiegu prawie wyłącznie przez układ wrotny - znaczna część dawki ulegnie biotransformacji zanim dostanie się do krwiobiegu, co zmniejsza wydatnie jego d. b. (efekt pierwszego przejścia) w niewydolności wątroby zwiększa się znacznie d. b. leków ulegających metabolizmowi pierwszego przejścia (d. b. propanololu w normalnych warunkach 20% ulega zwiększeniu nawet do 100%) w takiej sytuacji, aby uniknąć działania toksycznego leku, należy zmniejszyć dawkę leku lub zastąpić go innym lekiem nie ulegającym metabolizmowi pierwszego przejścia. d. b. leku mogą zmieniać czynniki farmakotechniczne związane z postacią leku (postać fizyczna subst. leczniczej, postać chemiczna leku, obecność subst pomocniczych) jak i czynniki związane z żywym organizmem (odmienności osobnicze pacjenta, rodzaj choroby, czas i droga podania leku, stopień wypełnienia żołądka, rodzaj pokarmu lub inne równocześnie podane leki) różne leki mają różny stopień d. b. również w zależności od procesu technologicznego produkcji preparatu różna jest d. b. tego samego leku produkowanego przez różne firmy farmaceutyczne. parametrami określejącymi d.b. są wielkość powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku we krwi (auc) , maksymalne stężenie leku we krwi ( c maks.), czas po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne ( t maks. ) wszystkie trzy parametry należy wyznaczyć i traktować łacznie. auc kilku postaci leku mogą być identyczne ,jednak nie wszystkie postacie osiągają minimalne stęż. terapeutyczne albo czas osiągnięciastęż. terapeutycznego może być różny. kilka postaci leku może osiągać takie samo stęż terapeutyczne, ale auc tych postaci leku mogą być różne. obliczanie d. b. jest wykonywane na podstawie oznaczonych we krwi stężeń badanego leku lub badanej jego postaci po jednorazowym podaniu określonej dawki, rzadziej na podstawie ilości leku wydalonego do moczu. bezwzględną d. b. oznaczamy porównując badany lek podany pozanaczyniowo z tym samym podanym donaczyniowo, posiadającym 100% d. b. względną d. b. oznaczamy porównując preparat badany z preparatem standardowym o znanej d. b.

pomiar powierzchni auc pozwala na obliczenie stopnia d. b. leku ( eba ) ilościową ocenę eba umożliwia prawo odpowiadających sobie powierzchni dosta ,zgodnie z którym powierzchnie pól pod krzywymi opisującymi zmiany stężenia leku we krwi są jednakowe przy 100% jego wchłonięciu, niezaleznie od drogi podania leku. różnice powierzchni pól pod krzywymi opisującymi stężenie leku we krwi po podaniu dwóch różnych preparatów tą samą drogą lub tego samego leku dożylnie i pozanaczyniowo wskazują na niecałkowite wchłanianie leku. oznaczanie eba ma istotne znaczenie praktyczne dla producenta a lekarzowi pozwala na właściwy dobór rodzaju preparatu, postaci leku drogi podawania oraz dawkowania subst. leczniczej, ułatwia podjęcie decyzji o zmianie ustalonego sposobu leczenia w razie braku jego skuteczności.

7.

omów pojęcia dostępności biologicznej leku, wymień oraz omów parametry ją określające

istnieją dwa pojęcia d. b. : bezwzględna i względna. bezwzględną oznaczamy porównując badany lek podany pozanaczyniowo z tym samym lekiem podanym donaczyniowo, posiadającym 100% d. b. ,aby ocenić jego wartość techniczną przy innej niż donaczyniowa drodze podania. względną oznaczamy porównując preparat badany z preparatem standardowym o znanej d. b. parametrami określającymi d. b. leku są: wielkość powierzchni pod krzywą zmian stężenia leku we krwi ( auc ), maksymalne stężenie leku we krwi ( c maks. ), czas, po którym zostaje osiągnięte stężenie maksymalne ( t maks. ) określając d. b. należy wyznaczyć wszystkie trzy parametry i traktować je łącznie. pola pod krzywymi zmian stężenia kilku postaci leku we krwi mogą być identyczne, jednak nie wszystkie postacie osiągają minimalne stężenie terapeutyczne albo czas osiągnięcia tego stężenia moze być różny. kilka postaci leku może osiągać takie samo stężenie terapeutyczne, ale polapod krzywymi stężeń tych postaci mogą być różne. obliczanie d. b. jest wykonywane na podstawie oznaczonych we krwi stężeń badanego leku lub badanej postaci leku po jednorazowym podaniu określonej dawki, rzadziej na podstawie ilości leku wydalonego do moczu. dokładność wyników osiąga się przy uwzględnieniu następujących warunków: stężenia leku we krwi należy oznaczać do czasu , gdy osiągną one wartości bliskie lub równe zeru, próbki krwi muszą być pobierane odpowiednio często, aby na krzywej stężeń zostały uwzględnione fazy wchłaniania, dystrybucji i eliminacji leku i aby pomiar pola pod krzywą był wystarczająco dokładny. pomiar powierzchni pola pod krzywą pozwala na obliczenie stopnia d. b. leku ( eba ) ilościową ocenę eba umożliwia prawo odpowiadających sobie powierzchni dosta,zgodnie z którym powierzchnie pól pod krzywymi opisującymi zmiany stężenia leku we krwi są jednakowe przy 100% wchłonięciu, niezależnie od drogi podania. różnice powierzchni pól pod krzywymi opisującymi stężenie leku we krwi po podaniu dwóch różnych preparatów tą samą drogą lub po podaniu tego samego leku dożylnie i pozanaczyniowo wskazują na niecałkowite wchłanianiie leku,będąc zarazem miarą tego wchłaniania.

8.

co to jest kwasowo-zasadowa teoria podziału i czego dotyczy?

na szybkość dyfuzji biernej ma wpływ stopień jonizacji związków. ponieważ błona komórkowa jest lepiej przepuszczalna dla niezdysocjowanych cząsteczek leku niż dla jego jonów, przechodzenie leku przez błonę jest funkcją jego stałej dysocjacji i ph środowiska, w którym lek się znajduje. przy przesunięciu ph w stronę alkaliczną stopień jonizacji słabych kwasów rośnie, a słabych zasad maleje. słabe kwasy wchłaniają się więc lepiej ze środowiska kwaśnego- z żołądka, gdzie znajdują się w postaci niezjonizowanej, a słabe zasady lepiej wchłaniają się w środowisku zasadowym, czyli z dwunastnicy i jelit. zgodnie z kwasowo-zasadową teorią podziału, w kwaśnej treści żołądka nie ulegają wchłonięciu leki o właściwościach mocnych zasad oraz alkaloidy, ponadto leki rozkładane w kwaśnym środowisku żołądka oraz rozkładane przez enzymy trawienne. zmiana kwasowości soku żołądkowego spowodowana chorobą czy stosowaniem leków neutralizujących może zmieniać w sposób istotny wchłanianie leków

9.

omów interakcje leków na etapie wchłaniania z przewodu pokarmowego i ich następstwa kliniczne

leki wywierające wpływ na ukrwienie przewodu pokarmowego zmieniają wchłanianie innych leków. substancje upośledzające motorykę prz. pok. i zmniejszające sekrecję soków trawiennych ( preparaty z makowca, ganglioplegiki, leki antycholinergiczne ), wzmagają wchłanianie leków przez umożliwienie dłuższego kontaktu leku z dużą powierzchnią wchłaniającą jelita cienkiego. leki wzmagające motorykę ( środki przeczyszczające, parasympatykotoniki ), utrudniają wchłanianie. adsorpcja subst. leczniczych na powierzchni nie wchłaniających się ciał stałych ( węgiel, glinka kaolinowa, wodorotlenek glinu) powoduje ograniczenie wchłaniania.tworzenie w prz. pok. trudno wchłanialnych kompleksów z lekami zawierającymi jony wapnia , żelaza, magnezu, bizmutu , utrudnia wchłanianie antybiotyków, zwłaszcza tetracyklin. cholestyramina, tworząc kompleksy z wieloma lekami, utrudnia ich wchł. leki przesuwające ph treści pok. w stronę alkaliczną utrudniają wchł. leków o charakterze kwasów, potęgują wchł. leków o charakterze słabych zasad ( papaweryna, amfetamina ). antybiotyki zaburzające syntezę białek bakteryjnych mogą być przyczyną zespołu złego wchłaniania.transport aktywny leków wchłaniających się w ten sposób może ulec zahamowaniu przez fenytoinę karbamazepinę, nitrofurantoinę, śr. antykoncepcyjne. kw. paraaminosalicylowy opóźnia wchł. ryfampicyny

10.

wymień i omów czynniki warunkujące wystąpienie powikłań polek.

1.cechy leku – wł. fiz-chem, farmakokin. farmakodyn, postać, dawka, częstość i droga podawania, interakcje równocześnie stosow. leków. liczba powikłań polek. rośnie wraz z liczbą leków zapisywanych 1 choremu i dlatego stos. polipragmazji bez potrzeby jest jednym z najniebezpieczniejszych i najczęstszych błędów terapeut

2. cechy osobnicze chorego.

*fizjologiczne - wiek, płeć, odżywienie wysiłek fiz, ciąża. najczęściej dział. niepoż. występuje w 2 krańcowych grupach wiekowych: u b. młodych i starych, również u kobiet w ciąży; częściej u kobiet niż u mężczyzn. wysiłek fiz. może zmieniać wchłanianie i dystrybucję, a zatem i działanie , na skutek przemieszczenia krwi do mięśmi. dieta - np. u osób spoż. pokarmy zawierające tyraminę może dojść do przełomu nadciś. po inhibitorach mao.

*patologiczne-chor. zmieniające losy i działanie leków w org. choroby przew. pok. zmieniają wchłanianie. chor. wątroby i nerek upośledzają eliminację, hipoalbuminemia powoduje

zmniejszenie stop. wiązania z białkami krwi

*genetycznie uwarunkow. indywidualne reakcje na lek

*uczulenie na leki

3.inne czynniki egzogenne

* alkoholozm, używki, palenie tytoniu *szkodliwe wpływy środowiska. czynniki przyspieszające biotransformację lek, a tym samym osłabiających i skracających ich działanie należą: przewlekłe naduż. alkoholu, palenie tytoniu, niektóre insektycydy i herbicdy. zahamowanie biotransformacji leków -zatrucie ołowiem lub tlenkiem węgla.

11.

kryteria rozpoznania odczynu uczuleniowego polekowego.

1.od. ucz. występuje u niewielkiego odsetka osób leczonych tym samym lekiem.

2.od. ucz. pojawia się po kilkakrotnym stos. leku

3.od ucz. dotyczy najcz. tych samych narządów, bez wzgl. na rodzaj alergenu

4. objawy mogą być nieprop. do dawki.

5.istnieje skłonność osobnicza i dziedziczna do uczuleń.

6.odczyn uczul. może wystąpić po lekach o podobnej budowie chem, lecz różnym dział, ale nie po lekacz o odmiennej budowie, a podobnym działaniu.

7. objawy odczynu uczul. nie są podobne do farmak.działania leku

8.próby na uczulenie zwykle dodnie..

12.

objawy alergii polek.z odczynem anafilaktycznym

1.wstrząs anafilaktyczny: najb. niebezp. uogólniona forma reakcji anaf. typu i wczesnego. główna rola- przeciwciała ige na powierzchni bazofili i komórek tucznych, które po związaniu z antygenem powodują uwolnienie z nich przekażnikówreakcji uczul. (histamina, serotonina, bradyk., prostagl. i tzw. substancje wolno działające-srs) - odpowiedzialnych za kliniczne obj odczynu : stan spastycz. oskrz. obrzęk krtani, podciśnienie w wyniku naczyniowego wstrząsu hipowolemicznego, pokrzywka i inne najczęstsza przyczyna - penicyliny, inne : dekstran, surowice obcogat, jodowe środki cieniujące, niesteroidowe leki przeciwzap, leki przeciwbólowe nienarkotyczne ( kwas acetylosalic., glafenina) i morfinopodobne, hormony (insulina, kalcytonina), enzymy, wit. b1, kotrymoksazol, nitrofurantoina, streptomycyna, heparyna, lidokaina, prokaina, dożylne środki znieczulające ogólnie, środki zwiotczające. leczenie: iv. hydrokortyzon, im. epinefryna, epinefryna lub norepinefryna we wlewie kroplowym. płyny.

2.obrzęk naczynioruchowy - miejsc.postać odcz. anafil. polegającą na obrzęku skóry, tkanki podskórnej, bł. śluz. w wyniku zwiększonej przep.naczyń włos.

3.choroby atopowe - dychawica oskrz, alerg. nieżyt nosa.

4.inne objawy uczulenia : pokrzywka, wymioty, biegunka, bóle brzucha-też miejscowa postać odcz. ucz.

13.

podaj definicję interakcji leków.

-zjawisko polegające na wzajemnym oddziaływaniu podanych równocześnie kilku leków, w wyniku czego zmienia się końcowy wynik działania niektórych z nich. jest to więc wpływ jednego leku na końcowy wynik działania drugiego, równocześnie zastosowanego leku.

niepożądaną interakcją leków nazywa się terapeutycznie niepożądane działanie, które moze wystąpić podczas równoczesnego zastosowania u chorego dwu lub więcej leków, polegające na osłabieniu lub nasileniu działania, na pojawieniu się objawów toksycznych lub jakościowo odmiennego od spodziewanego działania farmakologicznego.

14.

jakie są kryteria klinicznego znaczenia interakcji leków?

1) niebezpieczeństwo następstw interakcji-wzajemne wypieranie się z połączeń z białkami dwu leków o małej rozpiętości terapeutycznej posiada duże znaczenie kliniczne (wyparcie 3% warfaryny z połączeń białkowych zwiększa dwukrotnie siłę jej działania)

2) stopień udokumentowania określonej interakcji na materiale klinicznym- czy została potwierdzona u chorych

3)częstość z jaką spotyka się daną interakcję w określonej populacji chorych

4)częstość występowania i stopień udokumentowania interakcji- częstość stosowania określonej kombinacji leków w praktyce lekarskiej

15.

jakie są czynniki ryzyka zwiększające prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji?

1)polifarmakoterapia- liczba niepożądananych interakcji wzrasta proporcjonalnie do liczby leków zapisywanych pacjentowi.w przypadku stosowania więcej niż 5 leków jednocześnie liczba niepożądanych interakcji rośnie ponadproporcjonalnie

2)ambulatoryjne leczenie chorych i związany z tym brak możliwości konsultacji postępowania terapeutycznego z innymi lekarzami

3)niebezpieczne zjawisko samoleczenia się pacjentów

4)zażywanie środków antykoncepcyjnych

5)ciężkość schorzenia, które współistnieje z chorobami narządów eliminujących leki

6)starszy lub bardzo młody wiek chorych- fizjologiczne odmienności ukł. krążenia, oun, wątroby i nerek

6)stosowanie leków silnie działających, o wąskim współczynniku terapeutycznym oraz leków określonych jako substancje potencjalnie stwarzające największe niebezpieczeństwo wystąpienia interakcji. (leki hamujące krzepnięcie krwi, przeciwcukrzycowe, nlpz, stosowane w chorobach ukł. krążenia, antybiotyki, przeciwpadaczkowe, cytostatyki, cyklosporyna, teofilina, preparaty litu)

16

zaburzenia jakich procesów farmakokinetycznych mogą spowodować osłabienie działania farmakologicznego leków

wzajemne oddziaływanie leków może zachodzić w trzech fazach

1) faza farmaceutyczna- występuje poza organizmem podczas mieszania kilku leków do iniekcji lub wlewu

2) faza farmakodynamiczna- zmiana czasu, siły, zakresu działania jednego leku pod wpływem działania farmakodynamicznego drugiego, równocześnie zastosowanego leku

3) faza farmakokinetyczna- wpływ jednego leku na losy drugiego leku w organizmie na etapie wiązania z białkami , transportu przez błony biologiczne, dystrybucji, biotransformacji, wydalania

istnieją dwa najczęściej spotykane rodzaje następstw interakcji leków: osłabienie działania i związana z tym utrata skuteczności, nasilenie działania lub działań niepożądanych i związana z tym zwiększona toksyczność leku.

osłabienie działania może być spowodowane przez;

*farmakodynamiczny antagonizm

*utrudnienie wchłaniania( zmniejszenie dostępności biologicznej

*nasilenie procesów biotransformacji

*zwiększenie wydalania

17.

zaburzenia jakich procesów farmakokinetycznych mogą spowodować nasilenie działania farmakologicznego leków

wzajemne oddziaływanie leków może zachodzić w trzech fazach

1) faza farmaceutyczna- występuje poza organizmem podczas mieszania kilku leków do iniekcji lub wlewu

2) faza farmakodynamiczna- zmiana czasu, siły, zakresu działania jednego leku pod wpływem działania farmakodynamicznego drugiego, równocześnie zastosowanego leku

3) faza farmakokinetyczna- wpływ jednego leku na losy drugiego leku w organizmie na etapie wiązania z białkami , transportu przez błony biologiczne, dystrybucji, biotransformacji, wydalania

istnieją dwa najczęściej spotykane rodzaje następstw interakcji leków: osłabienie działania i związana z tym utrata skuteczności, nasilenie działania lub działań niepożądanych i związana z tym zwiększona toksyczność leku.

nasilenie działania może być spowodowane przez;

*farmakodynamiczny synergizm

*wypieranie z połączeń z białkami

*zahamowanie procesów biotransformacji

*zmniejszenie wydalania.

18.

lekami,których stosowaniew terapi wielolekowej stwarza największe prawdopodobieństwo wystąpienia nieporządanych interakcji są:

1 - leki hamujace krzepniecie krwi ( pochodne kumaryny ). 2 - leki przeciwcukrzycowe. 3 - niesterydowe leki przeciwzapalne. 4-leki stosowane w chorobach ukl. krazenia (glik. nasercowe, leki przeciwarytmiczne, b - adrenolityczne, leki hipotensyjne , moczopedne ). 5 - antybiotyki ( zwl. aminoglikozydy ). 6-leki przeciwpadaczkowe. 7 - cytostatyki ( zwl .metotreksat). 8 - cyklosporyna. 9-teofilina. 10-prep. litu

19.

do leków oslabiających siłę dziłania pochodnych kumaryny należą substancje utrudniające ich wchłanianie,dziłające na zaszdzie antagonizmu farmakodynamicznego oraz pobudzające ich biotransformacje.wchłanianie p.k. utrudniają nikyóre środki zobojętniające kwas solny jak wodorotlenek glinu.,w środowisku zasadowym pk ulegają jonizacji gdyż są słabymi kwasami. wchłanianie w przewodzidzie pokarmowym utrudniają antybiotyki wywołujące zespoły złego wchłaniania np. neomycyna. cholestyramina tworzy z pk w jelitach trudno wchłanialne kompleksy.utrudnianie wchłaniania pk powoduje metoklopramid przyspieszając perystaltykę . witamina k,dieta bogata w wit.k, metyloksantyny estrogeny, glikokrtykosterydy zwiększają w surowicy poziom protrombiny i innch czynników krzepnięcia antagonizują działanie kumaryn. podobnie działają doust.śr. antykoncepcyjne.siłę działania pk osłabiają induktory enzymatyczne nasilające metabolizm innych leków a także biotransformację w wątrobie pk. należą do nich pochodne kw.barbiturowego zwłaszcza fenobarbital, glutetimid, fenylobutazon, fenytoina, karbamazepina gryzeofulwina, ryfampicyna, etanol.

20.

do mechanizmów nasilających dziłanie pochodnych kumaryny należy zaliczyć:

a. zwiększenie stopnia ich wchłaninia z przewodu pokarmowego np. środki zobojętniające kwas solny ( wodorotlenek magnezu, dwuwęglan sodu ) zwiększają rozpuszczalność pk w wodzie,poprzez zwiększenie ph.

b. wypieranie pk z połączeń z białkami krwi.

1.niesteroidowe l.przeciwzapalne ( fenylobutazon, sulfinpyrazon, salicylany, indometacyna. nlpz dodatkowo potęgują działanie kumaryn poprzez : uspasabianie do krwawień z przewodu pokarmowego poprzez ulcerogenny wpływ na błonę śluzową, hamują wytwarzanie protrombiny i płytek krwi.

2.wodzian chloralu zwłaszcza jego metabolit kw. trójchlorooctowy. 3.sulfonamidy p/cukrzycowe i p/bakteryjne. 4. fenytoina

c.działanie synergistyczne z pk przez hamowanie syntezy i przyspieszenie rozpadu czynników krzepnięcia:

steroidy anaboliczne , tyroksyna, chinina, chinidyna, heparyna, glukagon, persantyna, klofibrat, doust. antybiotyki powodujące niedobór witk ( tetracykliny, chloramfenikol )

d.hamowanie biotransformacji pk w wątrobie ( inhibitory enzymatyczne ) : disulfiram, cymetydyna,

amiodaron, chloramfenikol, trojpierscieniowe leki p / depresyjne ( nortryptylina ), metronidazol, poch. imidazolu ( flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, mikonazol ),

chinolony ( cyprofloksacyna, norfloksacyna ), makrolidy ( erytromycyna, klarytromycyna)

21.

interakcje leków p / cukrzycowych ( insuliny, poch. sulfonylomocznika i biguanidu ) z innymi lekami polegają na osłabieniu lub nasileniu działania leków p. / cukrzycowych.a osłabiające działanie innych leków na leki p. / cukrzycowe polega na działaniu antagonistycznym wobec tych leków .tak działają m.in. glikokortykosterydy, preparaty z tarczycy, glukagon, doust. śr. antykoncepcyjne, leki moczopędne ( furosemid, kw. etakrynowy, fenytoina ). osłabienie działania leków pc powoduje także ryfampicyna przez nasilenie biotransformacji w wątrobie.

b. nasilenie dzialania lekowp / cukrzycowych . mechanizmy :

1.wypieranie ich z połączeń z białkami krwi ( nlpz / fenylobutazon, salicylany o właściwościach hipoglikemicznych w dużych dawkach/, sulfonamidy p / bakteryjne ).

2. ułatwiwenie wchłaniania z przewodu pokarmowego ( wodorotlenek magnezu, dwuwęglan sodu )i

3. hamowanie biotransformacji leków p.cukrzyc. ( chloramfenikol, dikumarol, fenylobutazon, sulfafenazol, steroidy anaboliczne ).

4. dziłanie synergistyczne z lekami p. cukrzyc. ( leki beta - adrenpolityczne , zwłaszcza propranolol ) przez dzialanie antagonistyczne z aminami katech. na gosp. cukrową.

5.wypieranie leków p. cukrzyc z systemów transportowych w kanalikach nerek ( salicylany, allopurynol).

przy łącznym stosowaniu leków pc i alkoholu może wystąpić reakcja jak po disulfiramie i grożne stany hipoglikemiczne.

22.

istotne znaczenie kliniczne mają interakcje farmakodynamiczne glikozydów z lekami, które wpływają na stężenie elektrolitów i działają arytmiogennie. a. nasilenie działania glikozydów i wzrost ich arytmogennego działania powoduje : 1. hipokaliemia i hypomagnezemia wywoływane przez : leki moczopędne ( furosemid.kw.etakrynowy), glikokortykosterydy, leki przeczyszczające, amfoterycyna b , polimyksyny. 2. hyperkalcemia ( preparaty wapnia w b. dużych dawkach, lub po szybkim dożylnym podaniu ) b.osłabienie działąnia gn. powoduje : 1. hyperkaliemia ( prep. potasu ), 2. hypokalcemia ( wersenian, cytrynian sodu) 3. leki pobudzające biotransformację gn : fenobarbital, fenylobutazon, ryfampicyna.

c. wystąpienie zaburzeń rytmu serca może wywołać podawanie równocześnie sympatykomimetyków ( epinefryny, norepinefryny ), inhibitorów mao i rezerpiny. d.nasilenie działania digoksyny może wystąpić przy stosowaniu leków zwiększających stężenie digoksyny w osoczu na skutek zmniejszenia jej klirensu nerkowego. lekami tymi są : werapamil, diltiazem, nifedypina, chinidyna, amiodaron, indometacyna, spironolakton, gentamycyna, cefradyna, tetracykliny, erytromycyna, propafenon ( zwiększa dostrępność biologiczną ) , cyklosporyna. e. osłabienie działania digoksyny może nastąpić na skutek : upośledzenia wchłaniania z przewodu pokarmowego.tak działa węgiel leczniczy, metoklopramid, cholestyramina, kolestypol, neomycyna, sulfasalazyna, kw. paraaminosalicylowy.

23.

interakcje leków hipotensyjnych

1. a (werapamil) + b ( digoksyna )

a zwiąksza stężenie w osoczu i nasila działanie b.

2. a ( werapamil, diltiazem) + b (  - adremolityki ). a nasila działanie b, powstaje blok przedsionkowo - komorowy, spadek rr, niewyd. krążenia, zatrzymanie akcji serca.

3. a ( nifedypina ) + b ( cymetydyna)

b hamuje metabolizm a - nasilenie działania a

4. a ( propranolol, labetelol ) + b ( cymetydyna ) b hamuje metabolizm a - nasilenie działania a

5. a ( metoprolol ) + b ( propafenen ) b hamuje metabolizm a - nasilenie działania.

6. a ( guanetydyna ) + b (3 - pierścieniowe leki p. depresyjne, leki adrenergiczne - sympatol, efedryna, amfetamina ). b znoszą hipotensyjne działanie a poprzez konkur. hamowanie transportu a do zakończeń adrenergicznych.

7. a (  - adrenolityki, tiazydy, inh. ace, spazmolityki ) + b ( niesterydowe leki p. zap.: indometacyna, ibuprofen, piroksykam, naproksen ) b osłabiają hipotensyjne działanie a.

24.

inhibitory konwertazy angiotensyny przez zmniejszenie wytwarzania aldosteronu zwiększają zawartość potasu w organizime. zjawisko to nasila się podczas łącznego stosowania i. k. a. z diuretykami oszczędzającymi potas jak amiloryd, triamteren, spironolakton. w następstwie tej interakcji podobnie jak przy stosowaniu soli potasu z ika może dojść do niebezpiecznych dla życia objawów hiperkaliemi. diuretyki sodopędne ( tiazydowe, chlortalidon, furosemid, kw. etakrynowy) stosowane równocześnie z ika mogą powodować gwałtowne obniżenie ciśnienia i ostrą niewydolność nerek. u pacjentów z chorobami nerek łaczne zastosowanie ika i leków sodopędnych może doprowadzić do narastania mocznika i kreatniny w surowicy krwi, szczególnie w obustronnym zwężeniu tętnic nerkowych. srodki znieczulenia ogolnego stosowane z ika powoduja nadmierne obnizenie ciśnienia tętniczego. do niepażądanych interakcji ika z allopurynolem i cymetydyną należą zaburzenia neurologicznew przypadku łącznej terapi kaptoprylem z allopurynolem obserwowano neutropenię, która równiez może wystąpić po stosowaniu leków immunosupresyjnych i prokainamidu. ika zwiększają toksyczność węglanu litu poprzez zwiększenie jego stężenia w surowicy spowodowane zahamowaniem nerkowego wydalania tego związku. nlpz hamujące syntezę prostaglandyn przez zmniejszenie przepływu oscza przez nerki oraz zmniejszenie wskażnika przsączania kłębuszkowego hamują nerkowe wydalanie ika. nlpz.wypierają ika z połączeń z białkami – wzrasta stężenie ika w surowicy i zwiększa się ich toksyczność. przy równoczesnym stosowaniu ika z beta - adrenolitykami może dojść do gwałtownej hipotonii. u chorych po przeszczepie nerek stosowanie ika z cyklosporyną może wywołać objawy niewydolniści nerek.

25

interakcje leków przeciwpadaczkowych między sobą

1-równocześnie zastosowane leki (a- lek a +lek b), 1’- rodzaj i następstwa interakcji

1a- kw. walproinowy, b- fenytoina, 1’- a nasilają działanie b poprzez wypieranie b z połączeń z białkami krwi, 2a- kw walproinowy, b- feny toina, 2’- a nasilają działanie b poprzez hamowanie biotransformacji b, 3a- karbamazepina, fenobarbital, b- fenytoina, 3’- a osłabiają działanie b poprzez pobudzenie biotransformacji b, 4a- fenytoina, b- karbamazepina, 4’- a osłabiają działanie b poprzez antagonizm farmakodynamiczny lub wpływ na farmakokinetykę b, 5a- kw. walproinowy, b- karbamazepina, 5’- a nasilają działanie b poprzez hamowanie biotransformacji b, 6a- fenytoina, fenobarbital, prymidon, b- kafbamazepina, 6’- a osłabiają działanie b poprzez pobudzenie biotransformacji b, 7a- karbamazepina, b- kw. walproinowy, 7’- a osłabiają działanie b poprzez antagonizm farmakodynamiczny lub wpływ na farmakokinetykę b, 8a- kw. walproinowy, fenytoina, b- fenobarbital, 8’- a nasilają działanie b poprzez hamowanie biotransformacji b, 9a- kw. walproinowy, b- prymidon, 9’- a nasilają działanie b poprzez hamowanie biotransformacji b, 10a- fenytoina, karbamazepina, b- prymidon, 10’- a osłabiają działanie b, 11a- fenobarbital, b- karbamazepina, 11’-a osłabiają działanie b poprzez pobudzenie biotransformacji b, 12a- karbamazepina, fenobarbital, prymidon, b- kw. walproinowy, 12’- a osłabiają działanie b poprzez pobudzenie biotransformacji b.

26.

interakcje leków przeciwpadaczkowych z innymi lekami

1-równocześnie zastosowane leki (a- lek a +lek b), 1’- rodzaj i następstwa interakcji

interakcje fenytoiny z innymi lekami

1a- salicylany, fenylbutazol, kw. walproinowy, b- fenytoina, 1’- a nasilają działanie b poprzez wypieranie b z połączeń z białkami krwi, 2a- chloramfenikol, poch. kumaryny, cymetydyna, fenylbutazol, propoksyfen, izoniazyd, sultiam, disulfiram, kw. walproinowy, b- fenytoina, 2’- a nasilają działanie b poprzez hamowanie biotransformacji b, 3a- trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, b- fenytoina, 3’- a osłabiają działanie b poprzez antagonizm famrakodynamiczny, 4a- karbamazepina, fenobarbital, etanol przewlekle nadużywany, b- fenytoina, 4’- a osłabiają działanie b poprzez pobudzenie biotransformacji b, 5a- fenytoina, b- karbamazepina, poch. kumaryny, kortykosteroidy, chinina, doksycyklina, witaminy d, b6, kw. foliowy, acetaminofen, doustne środki antykoncepcyjne, 5’- a osłabiają działanie b poprzez antagonizm famrakodynamiczny lub wpływ na famrakokinetykę b,

interakcje karbamazepiny w innymi lekami

1a- cymetydyna, izoniazyd, propoksyfen, erytromycyna, josamycyna, kw. walproinowy, b- karbamazepina, 1’- a nasilają działanie b poprzez hamowanie biotransformacji b, 2a- werapamil, diltiazem, b- karbamazepina, 2’- a nasilają działanie b poprzez zwiększenie stężenia b w surowicy krwi, 3a- fenytoina, fenobarbital, prymidon, b- karbamazepina, 3’- a osłabiają działanie b poprzez pobudzenie biotransformacji b, 4a- karbamazepina, b- etosuksimid, kw. walproinowy, klonazepam, warfaryna, doksycyklina, teofilina, 4’- a osłabia działanie b poprzez antagonizm famrakodynamiczny lub wpływ na famrakokinetykę b,

interakcje fenobarbitalu, prymidonu i kw. walproinowego

1a- chloramfenikol, cymetydyna, kw. walproi nowy, fenytoina, b- fenobarbital, 1’- a nasilają działanie b poprzez hamowanie biotransformacji b, 2a- kw. walproinowy, izoniazyd, b- prymidon, 2’- a nasilają działanie b poprzez hamowanie biotransformacji b, 3a- etanol długotrwale nadużywany, b- febarbital,

3’- a osłabia działanie, 4a- fenytoina, karbamazepina, b- prymidon, 4’- a osłabia działanie, 5a- fenobarbital, b- doksycyklina, warfaryna, karbamazepina, fenytoina, chloropromazyna, kortykosteroidy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, doustne środki antydepresyjne, 5’- a osłabia działanie b poprzez pobudzenie biotransformacji b, 6a- salicylany, b- kw. walproinowy, 6’- a nasilają działanie b poprzez wypieranie b z połączeń z białkami krwi, 7a- karbamazepina, fenobarbital, prymidon, b- kw. walproinowy, 7’- a osłabia działanie b poprzez pobudzenie biotransformacji b.

27.

interakcje soli litu z innymi lekami

1-równocześnie zastosowane leki (a- lek a +lek b), 1’- rodzaj i następstwa interakcji

1a- leki hipotensyjne (zwłaszcza metyldopa), tetrcylkiny, werapamin, diltiazem, fluoksetyna, fluwoksamina, b- sole litu, 1’- a nasilają działanie i toksyczność b, 2a- niesteroidowe leki przeciwzapalne, b- sole litu, 2’- a zwiększają toksyczność b poprzez konkurencyjne hamowanie wydalania b przez kanaliki nerkowe, 3a- środki znieczulenia ogólnego, saluretyki, indometacyna, b- sole lity, 3’- a nasilają kardiotoksyczność b, 4a- sole litu, b- środki zwiotczające mięśnie, 4’- a przedłużają i nasilają działanie b.

28.

interacje cytostatyków - metotreksatu i antracyklin - z innymi lekami

interakcje metatreksatu (mtx) z innymi lekami

1- leki zastosowane jednocześnie z mtx, 1’- rodzaj następstwa interakcji

1- salicylany, sulfonamidy, fenylbutazon, fentoina, 1’- wypieranie mtx z połączeń z białkami krwi - nasilenie działania, zwiększenie toksyczności mtx, 2- salicylany, sulfonamidy, probenecyd, cefalotyna, penicylina, 2’- konkurencyjne hamowanie wydalania mtx przez kanaliki nerkowe - nasilenie działania, zwiększenie toksyczności mtx, 3- antybiotyki niewchłaniające się z przewodu pokarmowego (neomycyna), 3’- zmniejszenie wchłaniania mtx, osłabienie działania mtx, 4- gryzeofulwina, 4’- pobudzenie metabolizmu mtx - osłabienie działania mtx.

hydrokortyzon i prednizon osłabiają cytotoksyczne działanie mtx na szpik kostny

antracykliny (doksorubicyna, daunorubicyna, epirubicyna)

lekami powodującymi nasilenie działania antracyklin poprzez zahamowanie ich metabolizmu są: cymetydyna, cyklofosfamid, metotreksad, streptozocyna. febobarbital poprzez pobudzenie metabolizmu antracyklin osłabia ich działanie. kardiotoksyczne działanie antracyklin może zostać zamaskowane przez równoczesne stosowanie glisozydów nasercowych.

29.

interakcje teofiliny z innymi lekami

fluorochinolony i antybiotyki makrolidowe - erytromycyna oraz klarytromycyna hamują metaboliz teofiliny. łączne podanie enoksacyny lub cyprofloksacyny oraz klarytromycyny z teofiliną prowadzi do zwiększenia stężenia teofiliny w surowicy krwi i wystąpienia niepożądanych toksycznych działań teofiliny jak nudności, wymioty, tachykardia. dustne środki antykoncepcyjne upośledzają eliminację teofiliny w stopniu wymagającym zmniejszenie i dawki o 30%.

30.

interakcje cyklosporyny z innymi lekami

1- leki zastosowane równocześnie z cyklosporyną, 1’- rodzaj następstwa interakcji

1- erytromycyna, amfoterycyna, trimetoprym, ditiazem, werapanil, androgeny, doustne środki antekoncepcyjne, 1’- nasilenie działania enefrotoksycznego cyklosporyny poprze zahamowanie jej biotransformacji, 2- antybiotyki aminoglikozydowe (zwłaszcza gentamycyna), niesteroidowe leki przeciwzapalne, 2’- nasilenie działania nefrotoksycznego cyklosporyny poprzez sumowanie się tego działania, 3- fenobarbital, fenytoina, ryfampicyna, 3’- osłabienie działania cyklosporyny poprzez pobudzenie i biotransformację.

31.

interakcje leków z lekami przeciwbakteryjnymi powodujące nasilenie ich działań niepożądanych i toksycznych

interakcje antybiotyków aminoglikozydowych z innymi lekami, powodujące nasilenie toksycznych i niepożądanych objawów tych antybiotyków

1- równocześnie zastosowany lek, 1’- antybiotyk, 1”- następstwo interakcji,

1- leki zwiotczające (kuraryny, pseudokuraryny), narkotyki chirurgiczne (eter), barbiturany (tiopental, amobarbital), prokainamid, chinidyna, prometazyna, edta, 1’- dihydrostreptomycyna, streptomycyna, kanamycyna, gentamycyna, paromomycyna, neomycyna, 1”- nasilenie działania zwiotczającego mięśnie, niebezpieczeństwo bezdechu. interakcja szczególnie niebezpieczna w niewydolności nerek, 2- furosemid, kw. etakrynowy, dmso, 2’- dihydrostreptomycyna, dibekacyna, neomycyna, 2”- nasilenie działania ototoksycznego, 3- cefalosporyny (cefalorydyna, cefradyna), furosemid, metoksyfluran, 3’- kanamycyna, dibekacyna, neomycyna, gentamycyna, tobramycyna, amikacyna, netylmycyna, 3”- nasilenie działania fefrotoksycznego.

interakcje innych antybiotyków z równocześnie zastosowanymi lekami powodujące nasilenie toksycznych i niepożądanych objawów ze strony antybiotyków

1- poch. fenotiazyny (chlorproma-

zyna), 1’- tetracykliny, 1”- nasilenie działania hepatotoksycznego, 2- cytostatyki, tyreostatyki, sulfonamidy, fenylbutazon, fenytoina, 2’- chloramfenokol, 2”- nasilenie działania mielotoksycznego.

32.

farmakokinetyczne interakcje leków przeciwbakteryjnych z innymi lekami

niepożądany skutki interakcji farmakokinetycznych chemioterapeutyków z innymi lekami można obserwować na kolejnych etapach losów leku w organiźmie.

interakcje antybiotyków z innymi lekami na etapie wchłaniania z przewodu pokarmowego

1-równocześnie zastosowane leki (a- lek a +lek b), 1’- rodzaj i następstwa interakcji

1a- tetracykliny, fluorochinolony, b- jony ca, fe, mg, al, bi, zasady, mleko, 1’- tworzenie niewchłanialnych kompleksów a z b, upośledzenie wchłaniania a, 2a- linkomycyna, b- węgiel leczniczy, glinka kaolinowa, 2’- adsorbcja a na powierzchni b, upośledzenie wchłaniania a, 3a- penicylina, b- leki neutralizujące, neomycyna, 3’- zmiana ph, b zmniejszają wchłanianie a, 4a- erytromycyna, b- płyny zakwaszające, 4’- środowisko kwaśne znosi aktywność przeciwbakteryjną a, 5a- sulfonamidy, b- leki zakwaszające, 5’- b wzmagają wchłanianie a z żołądka i zmniejszają ich wydalanie z moczem, 6a- neomycyna, kwas nalidyksowy, b- edta, 6’- b wzmaga wchłanianie a, 7a- nitrofurantoina, b- kw. nalidyksowy, 7’- a z b hamują nawzajem swoje wchłanianie oraz działanie przeciwbakteryjne,.

interakcje antybiotyków z innymi lekami na etapie wiązania z białkami krwi

1a- penicyliny, b- sulfonamidy, niesteroidowe leki przeciwzapalne, 1’- b wypierają z połączeń z białkami a, przyspieszenie eliminacji i skrócenie t_0,5 a, 2a- leki hamujące krzepnięcie krwi (kumaryny), doustne leki przeciwcukrzycowe, metotreksat, b- sulfonamidy, 2’- b wypierają z połączeń z białkami a, niebezpieczeństwo krwawień, hipoglikemii, zwiększenie toksyczności a

interakcje antybiotyków z innymi lekami na etapie biotransformacji

1a- gryzeofulwina, nitrofurantoina, b- barbiturany, glutetinid, fenytoina, niesterydowe leki przeciwzapalne, 1’- b wzmagają metabolizm a, zmniejszenie skuteczności terapeutycznej a, 2a- chloramfenikol, b- doustne leki przeciwcukrzycowe, cyklofosfamid, fenytoina, kumaryny, kodeina, amidopiryna, 2’- a hamuje metabolizm b, zwiększenie toksyczności b, 3a- gryzeofulwina, ryfampicyna, b- doustne środki antykoncepcyje, 3’- a wzmagają metabolizm b.

interakcje antybiotyków z innymi lekami na etapie wydalania przez nerki

1a- penicyliny, sulfonamidy, tetracykliny, b- leki zakwaszające, 1’- b hamują wydalanie a, 2a- erytromycyna, streptomycyna, nitrofurantoina, b- leki alkalizujące, 2’- b hamują wydalanie a, 3a- penicyliny, sulfonamidy, nitrofurantoina, b- probenecyd, 3’- b hamują wydalanie a przez kanaliki nerkowe.

33.

interakcje antybiotyków makrolidowych i ryfampicyny z innymi lekami

1-równocześnie zastosowane leki (a- lek a +lek b), 1’- rodzaj i następstwa interakcji

1- erytromycyna, troleandomycyna, b- warfaryna, digoksyna, teofilina, metyloprednizolon, karbamazepina, poch. benzodiazepiny (triazolam, midazolam), cyklosporyna, gromokryptyna, 1’ - a nasilają działanie b, 2a- klarytromycyna, b- poch. kumaryny, teofilina, karbamazepina, 2’- a nasila działanie b, 3a- josamycyna, b- karbamazepina, cyklosporyna, 3’- a nasila działanie b, 4a- ryfampicyna, b- poch. kumaryny, cyklosporyna, tolbutamid, chlorpropamid, ketokonazol, propranolol, metoprolol, 4’- a osłabia działanie b.

34.

interakcje niesteroidowych leków przeciwzapalnych z innymi lekami

nlpz wchodzą w interakcje z :

1. lekami przeciwzakrzepowymi

a) wypier. z połączeń z białkami,

2. salicylany hamują czynność płytek, c) działanie wrzodotwórcze, 2. lekami przeciwcukrzycowymi a) wypier. z połączeń z białkami, b) same działają hipoglikemizujaco, c) wypierają z systemu transport. kanalików nerkowych, 3. inh ace (ikea) - znoszą hipotencyjne działanie, 4. tiazydowe leki moczopędne ż działanie hipotencyjne, 5. fenytoina + kw. walproinowy - wypierają je z połączeń z białkami, 6. sole litu - nlpz zwiększają toksyczność soli litu poprzez konkurencyjne hamowanie wydalania soli litu przez kanaliki nerkowe, 7. mtx a) wypierają z połączeń z białkami, b) konkurencyjne hamowanie wydalania mtx przez kanaliki nerkowe, 8. cylkosporyna - nasilają jej nefrotoksyczność, 9. penicylina - wypierają z połączeń z białkami

35.

interakcje doustnych środków antykoncepcyjnych z innymi lekami

1. z poch. kumaryny - osłabiają ich efekt przeciwzakrzepowy, działają antagonistycznie, 2. z lekami przeciwcukrzycowymi - osłabiają ich działanie na zasadzie antagonizmu, 3. fenytoina, 4. fenobarbital, 5. gryzeofulwina, 6. ryfampicyna, 7. ketokonazol - od 3 do 7 wszystkie osłabiają działanie doustnych środków antykoncepcyjnych, nasilają ich metabolizm, 8. cyklosporyna - hamują jej biotransformację, nasilają nefrotoksyczność, 9. teofilina - upośledza jej eliminację , należy jej dawkę obniżyć o 30%.

36.

zasady unikania niezgodności w płynach do wstrzykiwań.

1.sprawdzić dane dotyczące prawdopodob. wystąpienia niezgodności pomiędzy składnikami.

2.używać leków produk. przez te same firmy do przygot. mieszaniny.

3.unikać mieszania płynów o różnych wartościach ph.

4.do rozpuszcz. tzw. subst. suchych używać rozpuszczal. wskazanych przez producenta.

5.poszczeg. składniki wprowadzać kolejno do płynu pdst. mieszając i obserwując czy nie wystąpią zmiany w klarowności i barwie roztw. nie stos. mieszaniny w której wystąpią jakiekolwiek. zmiany

6.nie należy mieszać roztw. do wstrzyk.co do których wiadomo że mogą pomiędzy nimi wyst. niezgodności, ale kolejno wprow. do org. poszczeg. składniki.

7.nie należy mieszać roztworów leków o przedłużonym działaniu z innymi roztworami do wstrzykiwania.

8.podczas przygot. mieszanin przestrzegać zasad aseptyki.

9.mieszanina powinna być podana w dniu sporządzenia nie póżniej niż 4h od przygotowania.

10.niektóre miesz. po sporządz. zgodnie ze wskazaniami umieszczać w niskiej temp. lub chronić od światła

37.

odmienna farmakokinetyka dzieci w porównaniu z osobami dorosłymi .proces wchłaniania leków u dzieci. podczas leczenia dzieci niezbędne jest uwzględnianie odmienności młodego organizmu ponieważ inaczej przebiegające procesy biologiczne mogą w istotny sposób wpływać na losy leków w organizmie na ich skuteczność i bezpieczeństwo stosowania.w przewodzie pokarmowym noworodka niemowlaka panują odmienne niż u dorosłych warunki wchłaniania różnych substancji w tym również leków.składają się na to : mała powierzchnia przewodu pokarmowego, mniejsze wytwarzanie kwasu solnego i pepsynogenu, wolniejsze opróżnanie żołądka, słaba aktywność enzymów trzustki, słabe wydzielanie żółci, nieregularna wolniejsza perystaltyka żołądka i jelit przy jednocześnie znacznie zwiększonej przepuszczalności błony śluzowej żołądka i jelit.w związku z tym wchłanianie niektórych leków jak fenytoina, fenobarbital, kwas nalidyksowy, paracetamol może być wolniejsze, wchłanianie innych substancji, jak chlorki, potas, fosfor, kwas glutaminowy oraz leków, jak penicylina g, nafcylina jest zwiększone u noworodków i niemowląt w porównaniu z dorosłymi i starszymi dziećmi. noworodkom nie należy podawać leków w postaci rozkruszonych drażetek lub wysypanej zawartości kapsułek ponieważ eliminuje się w ten sposób ochronne działanie otoczek tych postaci leków przed inaktywującym działaniem soku żołądkowego. najlepszymi postaciami leków podawanych dzieciom doustnie są zawiesiny i syrpoy. stopień wchłaniania leku po podaniu domięśniowym zależy głwnie od miejsca przepływu krwi, który koże być różnywposzczególnych mięśniach, dlatego jest on trudny do przewidzenia np. u noworodków po domięśniowym podaniu wchłanianie gentamycyny jest zmniejszone a amikacyny zwiększone w porównaniu z dorosłymi. dlatego wstrzykiwanie dożylne jest najlepszą drogą podawania noworodkom pozajelitowych postaci leków. wchłanianie różnych postaci leków przez skórę niemowląt i małych dzieci jest znacznie zwiększone.obserwowano różne objawy zatrucia po stosowaniu kwasu borowego do płukania pieluszek, barwników anilinowych do znakowania bielizny, po stosowaniuna skórękortykosteroidów, heksachlorafenu, kwasu salicylowego i niektórych antybiotyków.

38.

proces dystrybucji i wiązania z białkami krwi leków u dzieci

odmienne rozmieszczenie leków w organizmie dziecka zależy od względnych wielkości przestrzeni wodnych organizmu, wiązania leków z białkami osocza, stanu układu krążenia, stopnia przepuszczalności leków przez barierę krew - mózg. z uwagi na większą zawartość wody w młodym organizmie, zwłaszcza w płynie pozakomórkowym oraz mniejszą zawartość tłuszczu, rozmieszczenie leków zależne od współczynnika rozdziału tłuszcz - woda jest inne niż u dorosłych. leki rozpuszczalne w wodzie : sulfonamidy, benzylopenicylina, amoksycylina rozmieszczają się w większym stopniu w płynie międzykomórkowym,w związku z tym stężenie tych leków we krwi jest mniejsze niż potej samej dawce (w przeliczeniu na kg masy ciała) niż u dorosłego człowieka.dlatego dokładniejsze jest przeliczenie dawki dla dzieci na metr kwadratowy powierzchni ciała,która w przybliżeniu wykazuje korelację z objętością przestrzeni płynu pozakomórkowego.u noworodków i niemowląt zdolność wiązania leków z białkami jest znacznie zmniejszona nie tylko z powodu hipoproteinemii, a zwłaszcza hipoalbuminemi, lecz również z powodu różnic jakościowych tych samych białek u noworodków i niemowląt w porównaniu z dorosłymi, a ponadto różnic ilościowych w zdolności wiązania leków przez te białka. zwiększenie czynnej farmakologicznie frakcji nie związanego z białkiem leku może być powodem wystąpienia obiawów niepożądanych i toksycznych lub skrócenia czasu działania leku przez przyspieszenie procesów jego eliminacji. u noworodków salicylany i większość sulfonamidów wiążących się w ponad 90% z białkami krwi mogą wypierać bilirubinę z połączeń z białkami co może powodować żółtaczkę jąder podkorowych mózgu. podobne właściwości mogą mieć wodne roztwory syntetycznych pochodnych witaminy k. u noworodków instnieje większe niebezpieczeństwo toksyczności leków kationowych jak : lidokaina, bupiwakaina propranolol werapamil, chinidyna, wiążących się z białkiem w kwaśną alfa1-glikoproteiną. powodem tego zjawiska są nie tylko różnice ilościowe- mniejsza zawartość w organizmie alfa1-glikoproteiny u noworodków w porównaniu z dorosłymi lecz również różnice jakościowe polegające na mniejszej zdolności wiązania leków przez alfa1 - glokoproteinę u noworodków w porównaniu z drosłymi. uważa się , że po upływie pierwszego roku życia u dzieci donoszonych wiązanie leków z białkami osocza osiąga wartości stwierdzone u dorosłych. u dzieci istnieje znacznie większa przepuszczalność barier tkankowych zwłaszcza bariery krew - mózg co ułatwia penetrację leku z krwi do tkanki mózgowej i zwiększa wrażliwość dzieci na leki wpływające na oun oraz na alkohol.

39.

proces biotransformacji i wydalania leków u dzieci

niedostateczna sprawność enzymów wątrobowych metabolizujących leki sprawia, że u noworodków i małych dzieci biotransformacja wielu substancji leczniczych jest upośledzona czego następstwem jest ich silniejsze i dłuższe działanie oraz większa możliwość wystąpienia objawów niepożądanych i zwiększenie ich toksyczności. upośledzone sprzęganie z kwasem glukuronowym chloramfenikolu podawanego w “ zwykłych ” dawkach odpowiednich do masy ciała,może wywołać u noworodków poważne objawy toksyczne (“zespół szarego dziecka”) zapaść krążenia, szarość powłok, wiotkie porażenia. również inne leki eliminowane przez wątrobę w postaci sprzężonej z kwasem glukuronowym, jak kwas nalidyksowy(negram), salicylany,steroidy, sulfonamidy,witamina k, są u noworodków znacznie wolniej wydalane z organizmu. podobnie, wolniej niż u dorosłych eliminowane są z organizmu noworodka leki metabolizowane w wątrobie poprzez procesy utleniania, jak fenobarbital, mepiwakaina, lignokaina, diazepam. acetylacja i sprzęganie z glicyną są u noworodków również upośledzone, natomiast sprzęganie z kwasem siarkowym i demetylacja przebiegają równie sprawnie, jak u dorosłych. aktywność enzymów mikrosomalnych noworodka może ulec pobudzeniu poprzez podawanie, matkom w czasie ciąży lub dziecku tuż po urodzeniu się, leków zwanych induktorami enzymatycznymi. fenobarbital ,jako induktor enzymatyczny stosowany jest nawet w celach leczniczych dla pobudzenia czynności odtruwających wątroby i zmniejszenia stężenia bilirubiny u noworodka. czynność nerek u noworodka stanowi około 30-40%czynności tego narządu w porównaniu z ludżmi dorosłymi. konsekwencją tego może być niedostateczne odtruwanie i zmniejszona eliminacja substancji leczniczych przez nerkę. przyjmuje się,że okres półtrwania większości leków przeciw bakteryjnych wydalanych głównie przez nerki w postaci niezmienionej,jest przedłużony w ciągu pierwszych 2 tygodni życia po czym szybkość eliminacji tych leków wzrasta i w 4 tygodniu życia nie różńi się odwartości stwierdzanych u dorosłych. u dzieci w wieku od 1 miesiąca do 2 lat okres półtrwania digoksyny jest natomiast krótszy niż u noowrodkó i dorosłych. wymaga to stosowania większych dawek ww. leku(w przeliczeniu na masę ciała)u dzieci w tym okresie. przyczyna tego zjawiska nie jest dokładnie poznana.

40

proces wchłaniania leków u ludzi starszych

osoby w starszym wieku stanowią grupę społeczną która jest największym konsumentem leków. leczenie farmakologiczne ludzi starszych wymaga szczególnej ostrożności z uwagi na biologiczne różnice między organizmem starym a dojrzałym. w starszym wieku zmniejsza się wydolność układu krążenia,płuc wątroby i nerek,zwiększa się zawartość tkanki tłuszczowej i płynu międzykomórkowego,natomiast zawartość płynu wewnątrzkomórkowego,masa mięśniowa,a ponadto zawartość wody w całym organizmie oraz liczba komórek w różnych narządach ulega zmniejszeniu. słabną zdolności adaptacyjne i autoregulacyjne. wymienione zmiany morfologiczne i czynnościowe powodujązmiany farmakokinetyki i ostatecznego efektu działania leku. u osób starszych w przewodzie pokarmowym zachodzą liczne zmiany anatomiczne i czynnościowe:alkalizacja soku żołądkowego,osłabienie wydzielania kwasu solnego,zwolniona perystaltyka i opóżnione opróżnianie przewodu pokarmowego,zmniejszony przepływ krwi przez przewód pokarmowy,zmniejszona powierzchnia wchłaniania,osłabiona absorpcja czynna. mimo wymienionych zmian poza upośledzeniem wchłaniania leków absorbowanych za pomocątransportu czynnego takich,jak np.witamina b1, witamina b6, preparaty wapnia i żelaza, wchłanianie innych leków z przewodu pokarmowego,jak również z tkanki mięśniowej i podskórnej,zgodnie z powszechną opinią nie ulega w podeszłym wieku takim zmianom,które mogłyby mieć konsekwencje terapeutyczne. bardziej istotne skutki są związane z odmiennym rozmieszczeniem, metabolizmem i wydalaniem leku z organizmu,a ponadto z odmienną dostępnością biologiczną leków podlegających metabolizmowi pierwszego przejścia u chorych w podeszłym wieku zwiększa się dostępność biologiczna a w związku z tym ulega nasileniu działanie leków podlegających metabolizmowi pierwszego przejścia,jak np.propranolol,werapamil,nifedypina,lidokaina,azotany. w starszym wieku zmniejszenie masy wątroby i zmniejszenie przepływu krwi przez wątrob epowoduje zwiększenie stężenia tych leków w surowicy krwi,przedłużenie ich biologicznego okresu półtrwania i konieczność zmniejszenia dawek do 1/3-1/2 dawek podawanych u ludzi młodych.

41.

proces dystrybucji i wiązania leków z białkami krwi u ludzi starszych

zmiany dystrybucji leków u ludzi starych są spowodowane zmniejszeniem ogólnej masy tkanek,zanikiem tkanki mięśniowej,rozrostem tkanki tłuszczowej,zmniejszeniem objętości wody całkowitej i płynu wewnątrzkomórkowego. w związku ze wzrastającą wraz z wiekiem zawartością tkanki tłuszczowej stwierdzono zwiększoną objętość dystrybucji leków lipofilowych, których gromadzą się w tej tkance oraz zaobserwowano, że ich okres półtrwania ulega wydłużeniu i istnieje większe niebezpieczeństwo wystąpienia objawów nieporządanych. do leków tych należą: diazepam, lidokaina, chlorpromazyna barbiturany, glutetimid, prazosyna amitryptylina. jednakże objętość dystrybucji większości leków zwłaszcza hidrofilowych jak : cymetydyna, digoksyna, acebutolol, morfina, sole litu, ulega zmniejszeniu czego następstwem jest wzrost stężenia leku we krwi i niebezpieczeństwo zwiększenia jego toksyczności. ponadto z powodu hipoalbuminemii zwiększa się stężenie wolnej, niezwiązanej z białkiem czynnej farmakologicznie frakcji leku. zjawisko to jest szczególnie niebezpieczne przy stosowaniu u ludzi starszych leków silnie działajacych wiążących się w znacznym stopniu z białkami surowicy krwi jak: warfaryna, fenylobutazon, salicylany, tolbutamid czy fenytoina . zmiany dystrybucji takich leków mogą nasilić ich działanie oraz zwiększyć toksyczność i możliwość wystapienia objawów nieporządanych. w ostatnich latach wykazano że istotną rolę w wiązaniu leków o odczynie zasadowym jak np.: propranolol, alprenolol, imipramina, amitryptylina, chlorrpromazyna, lidokaina, chinidyna, mianseryna, dizopiramid, odgrywa kwaśna alfa1 glikoproteina. jest to białko surowicy kwri którego stężenie wzrasta w starszym wieku oraz w chorobach starszego wieku takich jak: proces nowowtworowy, niewydolność nerek, zakażenia, zawał mięśnia sercowego dlatego stosowanie wymienionych leków u osób starszych wymaga szczególnej ostrożności kontrolowania stężenia kwaśnej alfa1 glikoproteiny w surowicy

42.

proces biotransformacji leków u ludzi starszych

procesy biotransformacji leków w podeszły wieku są upośledzone z powodu gorszej perfuzji wątroby, zmniejszenia masy wątroby i osłabienia aktywności enzymów wątrobowych biorących udział w przemianach metabolicznych zwłaszcz i fazy ( utlenianie, redukcjia i hydroliza). wynikiem tego jest zmniejszenie klirensu wątrobowego i przedłużenie okresu półtrwania leków metabolizowanych całkowicie lub głównie w wątrobie podczas procesów pierszej fazy jak: fenazon, barbiturany, fenylbutazon, paracetamol teofilina, chinidyna, pochodne benzodiazepiny( diazepam, chlordiazepoksyd, flurazepam). natomiast procesy metaboliczne drugiej fazy ( wiązanie leków i lub metabolitów z kwasem siarkowym, glukoronowym, acetylacja) nie ulegają u osób starszych istotnym zmianom. dlatego lepiej jest stosowac u osób w starszym wieku leki kojące z grupy pochodnych benzodiazepiny: oksazepam, lorazepam i temazepam, które w odróżnieniu od wyżej wymienionych benzodiazepin ulegających biotransformacji w procesach pierwszej fazy podlegają metabolizmowi drugiej fazy.

43.

proces wydalania leków u ludzi starszych

zmniejszenie perfuzji nerek w wyniku miażdżycowego zwężenia światła naczyń,zmniejszenia rzutu minutowego serca,zmian awyrodnieniowych w miąższu nerkowym powoduje upośledzenie filtracji kłębuszkowej, wydalania kanalikowego, wchłaniania zwrotnego a wynikiem tych zmian jest zmniejszenie klirensu nerkowego wielu leków wydalanych głównie przez nerki,zwłaszcza strofantyny, didoksyny, chlorpropamidu, antybiotyków aminoglikozydowych, niektórych cefalosporyn, penicylin, cymetydyny, kotrymoksazolu,pochodnych sulfonylomocznika. szczególnej ostrożności wymaga ponadto dawkowanie u ludzi starszych leków podlegających prawom farmakokinetyki nieliniowej,jak np. fenytoina, teofilina i jej pochodne oraz salicylany

44.

wpływ starszego wieku na właściwości farmakodynamiczne leków. zmiany właściwości farmakodynamicznych leków stosowanych u ludzi starszych wiążą się najczęściej za zmienionymi właściwościami lub zmniejszoną liczbą receptorów w tkankach co prowadzi do osłabienia działania farmakologicznego. jednakże w starszym wieku obserwuje się często zwiększoną wrażliwość na lek tkanki docelowej ze współistnieniem osłabienia czynności mechanizmów praeciwregulacyjnych, w związku z czym nie następuje korekta pierwotnego działania leku. dlatego u osób starszych istnieje większe niebezpieczeństwo wystąpienia podciśnienia ortostatycznego postosowaniu leków hopotensyjnych, zwłaszcza z grupy nitratów lub guanetydyny, wystąpienia zaburzeń rytmu, zaburzeń czynności przewodu pokarmowego i oun po stosowaniu glikozydów nasercowych czy zaburzeń elektrolitowych szczególnie hipokaliemii podczas stosowania leków moczopędnych, niebezpiecznej hipoglikemii podczas stosowania zwykłych dawek leków przeciwcukrzycowych. istotnym zmianom ulega przede wszystkim działanie leków wpływających na czynność oun. zmiany te spowodowane są nie tylko zmniejszeniem masy tkanki mózgowej lecz również zmniejszeniem zawartości neuroprzekażników,jak:dopamina, 5-hydroksytruptamina, adrenalina, neurotensyna, substancja p., a ponadto osłabieniem aktywności enzymów odpowiedzialnych za przemiany kwasu gamma-amino-masłowego i acetylocholiny.uogólniając można stwierdzić, że u osób starszych nasila się działanie lekówdziałających hamująco na czybnność oun,natomiast ulega osłabienie działanie leków pobudzających czynność oun.

45.

leki o zwiększonym ryzyku wystąpienia powikłań u osób w podeszłym wieku

glikozydy nasercowe(digoksyna) niepożądane powikłania polekowe- zaburzenia rytmu, brak łaknienia, zaburzenia psychiczne(depresja). zmniejszenie dawkowania jest niecelowe, prowadzi do nieskuteczności terapii(subterapeutyczne stężenia w surowicy). lepiej tolerowane i bardziej skuteczne w niewydolności krążenia u osób starszych są inhibitory konwertazy angiotensyny(enalapryl, peryndopryl, cilazapryl, lizynopryl, trandolapryl), którymi leczenie powinno być rozpoczynane ostrożnie, od małych dawek z kontrolą ciśnienia tętniczego krwi.

leki hipotensyjne

niepożądane powikłania polekowe (w skrócie npp)-podci snienie ortostatyczne, szczególnie niebezpieczne gwałtowne spadki ciśnienia tętniczego krwi(niedokrwienie mózgu, nerek, serca).

leki beta-adrenolityczne

npp-są one względnie przeciwwskazane u osób starszych. mogą zwłaszcza propranolol poprzez ujemne działanie inotropowe nasilać lubujawniać niewydolność układu krążenia a ponadto nasilać niewydolność oddechową, powodować zaburzenia czynności oun(depresja).

preparaty zawierające rezerpinę

preparaty te powinny być bezwzględnie przeciwwskazane w podeszłym wieku, ponieważ mogą wywoływać objawy głębokiej depresji.

prazosyna pochodne hydralazyny

leki te nie powinny być podawane osobom starszym ponieważ mogą powodować gwałtowne spadki ciśnienia tętniczego krwi i odruchową tachykardię, zwiększając zapotrzebowanie mięśnia serca na tlen. spośród leków hipotensyjnych najlepiej są tolerowane leki blokujące kanały wapniowe zwłaszcza najnowszy lek o bardzo długim działaniu-amlodypina, ponadto inhibitory konwertazy angiotensyny, którymi leczenie u osób starszych powinno być prowadzone bardzo ostrożnie w dawkach wynoszących 1/2-1/3 dawek standardowych

leki moczopędne

niepożądane powikłania polekowe-hipokaliemia, nadmierne odwodnienie, zaburzenia elektrolitowe. konieczne jast podawanie tych leków w mniejszych dawkach łącznie z preparatami potasu.

leki działające na ośrodkowy układ nerwowy

u osób starszych nasila się działanie leków pływających hamująco na czynność oun, ulega osłabieniu działaniu pobudzające na czynność oun.

barbiturowe leki nasenne

są one bezwzględnie przeciwwskazane u osób starszych z powodu ich toksycznego działania na ośrodek oddechowy i naczynioruchowy

pochodne benzodiazepiny

są one najczęściej używanymi lekami uspakającymi i przeciwlękowymi przez ludzi starszych. mogą one powodować zaburzenia świadomości, splątanie umysłowe, paradoksalne pobudzenie, zaburzenia koordynacji ruchowej prowadzące do urazów(częste złamania kończyn). nie należy z tej grupy stosować leków o długim okresie działania,np.chlordiazepoksydo lub diazepamu. względnie bezpieczne są pochodne benzodiazepiny o krótkim okresie działania np.oksazepam, temazepam. natomiast zażywane jako leki nasenne nitrazepam, flunitrazepam lub estazolam powinno się stosować u osób starszych w dawce o 1/2 mniejszej od dawki standardowej.

leki przeciwdepresyjne

mogą powodować zaburzenia świadomości, podciśnienie, objawy atropinowe, zaburzenia koordynacji ruchowej. należy stosować pod szczególnym nadzorem otoczenia.

doustne leki przeciwcukrzycowe

niebezpieczna jest hipoglikemia. należy bezwzględnie unikać podawania chlorpropamidu, który z powodu dłuższego biologicznego okresu półtrwania może ulegać kumulacji przy współistniejącej niewydolności nerek. dużo bezpieczniejsze są doustne leki przeciwcukrzycowe drugiej generacji glipizyd i gliburyd. mają one duży współczynnik leczniczy nie wiążą się z białkami krwi nie istnieje więc niebezpieczeństwo ich stosowania z lekami ( salicylany, sulfonamidy) wypierającymi inne leki z połączeń z białkami krwi. należy jednak modyfikować ich dawki u chorych z niewydolnością nerek.

antybiotyki aminoglikozydowe

u osób starszych te antybiotyki nie powinny być stosowane z powodu przedłużonego biologicznego okresu półtrwania połaczonego ze zwiększonym ryzykiem oto - i nefrotoksyczności zwłaszcza z towarzyszącą niewydolnością nerek.

niesteroidowe leki przeciwzapalne

nie należy stosować fenylobutazonu indometacyny, piroksykamu diklofenaku z powodu niebezpieczeństwa krwawień z przewodu pokarmowego działania hepato - mielo - inefrotoksycznego. wskazane jest stosowanie mniej toksycznych pochodnych kwasu fenylopropionowego jak naproksen ibuprofen, ketoprofen

46

ogólne wskazówki terapeutyczne wedle których należy zmniejszać dawki u ludzi starszych.

z zaburzeń farmakokinetyki i farmakodynamiki leków stosowanych u osób w starszym wieku wynikają ogólne wskazówki terapeutyczne wg. których u pacjentów w wieku od 65-75lat należy zmniejszać dawki leków o 10% od 75-85 lat o 20% powyżej 85lat o 30% wykorzystywana jest również metoda obliczania dawki leku dla osób starszych powyzej 65roku życia w oparciu o klirens całkowity danego leku wg. wzoru

d*=d(cl*/cl)

gdzie d*- dawka leku dla osoby powyżej 65rż; d- dawka standardowa dla osób dorosłych poniżej 65rż

cl* - klirens leku u osób powyzej 65rż

cl - klirens leku u dorosłych osób poniżej 65rż

47.

zasady i środki ostrożności które powinny być przestrzegane przez lekarzy prowadzących farmakoterapię chorych w podeszłym wieku

dodatkowe utrudnienie farmakoterapii w podeszłym wieku stanowi brak umiejętności przestrzegania zasad prawidłowego dawkowania leków i właściwego stosowania się do zaleceń lekarza oraz brak współpracy chorego z lekarzem czyli zakłócenie tzw. procesu “patientcomplance".

najczęstszą przyczyną złego dawkowania i niewłaściwego zażywania leków są zbyt skomplikowane trudne do zapamiętania przez chorego schematy zażywania i lub dawkowania leków a ponadto świadome niewykonywanie zaleceń lekarza. lekarze leczący osoby w podeszłym wieku powinni stosować się do niżej wymienionych zasad i środków ostrożności: należy stosować możliwie jak najmniejszą liczbę leków, unikać polifarmakoterapi i nie przedłużać lecznia bez wyraźnej potrzeby, nalezy stosować dawki mniejsze od dawek standardowych w zależnosci od wieku chorego, unikać leków o wąskim współczynniku leczniczym których stosowanie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem toksycznosci, lekarz powinnien dla osoby starszej wybrać postać leku łatwą do dawkowania ( np.; płyn, zawiesinę lub czopek przy trudnościach z połykaniem) a ponadto zalecić najprostszy łatwy do zapamiętania sposób zażywania leków i objaśnić to dokładnie choremu na piśmie, często kontrolować stan czynnościowy wątroby nerek oraz innych narządów, kontrolować czy chory przestrzega zaleceń lekarza sprawdzać instrukcje dotychczasowego sposobu zażywania leków modyfikować sposób stosowania leków pilnować uzupełnienia prze chorego zapasów leków.

48.

farmakokinetyka leków podczas ciąży

ciąża - okres szczeg. ostrożności. ! działanie leków w ciąży jest inne, a często różni się w sposób charakteryst. od działania w innych fazach życiowych lub stanach chorobowych. trzeba pamiętać o potencjalnym szkodliwym dział na płód i zmienionej reakcji matki w zależności od okresu ciąży.

1.płód : niedojrzałość narz. metaboliz. i wydalających leki przechodzące przez łożysko (wątroba, nerki, ) może powodować ich kumulację i dział. toksyczne.

2.matka: zmiany czynności narządów ciężarówki w różnych okresach ciąży mogą być przyczyną zmiany losów lek. w jej orgazmie:

a.zaburzenia wchłaniania z przew. pok--- zmiana perystaltyki, przepływu krwi przez ściany p. pok., sekrecji żołądkowej i jelitowej;

inna wartość ph.

b.zmniejszenie stężenia leków - bo wzrost objętości dystrybucji przez wzrost ilości osocza i płynu pozakomórkowego; także indukcja oksydacyjnych procesów metabolicznych, ale z drugiej strony:

c.niebezpieczeństwo kumulacji i zwiększenia toksyczności wielu leków bo * przeciążenie odtruwającej wydolności wątroby, * upośledzenie procesów detoksykacyjnych ii fazy (sprzęganie z kwasem glukuron.); *hipoalbuminemia i zmniejszenie wiązania z białkami; * upośledzenie czynności wydalniczej ukł. mocz. w ii połowie ciąży.przykład : tetracykliny, nitrofurantoina, petydyna i inne.

49.

stosowanie w ciąży leków przeciwbakteryjnych.

a.antybiotyki - z reguły przechodzą przez barierę łożyskową. zasada : unikać leków powszechnie uznanych za toksyczne tj. aminoglikozydów ( streptomycyna, gentamycyna, tobramycyna, amikacyna, netylmycyna, kanamycyna), polimiksyn, tetracyklin, chloramfenikolu, cefalorydyny, antymetab.kwasu foliowego ( pirymetaminy i kotrimoksazolu). w zamian w przypadkach koniecznych stos. się penicyliny i cefalosporyny (z wyjątkiem metycyliny, amoksycyliny z kwasem klawulanowym i cefalosporyn mogących spowodować uszkodzenie nerek np. cefalorydyna, cefradyna, cefsulodyna, ceftriakson, cefalotyna, cefotaksym cefazolina). w przypadku oporności lub uczulenia ostatecznie można zastosować makrolidy, ale ich wadą jest mała zdolność przechodzenia przez barierę łożyskową makrolidy są w ciąży względnie przeciwwskazane, mimo że nie działają teratogennie. zaliczane są do kategorii b wg. fda: badania na zwierzętach nie wykazały ryzyka dla podu, lecz nie potwierdzono tego u kobiet ciężarnych.

streptomycyna - po dużych dawkach mogą wyst. zmiany degenerac. łożyska i poronienie. streptomycyna, gentamycyna, kanamycyna wywierają działanie kuraryzujące i mogą uszkadzać nerw słuch. i anomalie szkieletu płodu. tetracykliny : zaburz. wzrostu kości na długość, niedorozwój szkliwa, zmiany zabarwienia zębów, żółtaczka jąder podkorowych, syndaktylia, a u matki stłuszczenie wątroy i upośledzenie czynności nerek. chloramfenikol : aplazja szpiku i zespół szarego dziecka

b. sulfonamidy : wzrost stężenia we krwi płodu bilirubiny wolnej przez wyparcie jej z połączeń z albuminami i w następstwie tego przechodzenie jej w większych ilościach przez barierę krew - mózg. dlatego są bezwzględnie przeciwwskazane w końcu ciąży bo zagrożenie wystąpienia żółtaczki jąder podkor. u noworodka. w wypadku niedoboru glukozo-6-fosfatazy u nowor. może wystąpić methemoglobinemia i hemoliza. sulfonamidy przeciwcukrzycowe mają działanie teratogenne.

c.tuberkulostatyki: pomimo, że izoniazyd bywa stosow przez ciężarówki chore na grużlicę to zażywanie go grozi wystąpieniem u dziecka objawów opóżnienia rozwoju psych. oraz napadowych drgawek. etambutol powoduje uszkodzenie nerwu wzrokowego u płodu, ale w razie konieczności oba leki są stosowane w pierwszym trymestrze ciąży. po 4 mieiącach należy dołączyć ryfampicynę..

50.

stosowanie w ciąży leków przeciwbółowych, przeciwgor, przeciwzapalnych. . l.przeciwbólowe - łatwo dyfundują przez łożysko. analgetyki morfinopodobne stosowane we wczesnych okresach ciąży i przez dłuższy czas mogą powod. dystrofię wewnątrzmaciczną płodu, a po porodzie objawy świadczące o zmianach patologicznych w oun : gorączka, tachypnoe, wymioty, b iegunka, odwodnienie, obj. głodu lekowego. jeżeli poród przebiega na 1-5h. od chwili podania leku - ciężkie zaburzenia czynności oddech nowor. dolantyna może dodatkowo upośledzić żywotność noworod. w wyniku zwężenia naczyń łożyskowych; podobnie fortral i fentanyl. jeżeli wystąpią w/w zaburzenia należy do żyły pępowinowej nowor. podać nalorfinę, lewalorfan, najlepiej nalokson oraz do oddych. karbogen.. salicylany - wypierają bilirubinę z poł. z białk. - mogą powodować analog. do sulfonamidów - żółtaczkę jąder podkorowych u noworodka. w większych dawkach wywołują zaburzenia czynności płytek, zmniejsz. zawart. protrombiny i czynnika xii - grozi to skazą krw płodu oraz objawy kwasicy metabol. lub wtórnej alkalozy oddechowej. w i trymestrze ciąży salicylany prawdopodobnie wywierają działanie teratogenne. niesteroidowe przeciwzapalne prawie wszysykie są przeciwwskazane zwłaszcza fenylobutazon, naproksen, indometacyna, ibuprofen, kwas mefenamowy, diklofenak, fenacetyna, morfina i morfinopodobne. fenacetyna może wywołać methemoglobinemię u matki i płodu. w razie konieczności postępowania przeciwbólowego i przeciwgorączkowego stosować lepiej paracetamol, jednakże przez krótki czas.

51,

środki ostrożności podczas stosowania leków u kobiet w ciąży.

1.w okresie rozrodczym, biorąc pod uwagę możliwość zajścia w ciążę kibiety powinny unikać samoleczenia i nie stosować leków bez porady lekarskiej.

2.w i trym. ciąży nie należy stos. żadnych leków które nie są bezwzględnie konieczne.

3.po i trym.leki mogą uszkadzać płód lub wywołać nawet póżne zmiany czynności org. noworodka lub dziecka - także stosować leki z dużą ostrożnością.

4.unikać polifarmakoterapii, stosować minimalne dawki działające leków możliwie przez krótki czas. nie stos. leków o niedokładnie znanych właściwościach farmakologicznych.

5.pamiętać, że ciąża w znacznym stopniu może zmieniać reakcję kobiety na leki. wiedza o szkodliwym dział lek. pochodzi w większści przyp.z tragicz. doświadczenia. dlatego podstawowa zasada to : unikanie leków przez ciężarówki i unikanie samoleczenia.

52.

omów ogólne zasady dotyczące karmienia piersią przez matki zażywające leki.

część leków wydziela się z mlekiem w stosunkowo niewielkich ilościach, skutkiem czego nie obserwuje się u dziecka karmionego piersią objawów niepożądanych. jednakże w wielu przypadkach podczas przewlekłego kontaktu z dostarczanym w mleku lekiem, podczas stosowania substancji o wąskim współczynniku terapeutycznym lub zażywania leków łatwo przekraczzających barierę krew- mleko mogą mieć miejsce niepożądane dla dziecka następstwa farmakologiczne, ujawniające się pod postacią zaburzeń rozwoju psychosomatycznego lub innych zmian patologicznych. sekrecja mleka przez gruczoły piersiowe znajduje się pod kontrolą hormonalną podwzgórza, przysadki, łożyska i jajników. po porodzie wzrasta w organizmie stężenie prolaktyny, co ułatwia syntezę i sekrecję mleka. wydzielanie prolaktyny może ulegać zmianie pod wpływem różnych leków. zmniejszenie wydzielania prolaktyny powodują : lewodopa, alkaloidy sporyszu nomifenzyna, pirydoksyna, środki antykoncepcyjne zwiększenie :poch. fenotiazyny, amfetamina, metylodopa, rezerpina , haloperydol, imipramina, chlordiazepoksyd, meprobamat, cymetydyna, metoklopramid, teofilina, małe dawki estrogenów.laktacja jest uzależniona od intensywności ukrwienia zarówno gruczołu piersiowego jak i przewodu pokarmowego oraz wątroby. naczynia sutków są bardzo wrażliwe na środki kurczące naczynia ponadto na stres i głodzenie. wydzielanie leku do mleka zależy od :dawki , czasu trwania leczenia, od stałej dysocjacji leku, współczynnika rozpuszczania leku w tłuszczach, stopnia wiązania leku z białkami, zawartości białka i tłuszczu oraz od wartości ph zarówno w surowicy matki jak i w mleku.wszystkie te czynniki decydują o wielkości współczynnika przenikania mleko- osocze dla danego leku. karmione piersią niemowlę jest narażone na silniejsze działanie leku przy współczynniku m/p. większym od 1. ogólnie leki w znacznym stopniu wiążące się z białkami są wydzielane z mlekiem w mniejszym stopniu. leki w postaci niezjonizowanej przenikają do mleka w większych ilościach. mała rozpuszczalność w tłuszczach niezjonizowanej postaci leku lub jego metabolitu zmniejsza jego przenikanie do mleka. słabe zasady osiągają w mleku , które ma odczyn bardziej kwaśny od osocza, stężenia większe, słabe kwasy- stężenia mniejsze od stężeń osocza matki.. na obecność leku w mleku matki wywiera także wpływ dyfuzja zwrotna leku z mleka krwi matki . przy wydłużaniu okresu między przyjęciem leku a karmieniem, ilość leku we krwi znacznie się zmniejsza.

53.

leki zdecydowanie przeciwskazane u karmiących

alkaloidy sporyszu, amantadyna, amiodaron, antag, wapnia, barbiturany, chloramfenikol, diazepam i inne poch. benzodiazepiny, fenytoina, fluorochinolony, izoniazyd i inne tuberkuloststyki, iinh. ace, jod, leki b- adrenolityczne z wyjątkiem propranololu i metoprololu, leki przeciwarytmiczne z wyjątkiem chinidyny, przeciwmalaryczne, przeciwtarczycowe, linkomycyna, metacyklina, metronidazol, morfina i poch, cytostatyki, prep. radioaktywne, sole litu, leki antycholinergiczne, śr. przeczyszczające ( poch. antrachinonu )

54.

leki które nie powinny być stosowane przez karmiące:

cymetydyna, famotydyna, pirenzepina, omeprazol, diuretyki tiazydowe, fenindion, flucytozyna, gancyklowir, kortykosterydy, kwas nalidyksowy, lamotrygina, meprobamat, metyloksantyny, nitrofurantoina, pelentan, tromeksan, prymidon, rezerpina, salicylany, sulfonamidy, śr. antykoncepcyjne, terbinafina, tetracykliny, wigabatryna, zidowudyna, związki bromu.

55.

co to jest farmakogenetyka?

dział farmakologii klinicznej zajmuj. się badaniem wpływu czynników dziedzicznych na działanie leków w org. dziedzcznie uwarunkowane odmienne działanie leków u człowieka może być spowodowane :

1.zmienioną farmakodynamiką - zmieniony wpływ leków na organizm; np. polekowa niedokrwistość hemolit u osób z niedoborem dehydrog. gluk-6-p., po podaniu leków utleniających -np. sulfonamidy, kwas acetylosalicyl. i inne

2.zmienioną farmakokinetyką - zmieniony wpływ organizmu na losy leków. np. różnice biotransformacji o podłożu genetycznym dotyczą szczeg. pewnych lek. metabolizowanych drogą hydrolizy, utleniania i acetylacji.

nie wiem czy to na dole jest potrzebne.!!!: odmienność osobnicza reakcji na lek rozkłada się na ogół w określ. popul. zgodnie z krzywą gausa, z której wynika, że pomimo iż są osoby reagujące silniej i słabiej na lek,to jednak większość reaguje podobnie. czasami krzywa rozkładu ma przebieg bimodalny (jeżeli grupa badana jest duża), co znaczy, że dana populacja jest w odniesieniu do reaktywności na dany lek niejednolita, czyli występują w niej 2 genet. odmienne grupy.

56.

dziedzicznie uwarunkowane,odmienne działanie leków u człowieka

...może być spowodowane: ®.zmienionymi właściwościami farmakodynamicznymi leków, tj. zmienionym wpływem lek. na organizm. np. 1. niedokrwistość hemolityczna pozastosowaniu leków utleniających np. sulfonamidy, prymachina, syntet. wit. k u osób z niedoborami: * dehydrogenazy gluk-6-p., * reduktazy glutationu.

2.methemoglobinemia u osób z niedoborem reduktazy methemoglobiny np. u heterozygot znacznie rośnie wrażliwość organizmu na sulfonamidy, chloramfenikol, śr przeciwmalaryczne (prymachina, chinina), lekip / gorączkowe i p/bólowe; u homozygot nawet dawki terapeutyczne ujawniają objawy choroby. u osób zdrowych tylko przedawkowanie przykładowych leków wywołuje methemoglobinemię.

3.hemoglobinopatie: podanie leków silnie utleniających np. sulfonamidy i prymachina = hemoliza erytrocytów.

4.dziedziczna predyspozycja do złośliwej hipertermii - środki znieczulenia ogólnego jak metoksyfluran, eter, cyklopropan i inne wywołujągwałtowny wzrost temp, kwasica oddech, metabol, duszność, rośnie potas, spada wapń.

.5. choroby genetyczne np.

a. porfiria wątrobowa w postaci ostrej, przerywanej porfirii np. po barbituranach, lek. p/bólowych, przeciwzapalnych, sulfonamidy, glutetimid, gryzeofulwina, chloramfenikol, estrogeny, przeciwskurczowe, przeciwdrgawkowe, alkohol .

b. u osób z predyspozycją genet. do zaburzeń przemiany puryn mogą wystąpić objawy podagry pod wpływem np. alkoholu, l. moczopędnych, wit. b12, sole złota, penicylamina,

c. hiperbilirubinemie uwarunkowane dziedzicznie. * w żółtaczce z hiperbilirubinemią frakcji wolnej ( zespół crigglera - najjara i gilberta ) nie stosować leków metabolizowanych przez sprzęganie z kwasem glukuronowym (hamują powstawanie glukuronianów bilirubiny ) np. chloramfenikol, sulfonamidy, barbiturany, prep. opium, fenacetyna, paracetamol, analogi wit.k, estrogeny, gestageny, kortykosterydy, adrenalina, serotonina. *w żółtaczce z hiperbilirubinemią frakcji sprzężonej (zesp. dubin - jahnsona i zesp. rotora ) nie stosować estrogenów, doustnych śr.antykoncepcyjnych i alkoholu ( hamują wydalanie bilirubiny ).

6.reakcje nieznanego pochodzenia : * uszkodzenie erytropoezy przez chloramfenikol, *agranulocytoza po pochodnych feotiazyny, * oporność na hydroksykumaryny,

®.zmienioną farmakokinetyką tj. zmienionym wpływem organizmu na losy leków

czynniki genet. spełniają niewielką rolę w procesach wchłaniania, dystrybucji i wydalania leków. najczęściej modyfikowanym genet. etapem losów leków jest metabolizm.np. 1. sukcynylocholina. obecność w surowicy atypowej esterazu cholinowej powoduje przedłużone działanie sukcynylocholiny.

2. akatalazemia. niedobór katalazy (chroni przed przekształceniem hemoglobiny w methemoglobinę, udział w utlenieniu alkoholu etylowego i metylowego, rozkłada nadtlenek wodoru ) powoduje, że po polaniu ranu wodą utlenioną nie tworzą się pęcherzyki powietrza, krew zmienia kolor na brązowo - czarny, następuje rozkład białek hemu. spotyka się też martwicę tkanek jamy ustnej spowodowaną szczepami bakteryjnymi rozwijającymi się w obecności nierozkładanego nadtlenku wodoru.

3.utlenianie. zmienność genetyczną wykazuje układ monooksygenaz wątrobowych związanych z cytochromem p450. za zmienność tą odpowiedzialne są izoenzymy cytochromu p450 cechujące się różną aktywnośćią i osobniczą zmiennością.obecnie wyróżnia się polimorfizm utleniania leków spowodowany niedoborem izoenzymów typu:a.debryzochiny i sparteiny ( np. b - adrenolityki : metoprolol, bufuralol, tymolol ; przeciwarytmiczne :flekainid enkainid , propafenon, 3-pierścieniowe przeciwdepresyjnon, amitryptylina b.mefenytoiny ( np. amobarbital, heksobarbital, nifedypina, diazepam, omeprazol ) c. odpowiedzialnego za utlenianie warfaryny, tolbutamidu, fenytoiny, heksobarbitalu.

4.acetylacja - głównie w wątrobie przy udziale n -acetylotransferazy. w zależności od szybkości acetylacji izoniazydu wyróżniono osoby wolno i szybko acetylujące. odnosi się to także do innych leków metabolizowanych na drodze acetylacji np. hydralazyna, amrynon, kofeina, prokainamid, nitrazepam, dapson, sulfadymidyna, sulfapirydyna, fenelzyna,aminoglutetymid. częstość występowania obu fenotypów jest różna u poszczególnych ras i grup etnicznych.

57.

leki i niepożądane następstwa ich stos.u ludzi z dziedzicznie uwarunkowanym niedoborem dehydrogenazy gluk-6-p.sposoby zapobiegania i met lecz.

niedobór dehydrogenazy gluk-6-p. po zastosowaniu leków o właściw. utleniających powoduje wystąpienie niedokrwistości hemolit. leki utleniające : sulfonamidy ( sulfanilamid, sulfacetamid), sulfony (dapson) , poch. sulfonylomocznika ( tolbutamid), poch. chinoliny (prymachina), poch. aniliny (acetanilid, fenacetyna) , nitrofurantoina, fenylohydrazyna, probenecyd, synt. wit.k (menadion) objawy: na 2-3.dz

.pojawiają się: bóle głowy, brzucha, okolicy lędżwiowej, osłabienie,wzrost ciepłoty ciała, niepochamow wymioty, śpiączka, bezmocz, mocznica, żółtaczka, methemoglobinemia, czarne zabarwienie moczu. najbardziej znane są 2 typy deh. g-6-p : a , b. w niedoborze typu a niszczone są tylko starsze krwinki, w typie b wszystkie. w powstaniu przełomu hemolit. ważny jest potencjał hemolit. leku i jego dawka. szczeg. niebezpieczna jest prymachina - ok. 30mg wyzwala hemolizę. czynniki predysponujące do niszczenia krwinek w tej enzymopatii to również hipoglikemia, kwasica, zakażenia, niewyd. wątroby. zapobieganie : badania rodzinne i kontrola genetyczna. można stosować testy np. test fluorescencyjny. nie można przyjmować lek. o właściwościach utleniaj., bobu, agrestu czerwonej porzeczki. należy też poinformować, że choroba jest dziedziczna. leczenie- a. przełom hemolityczny = opanowanie wstrząsu, bezmoczu, wymiotów. kiedy nie ma bezmoczu podajemy krew, lub masę erytrocyt. 150-250 ml. w cięższych stanach 300-500 ml. max2-3 l. ponadto związki krwiozastępcze (dextran, poliglukoza, poliwinylopirolidon; morfina. leki morfinopodone, adrenalina, kofeina, tlen, 40% gluk. w dużych ilościach i roztwory zasadowe. wskazane są kortykosterydy ( hydrokortyzon, prednizon) kompresy rozgrzewające, lub diatermia na okolice nerek. wymuszona diureza osmotyczna ( mannitol 1g/kg. ) brak skutków leczenia farmak. - wskaz. do hemodializy. po opanowaniu ostrego stadium stos. się leki poprawiające czynność ukł krwiotwórczego.

58.

niepożądane następstwa kliniczne genetycznych zmian kinetyki leków

1. przedłużone działanie sukcynylocholiny u ludzi z atypową esterazą cholinową.blokada nerwowo – mięśniowa jest u nich przedłużona nawet do 3 godz. ( normalnie kilka minut ) co z powodu całkowitego porażenia mięśni ( również oddechowych ) stwarza niebezpieczeństwo dla życia chorego. z drugiej strony u osób z wysoką ( 3 * większą ) aktywnością esterazy cholinowej występuje opornośż na sukcynulocholinę. 2 akatalazemia. niedobór katalazy (chroni przed przekształceniem hemoglobiny w methemoglobinę, udział w utlenieniu alkoholu etylowego i metylowego, rozkłada nadtlenek wodoru ) powoduje, że po polaniu ranu wodą utlenioną nie tworzą się pęcherzyki powietrza, krew zmienia kolor na brązowo - czarny, następuje rozkład białek hemu. spotyka się też martwicę tkanek jamy ustnej spowodowaną szczepami bakteryjnymi rozwijającymi się w obecności nierozkładanego nadtlenku wodoru.

3. utlenianie – zmienność osobnicza wynika z genetycznie uwarunkowanej zmiennej aktywności enzymów układu monooksygenaz związanych z cytochromem p450 . a. upośledzony metabolizm typu debryzochiny – sparteiny. *debryzochina - podciśnienie ortostatyczne, *sparteina - skurcze tężcowe macicy, odklejanie łożyska, wzrost śmiertel. płodu, *b-adrenolityki : metoprolol, bufuralal, tymolol: nasilenie działania, utrata kardioselektywnego działania metoprololu, niepożądane działania na układ krążenia i oddechowy w przyp. tymololu. *flekainid – niebezpieczeństwo nasilenia działania proarytmicznego. *enkainid – małą skuteczność leczenia zwykłymi dawkami ( upośledzenie tworzenia aktywnego metabolitu działąjącego 10x silniej od zw. macierzystego. *propafenon – niepożąd. objawy w zakresie oun : (zaburzenia widzenia bóle głowy parestezje), nasilenie działania badrenolitycznego, * n - propyloajmalina – skuteczność po zastosowaniu zmniejszonej dawki leku. *perheksylina – neuropatia obwodowa, hepatotoksyczność. *3-pierścieniowe przeciwdepresyjne : amitryptylina, dezipramina, klomipramina, imipramina, nortryptylina – nasilenie toksycznego działania na oun - drżenie mięśni , depresja oun. *morfinopodobne : dekstrometorfan, kodeina – nasilenie obj. niepożąd., utrata działania p\bólowego bo upośledzenie tworzenia metabolitu morfiny działąjącego p \ bólowo

b. upśledzony metabolizm typu mefenytoiny. metabolizm niektórych leków : mefobarbitalu, amobarbitalu, heksobarbitalu, propranololu, nifedypiny, omeprazolu, diazepamu, desmetylodiazepamu jest zależny od metabolizmu typu mefenytoiny. upośledzenie zdolności utleniania tych leków może prowadzić do kumulacji, zwiększenia toksyczności i nasilenia objawów niepożądanych

c. upośledzony metabolizm fenytoiny, warfatyny, tolbutamidu i niektórych barbituranów. upośledzrnie utleniania fenytoiny powoduje kumulację leku, wzrost toksyczności i nasilenie objawów niepożądanych : zawroty głowy, niezborność ruchów, zapalenie wielonerwowe. osłabienie hydroksylacji dikumarolu może powodować niebezpieczne krwawienia. zaburzenia utleniania mogą nasilać działania farmakologiczne, zwiększyć toksyczność i możliwość wystąpienia działąń niepożądanych pzostałych leków tej grupy. opisano również genetycznie uwarunkowaną oporność na hydroksykumaryny , zwł. warfarynę w wyniku znacznie szybszej biotransformacji. 4. acetylacja przy zastosowaniu standardowych dawek leków, których acetylacja jest uwar. genet. wyniki terapii są mniej zadawalające u szybkich acetylatorów – rzadsze remisje, częstsze nawroty i oporność na leki. u wolnych acetylatorów skuteczność jest większa, ale częściej powikłania polekowe w wyniku kumulacji, zwiększenia toksyczności, nasilenia działań niepożądanych: np. * izoniazyd - uszkodzenie wątroby i neuropatie (zwłaszcza przy dodatk. stos. ryfampicyny) , ale ryzyko wystąpienia zapalenia wątroby jest także większe u szybkich acetylatorów, jeżeli izoniazyd jest stosowany jako jedyny w terapii ponieważ uwalnia się wtedy więcej silnie reaktywnego acetylometabolitu, * hydralazyna – polekowy toczeń rumieniowaty.

59.

genet. uwarunk. zaburzenia metab. sukcynylocholiny, zapobieganie, leczenie.

zmieniona reakcja na lek w związku z indywidualnymi różnicami metabolizmu = wielokrotnie dłuższe niż normalnie działanie sukcynyloch. stosowanej w anestez. jako śr. zwiotczający. kilkuminutowe działanie leku gwarantuje szybka hydroliza przez odp. esterazę cholinową. przyczyną przedłużonego dział. s - choliny ( nawet do 3h ) jest obecność w surowicy atypowej pseudoesterazy cholinowej o mniejszym powinowactwie do sukc - chol i wolniej rozkładającej lek. 1/60 zwykłej dawki suk - ch wywołuje u takich osób, takie samo działanie jak pełna dawka leku u zdrowych. aktywność pseudoester. rośnie wraz z wiekiem, jest większa u mężczyzn i u kobiet. są też osoby oporne na suk-ch. z 3 razy większą niż normalna aktywnością ester-chol. aktywność tego enzymu maleje w chor. wątroby, stanach niedożywienia, niedokrwistości, lub pod wpływem ekspozycji na związki fosforoorganiczne. zapobieganieoznaczenie liczby dibukainowej ( badanie typowości pseudoesterazy cholinowej. w razie stwierdzenia atypowości pseudoesterazy cholinowej stosujemy inne środki zwiotczające. w przypadku stwierdzenia przedłużonego działania sukcynyluchol. wyrażającego się bezdechem stosujemy przetaczanie krwi z normalną aktywnością esterazy cholinowej co szybko przywraca oddech.

60.

genetycznie uwarunkowane zaburzenia utleniania leków i następstwa klin. za procesy utleniania leków odpowiada głównie ukł. enzymat. frakcji mikrosomalnej wątroby, tzw. układ monooksygenaz (wieloczynnościowa monooksygenaza -–mfo) którego główny składnik to cytochrom p-450. poznano kilkanaście izoenzymów cyt. p-450 biorących udział w utlenianiu leków stosowanych w praktyce klin. aktywność kilku izoenzymów np. cyp 2d6 (p-450 ii d6) jest uwarunkowana genetycznie i cechuje się osobniczą zmiennością. obecnie wyróżnia się genet uwarunkowany polimorfizm utleniania lek. spowodowany niedoborem:

1. izoenzymu cyp2c19 – typ mefenytoiny

mefenytoina-lek przeciwpadaczkowy. utlenianie go do 4 - hydroksymetabolitów odbywa się za pomocą cyp2c19 i jest uwarunkowane genetycznie. metabolizm niektórych leków : mefobarbitalu, amobarbitalu, heksobarbitalu, propranololu, nifedypiny, omeprazolu, diazepamu, desmetylodiazepamu jest zależny od metabolizmu typu mefenytoiny. wykazano, że klirens osoczowy diazepamu i desmetylodiazepamu jest znacznie zmniejszony u osób słabo metab. mefenytoinę. upośledzenie zdolności utleniania tych leków może prowadzić do kumulacji, zwiększenia toksyczności i nasilenia objawów niepożądanych.

2.izoenzymu cyp2c9 wśród zaburzeń metabol. zależnych od niedoboru izoenzymu cyp2c9 zaobserwowano zaburzenia utleniania fenytoiny, warfatyny, tolbutamidu i niektórych barbituranów. upośledzrnie utleniania fenytoiny powoduje kumulację leku, wzrost toksyczności i nasilenie objawów niepożądanych : zawroty głowy, niezborność ruchów, zapalenie wielonerwowe. osłabieniehydroksylacji dikumarolu może powodować niebezpieczne krwawienia. zaburzenia utleniania mogą nasilać działania farmakologiczne, zwiększyć toksyczność i możliwość wystąpienia działąń niepożądanych pzostałych leków tej grupy. opisano również genetycznie uwarunkowaną oporność na hydroksykumaryny , zwł. warfarynę w wyniku znacznie szybszej biotransformacji 1izoenzymu cyp2d6-typ debryzochiny i sparteiny (d\s). stopień odzysku w moczu substancji macierzystej i głównych metabolitów, po doustnym podaniu debryzochiny lub sparteiny jest wykorzystany do oceny indywidualnych różnic w sprawności matabolicznej wątroby typu d\s. współczynnik metaboliczny – mr. mr =(ilość wydalonej z moczem substancji macierzystej) : (ilość wydalonych z mocz. hydroksymetabolitó)

w populacj ludzkiej wyróżnia się: a. em - ekstensywnych metabolizerów - dobrze utleniających i b.pm - słąbych metabolizerów – żle lub słąbo metabolizujących. ich mr jest większy od 12,6 dla debryzochiny i większy niż 20 dla sparteiny. u pacjentów otrzymujących leki zależne od metabolizmu typu d\s. w dawkach standardowych obserwuje się różnice indywidualne stężeń w surowicy i parametrach farmakokinetycznych,a w następstwie różnice w nasileniu i czasie trwania działań niepożądanych. kliniczne następstwa upśledzonego metabolizmu u pm. *debryzochina - podciśnienie ortostatyczne, *sparteina - skurcze tężcowe macicy, odklejanie łożyska, wzrost śmiertel. płodu, *b-adrenolityki : metoprolol, bufuralal, tymolol: nasilenie działania, utrata kardioselektywnego działania metoprololu, niepożądane działania na układ krążenia i oddechowy w przyp. tymololu. *flekainid – niebezpieczeństwo nasilenia działania proarytmicznego. *enkainid – małą skuteczność leczenia zwykłymi dawkami ( upośledzenie tworzenia aktywnego metabolitu działąjącego 10x silniej od zw. macierzystego. *propafenon – niepożąd. objawy w zakresie oun : (zaburzenia widzenia bóle głowy parestezje), nasilenie działania badrenolitycznego, * n - propyloajmalina – skuteczność po zastosowaniu zmniejszonej dawki leku. *perheksylina – neuropatia obwodowa, hepatotoksyczność. *3-pierścieniowe przeciwdepresyjne : amitryptylina, dezipramina, klomipramina, imipramina, nortryptylina – nasilenie toksycznego działania na oun - drżenie mięśni , depresja oun. *morfinopodobne : dekstrometorfan, kodeina – nasilenie obj. niepożąd., utrata działania p\bólowego bo upośledzenie tworzenia metabolitu morfiny działąjącegop \ bólowo. podstawowy element zindywidualizowanego leczenia to branie pod uwagę możliwości odmiennej niż przeciętna, zdeterminowanej dziedzicznie reaktywności chogo.. oznaczenie współczynnika metaboliczngo pozwala na ustalenie właściwej dawki leku co uczyni terapię skuteczniejszą i bezpieczniejszą

61.

genet. uwarunkowane zaburzenia acetylacji leków i następstwa kliniczne.

acetylacja-głównie w wątrobie : enzym n – acetylatransferaza. zdolność do acetylowania leków np. izoniazydu, hydralazyny, aminoglutetimidu, amrynonu, kofeiny, prokainamidu, nitrazepamu, fenelzyny, dapsonu, sulfadymidyny, sulfapirydyny, jest uwarunkowana genet. w populacji wyrózniamy w zależności od szybkości acetylacji izoniazydu : a.szybkich – dwa genotypy : hetero, a drugi homozygotyczny- dominujący, warunkujący cechę szybkiej acetylacji i b.wolnych acetylatorów – homozygotyczny genotyp 2 recesywnych genów warunkujących cechę wolnej acetylacji. okres półtrwania izoniazydu u szybkich = 45 – 80 min i tylko 3% leku jest wydalane przez nerki w postaci niezmienionej . u wolnych 140 – 200 min. a w post. niezmienionej przez nerki 30%.

przy zastosowaniu standardowych dawek leków, których acetylacja jest uwar. genet. wyniki terapii są mniej zadawalające u szybkich ac. – rzadsza remisje, częstsze nawroty i oporność na leki. u wolnych ac. skuteczność jest większa, ale częściej powikłania polekowe w wyniku kumulacji, zwiększenia toksyczności, nasilenia działań niepożądanych: np. * izoniazyd - uszkodzenie wątroby i neuropatie (zwłaszcza przy dodatk. stos. ryfampicyny) , ale ryzyko wystąpienia zapalenia wątroby jest także większe u szybkich acetylatorów, jeżeli izoniazyd jest stosowany jako jedyny w terapii ponieważ uwalnia się wtedy więcej silnie reaktywnego acetylometabolitu, * hydralazyna – polekowy toczeń rumieniowaty.

podstawowy element zindywidualizowanego leczenia to branie pod uwagę możliwości odmiennej niż przeciętna, zdeterminowanej dziedzicznie reaktywności chorego. oznaczanie współczynnika metabolicznego pozwala na ustalenie włąsciwej dawki leku co czyni terapię skuteczniejszą i bezpieczniejszą.

62.

wpływ czynników środowiska na działanie leków

różne substancje chemiczne , będące elementami środowiska naturalnego wpływają na: 1.metabolizm leków w wątrobie poprzez : a) indukcję enzymatyczną – stymulację enzymów mikrosomalnych co w efekcie prowadzi do skrócenia i osłabienia siły działania leku przez wzmożenie procesów biotransformacji do nieczynnych farmakolog. produktów. do induktorów enzymatycznych należą : policyklyczne węglowodory ( w powietrzu, dym papierosów) insektycydy, herbicydy, olejki eteryczne, substancje używane do konserwacji żywności. b ) zahamowanie aktywności enzymów może spowodować niebezpieczne zjawisko kumulacji, wystąpienie objawów niepożądanych i zwiększenie toksyczności leków. zahamowanie biotransformacji leków może być wynikiem przemysłowego zatrucia ołowiem lub tlenkiem węgla. 2.zakłócenie szybkości wątrobowego i nerkowego przepływu krwi; zmianę ph moczu, indukcję lub hamowanie także pozawątrobowych enzymów .w warunkach narażenia człowieka na zanieczyszczenia środowiska należy brać pod uwagę faky, że zbyt słabe działanie lub wystąpienie objawów niepożądanych i zwiększenie toksyczności leków może być następstwem interakcji subst. lecz. z elementami zanieczyszczającymi naturalne środowisko.

63.

chronofarmakologia kliniczna, chronofarmakokinetyka, chronestezja, chronergia, chronofarmakoterapia.

1.chronofarmakologia kliniczna – dziedzina zajmująca się zmianami działania leków u ludzi w zależności od pory doby. zmieniający się stan czynności owyorganizmu w czsie doby czyki fizjologiczny rytm dobowy może być przyczyną zmian działania leków w różnych porach doby.

2. chronofarmakokinetyka – to zmiany losów leków w organizmie w zależności od rytmu dobowego.

3.chronestezja – to rytmy wrażliwości receptora, przepuszczalności błon i wewnątrzkomórkowych procesów metabolicznych.

4.chronergia – to rytm końcowego, zarówno pożądanego, jak i niepożądanego efektu działania leku w organizmie; zależy on zarówno od chronofarmakokinetyki, jak i chronestezji.

5.chronofarmakoterapia – polega na optymalizacji leczenia poprzez dawkowanie leków dostosowane do biorytmów organizmu. należy przy tym uwzględnić rytm dobowy objawów choroby ( np. nocna astma oskrzelowa ) , kinetyki leków oraz rytm dobowy wrażliwości receptorów narządu docelowego na leki.

64.

wpływ rytmu dobowego na kinetykę leków.

badaniem takich wpływów zajmuje się chronofarmakologia kliniczna, która daje podstawy do chronofarmakoterapii czyli optymalnego leczenia dostosowanego do biorytmów organizmu. należy tu uwzględnić : dobowy rytm objawów choroby, kinetyki leków, dobowy rytm wrażliwości receptorów . branie pod uwagę tych czynników pozwala zwiększyć skuteczność terapii i pozwala często uniknąć lub zminimalizować diałania niepożądane.

zmieniający się stan czynnościowy organizmu w czasie doby powoduje: 1.podczas przyjmowania w dzień biodostępność większości leków przyjmowanych doustnie jest większa niż w godzinacz wieczornych, czy nocnych.

2.w godzinach popołudniowych wątroba ma największą aktywność metaboliczną.ten dobowy rytm ma największe znaczenie dla farmakokinetyki leków metabolizowanych przez efekt pierwszego przejścia. np. propranolol – jego eliminacja u ludzi zdrowych jest największa właśnie w godz. popołudniowych. 3.wydalanie z moczem niektórych leków jest także zależne od rytmu dobowego. np. cisplatyna wydalana jest przez nerki we wczesnych godz. rannych w większym stężeniu i jest wtedy bardziej nefrotoksyczna, niż w po podaniu wieczorem. podobne wahania wydalania wykazują sole litu.

czynniki warunkujące rytmiczne dobowe działanie leku : a. ( rytm wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu, wydalania ) ® b. rytm stężnia w surowicy ® c. rytm wiązania lek - receptor ® d. rytm efektu farmakologicznego leku ( na d. wpływa dodatkowo rytm wrażliwości receptora na lek ) ® e. rytm efektu terapeutycznego + f.rytm toksyczności leku.

dlsze przykłady przy następnym pytaniu niżej, ale już chyba niepotrzebne.

65.

przykłady stosowania leków wg . zasad chronofarmakoterapii.

główna zasada to optymalizacja leczenia farmak. poprzez dawkowanie lków dostosowane do biorytmów organizmu.trzeba uwzględnić przy tym : dobowy rytm objawów choroby, kinetyki leków, dobowy rytm wrażliwości receptorów co wpływa na skuteczność leczniczą i pozwala uniknąć lub zminimalizować ewentualne objawy niepożądane.

np. 1. podanie wieczorem cisplatyny zmniejsza jej nefrotoksyczność (bo w godz. rannych wydalana jest w większym stężeniu. 2. leki uspakajające i nasenne nie działają tak silnie rano jak w nocy. 3. preparaty naparstnicy wykazują większą skuteczność w godz. wieczornych, ponieważ czynność serca ulega wtedy zwolnieniu. 4..heparyna podawana w ciągłym wlewie dożylnym najsilniej hamuje krzepnięcie o godz. 4.00, a najsłabiej o godz. 8.00. 5.glikokortykosterydy - w celu uniknięcia działań niepoządanych podaje się je dostosowując przedział dawkowania do chronofizjologii osi podwzgórzowo - przysadkowo - nadnerczowej, tzn. 75% dawki o godz. 7.00 - 8.00, a pozostałą część o 14.00 - 15.00. 6. astma oskrzelowa - u większości chorych objawy nasilają się nocą, dlatego b. skuteczne jest podawanie raz dziennie, wieczorem, prep. teofiliny o przedłużonym działaniu i\lub leków b - adrenergicznych : salbutamol czy terbutalina. 7. w nadciśnieniu tętniczym pierwotnym stosowanie leków b - adrenolitycznych oraz innych hipotensyjnych zaleca się raz dziennie, rano. w nadciś. wtórnym stosuje się dodatkową dawkę wieczorem. 8. w chorobie wrzodowej żołądka i dwunastnicy, z powodu największego wydzielania kwasu solnego w godz. popołudniowych, zaleca się podawanie antagonistów rec. h2 ( cymetydyna, ranitydyna, famotydyna ) a także omeprazolu w póżnych godz. popołudniowych, ok. godz. 18.00.

66.

cel i istota terapii monitor.stężeniami lek.ów w surowicy krwi lub innych płynach organizmu działanie zmierzające do takiego dawkowania leku uchorego aby uzyskane stężenia miesciły się w zakresie przedziału terapeutycznego, czyli w zakresie steżeń char. się dla danego leku dużym stopniem skut. dział.i małym ryzykiem wystąp.obj.tox. monitorowanie jest skuteczne tylko pod war. jego prowadzenia na podst zasad farmakokinetyki, w powiązaniu z obs. stanu klinicznego chorego i w oparciu o kontrolowanie innymi dostępnymi metodami. dział farmakolog.icznego stos. leków. istota terapii jest założenie istnienia zależności między dział . farmakologicznym a stęż subst. leczniczej we krwi lub innym mat. biologicznym. istnieje ścisła zależność między stęż. wielu leków we krwi a ich dział. leczniczym i tox. oraz w mniejszym stopniu zal. między dawką leku a wielkością reakcji farmakolog.powodem rożnic może być nie tylko indywidualna zmienniść reakcji farmakodtnamicznych ale także zaburzenia na każdym możliwym etapie ich losów w org. (wchłanianie , dystrybucja , metabolizm, wydalanie)

67

grupy leków których stęż. powinno być monitorowane monitirowaniu powinny być poddane stęzenia leków o wąskim współcz. terapeutycznym idużej sile działania . zaliczamytuglikozydynasercowe (digoksynadigitoksyna,lekiantyarytmiczne(chinidyna, dizopyrmid, flekainid, lidokaina, propranolol, prokaimid, propafenon ), lekiprzeciwpadaczkowe ( fenytoina,fenobarbitalkarbamazepina prmymidon, etosuksymid, kwaswalproinowy), trójpierścieniowe leki p/depresyjne ( amitryptylina, dezimipramina, imipramina, nortryptylina, fluoksetyna ); preparaty litu , metotreksat, leki immunosupresyjnene ( cyklosporyna, takrolimus, aminoglikozdy ( amikacyna, gentamycyna, streptomycyna, tobramycyna, dibekacyna, netylmycyna), teofilina

68

kryteria wyboru leków do manitorowania . 1.wąski współczynnik terapeutyczny 2.niebezp. dział.tox.i trudny do uchwycenia końcowy efekt kliniczny 3. znaczna współzależność między stęż. a działaniem 4. zastosowanie w długorwałej terapii 5. zastosowanie w chorobach zagrażających życiu 6. znaczne różnice w zakresie farmakokinetyki 7. farmakokinetyka nieliniowa gdy niewielkie zmiany dawki mogą spowodować nieprpoporcjonalnie duże zmiany jego stężenia i niebezp. objawy tox. 8. duży współcz. dystrybucji

69

podstawowe wskazania kliniczne do podjęcia farmakoterapii monitorowanej

1. brak spodziwanego wyniku leczniczego lub wystąoienie nieoczekiwanych obj. tox, mimo zaplanowanego shematu dawkowania,przyczyną tego mogą być rozne czynniki zmieniające farmakokinetykę lub nieregularne i niezgodne z zaleceniami stosowanie leku przez chorego, co jest łatwe do wykrycia przez pomiar stęż.substancji leczniczej we krwi

2.brak możliwości odpowiedniej klinicznej lub laboratoryjnej kontroli skuteczności isiły farmakolologicznego działania leku, głównie w tedy, gdy lek jest stosowany długotrwale lub w celach zapobiegawczych

3. stany chorobowe ,w których objawy związane z nieskutecznie leczoną chorobą są takie same jak tox. objawy dzałania leku np. komorowe skurcze przedwczesne mogą być związane zarówno z chorobą serca jak i z przedawkowaniem digoksyny, tachykardia nie może być oznaka przedawkowania teofiliny u chorych z niewyd. oddechową, ponieważ jest jednym z objawów tej choroby

4.rożnice międzyosobnicze farmakokinetyki zależne przede wszystkim od wieku igenotypu

5. wspólistnienie chorób narządow odpowiedzialnych za losy leków w org.,przede wszystkim niewydolnośc nerek, której może towarzyszyć niebezpieczne upośledzenie eliminacji leków wydalanych gł. z moczem; cieżkie schorzenia wątroby zakłócające metabolizm leków ulegających w takich stanach kumulacji;choroby przew. pokarmowego i wątroby zmieniające dostępność biologicz. substancji leczniczych i zmieniające efekt pierwszego przejścia ; stany patologiczne którym towarzyszy hipo lub dysproteinemia; zaburz. gosp. wodno-elektrolitowej i kwasowo zasadowej zmieniające środowisko w którym odbywają się procesy farmakokinetyczne

6. równoczesne stos. innych leków , zwłaszcza gdy istnieje możliwość wystąpienia między nimi interakcji

7.ochrona przed tox. działaniem niektórych substancji celowo stos. w dużych dawkach dla uzyskania lepszego wyniku leczniczego np. terapia dużyymi dawkami metotreksatu z dostosowaniem dawek folinianu wapnia jako antidotum do stężen metotreksatu w surowicy krwi

8. ocena wartości terapeutycznej nowych leków

70

czynniki które należy uwzględniać w interpretacji stężenia leku

w ocenie stęż. leków należy zawsze brać pod uwagę czynniki zmieniające kinetykę leków jak :1. choroby towarzyszące – nerek, wątroby przewodu pokarm. , tarczycy, 2. zaburzenia wiązania leków z białkami krwi, a także 3. reaktywność receptorów, 4. równoczesne stosowanie innych leków i wynikające z tego interakcje 5. zmienność osobniczą uwarunkowaną genotypem, płcią, wiekiem, 6. niewłaściwe dawkowanie 7. złą dostępność biologiczną zastosowanego preparatu 8. czynniki środowiska ,zwłaszcza palenie tytoniu 9. niezgiodne z zaleceniami stosowanie leku przez chorego oraz zakłócenia analityczne jak np.obecność immunoreaktywnej subst. digoksynopodobnej w surowicy (dlis). uzyskane wyniki wartości stężeń leku we krwi mogą być tylko wtedy właściwie wykorzystane w monitorowaniu terapii , kiedy zostaną prawidłowo zinterpretowane . stężenie leku musi być zawsze określane w kontekście całości stanu klinicznego chorego .

71

czas w którym należy pobierać próbki krwi celem oznaczenia stężenia leku,.

warunkiem prawidłowo prowadzonej terapii monitorowanej jest ścisłe przestrzeganie czasu pobierania próbek krwi

do oznaczania stężeń subs. leczniczej i właściwa interpretacja wyników. przy wielokrotnym dawkowaniu pomiar stężenia leku należy przeprowadzić po osiągnięciu stanu stacjonarnego , gdy ustali się równowaga dystrybucyjna między stęż. leku w surowicy i w miejscu dzia.łania leku na receptor. stan stacjonarny uzyskuje się po podaniu kilku kolejnych dawek leku , gdy ilość leku wprowadzona do org.=ilości eliminowanej leku.stan ten uzyskuje się zazwyczaj po upływie czasu =5 okresom półtrwania leku, przy podawaniu stałej dawki w określonych przedziałach czasowych.próbki krwi należy pobierać w czasie , gdy lek osiąga stęż maks. lub wczasie gdy osiąga stęż. minimalne to znaczy tuż przed podaniem następnej dawki i po zakończeniu procesu dystrybucji leku.dla większości leków początkowa faza dystrybucji mieści się w granicach od 1 do 2 godz. ,jednak dla niektórych leków

(digoksyna , digitoksyna) może się przedłużać nawet do 6-8 godz. z reguły pobiera się próbkę krwi tuż przed następnym podaniem kolejnej dawki leku ,zazwyczaj rano. stężenie oznaczonego w tym czasie leku nazywamy stężeniem minimalnym .`podczas stosowania leków tox. np. aminoglikozydów istnieje wskazanie do dodatkowego oznaczenia na szczycie krzywej stężenia tzw stężenia maksymalnego

72

dwa uproszczone wzory służące do obliczenia dawki i przedziału dawkowania dla leków podlegających prawom farmakokinetyki liniowej na podst. ich stęż. we krwi .

dawka zmieniona = dawka poprzednia * stęż. leku we krwi wskazane / stęż. leku we krwi oznaczone.

przedział dawkowania zmieniony = przedział dawkowania poprzedni * stęż. leku we krwi oznaczone / stęż. leku we krwi wskazane

73

wskazania do oznaczania stęż. wolnej frakcji leku.

nieliniowość procesu wiązania z białkami niektórych leków jak : salicylany , prednizolon,fenylbutazon, teofilina, dizopiramid. wzrost stęż. całkowitego tych leków w surowicy prowadzi do nieproporcjonalnego zwiększenia stężeń ich frakcji wolnej z powodu wysycenia miejsc wiążących lek z białkiem np. dwukrotnemu zwiększeniu stęż. całkowitego dizopiramidu może odpowiadać 4-krotny wzrost stęż wolnego leku w surowicy. następstwem tego mągą być trudne do przewizenia zmiany zarówno leczniczego jak i tox . działania w/w leków

2. niektóre stany chorobowe wątroby i nerek z towa rzyszącą hipoalbuminemią , ze względu na zmniejszony stopień wiązania leków z białkami oraz zwiekszające się stęż. wolnej, czynnej farmakologicznie frakcji leku , gdyż wzrasta niebezpieczeństwo zatrucia

3. rownoczesne stosowanie subst. leczniczych np. salicylanów mających właściwości konkurencyjnego wypierania innych leków wiążących się w znacznym stopniu z białkami osocza. oznaczanie wolnej frakcji leku jest wówczas postępowaniem zwiększajacym bezpieczeństwo farmakoterapii.

w niektórych stanach patologicznych np.zawale serca zwiększa się stęż alfa-1 kwaśnej glikoproteiny w organiżmie które może prowadzić do zmniejszenia stęż. wolnej frakcji leków wiążących się z tym białkiem w znacznym stopniu b-adrenolityki ,śr. miejscowo znieczulające i leki p/ arytmiczne: lidokaina i werapamil). stęż wolnej frakcji lidokainy może ulec nawet 2-krotnemu zmniejszeniu.

74

wskazania do monitorowania leczenia digoksyną i główne czynniki zmieniające kinetykę i działanie digoksyny.

1. najważniejszym wskazaniem jest sytuacja w której spostrzega się istotną rozbieżność między spodziewanym a uzyskanym efektem terapii. oznaczenie stężenia rozstrzyga wątpliwości co do zalecanego sposobu dawkowania oraz przestrzegania go przez chorego(compliance), wykrywa zaburzenia wchłaniania , omyłkowe przedawkowania oraz intrerakcje digoksyny.

2.stan kliniczny, który ogranicza lub uniemożliwia właściwą ocenę powikłań ponaparstnicowych ,głównie u osób ciężko chorych, przebywających w ośr. intensywnej terapii, chorych z szybko zmieniającym się klirensem kreatyniny i obrazem choroby, pobierających równocześnie wiele leków. uchorych tych niemożliwe jest ustalenie bez oznaczenia leku we krwi czy np. wymioty lub arytmia komorowa są objawem choroby podstawowej czy też wynikiem przedawkowania digoksyny.

3. ciąża i okres laktacji ze względu na możliwość niekorzystnego wpływu digoksyny na dziecko . interpretacja wyniku stężenia musi uwzględniać możliwość występowania w ciąży czynnika dlis , który występuje również u noworodk ow i chorych na nadciśnienie tęt. i w niewydolności nerek

wszyskie czynniki zmieniające wchłaninie , wiązanie z białkami krwi , dystrybucję , metabolizm i wydalanie zmieniają stężenie diggoksyny we krwi. obesnie przyjmuje się że jedynie w ciężkich uszkodzeniach wątroby (marskość), przewlekłe aktywne zapalenie, tox uszkodzenie , ostre wzw , żółtaczka mechaniczna , obserwuje się zaburzenia metabolizmu digoksyny . w hipoalbuminemii zwiększa się stęż. digoksyny we krwi z powodu zmniejszenia stopnia wiązania leku z białkami krwi . stężenie digoksyny wzrasta w niedoczynności tarczycy oraz w niewydolności nerek (upośledzenie wydalania). zmniiejszenie stęż digoksyny w osoczu wyst. w nadczynności tarczycy.równoczesne leczenie amiodaronem , werapamilem, chinidyną, diltiazemem, indometacyną ,spironolaktonem , oraz gentamycyną, tetracyklinami, cefradyną, erytromycyną, powoduje zwiększenie stęż.digoksyny w osoczu o 60-300% i wydłużenie jej okresu półtrwania. hipokaliemia i hiperkalcemia zwiększają pobudliwość mięśnia sercowego ,który reaguje na mniejsze stęż. digoksyny

75

najważniejsze czynniki zmieniające kinetykę i działanie lekówp/arytmicznych przewlekłe stosowanie w standardowych dawkach leków p/arytmicznych w chorobach wątroby i nerek może doprowadzić do ich kumulacji (z powodu upośledzonej eliminacji ) i mogą one osiągnąć w organiżmie stężenie tox. w niewydolności wątroby bardzo niebezpieczne może być duże zwiekszenie dostępności biologicznej propranololu , który w prawidłowych warunkach ulega metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie. w –niewydolności nerek może nastąpić kumulacja aktywnego farmakologicznie metabolitu napa i spowodować tox. działanie ptopranololu. w niewydolności krążenia oraz we wstrząsie srcopochodnym zmniejszone ukrwienie wątroby powoduje znaczne wydłużenie okresu półtrwania lidokainy, której metabolizm zależy od przepływu wątrobowego. w zawale serca wzrost zawartości

alfa-1-kwaśnej glioproteiny w organiżmie może zmniejszyć stęż. wolnej frakcji lidokainy, która wiąże się z tym białkiem.różnice stężeń eń terapeutycznych propafenonu i flekainidu są genetycznie uwarunkowane, dlatego oprócz monitorowania stężeń tych leków należy przed rozpoczęciem terapii oznaczyć fenotyp chorego.

76

wskazania do monitorowania stężen leków p/padaczkowych igłówne czynniki zmieniające kinetykę idzałanie tych leków

1.wąski wspóczynnik leczniczniczy wielu leków p/padaczkowych

2.znaczne różnice indywidualne ich farmakokinetyki zależne od wieku (głównie u małych dzieci i kobiet w ciąży );różnice w ich dostępności , w wiązaniu z białkami krwi , eliminacji , co może być spowodowane nieliniowym przebiegiem procesów farmakokinetycznych , hipoalbuminemią , chorobami wątroby inerek

stosowanie kilku leków p/padaczkowych, częste ich kojarzenie z innymi substancjami leczniczymi , które mogą zmieniać ich kinetykę .salicylany, sulfonamidy wypierają leki p/padaczkowe z połączen z białkami i mogą zwiększać ich stężenie w surowicy.kwas wa lproinowy wypiera z połączeń z białkami inne leki p/padaczkowe jak fenutoina , fenobarbital, co może nasilać działanie i objawy nieporządane tych leków

77

wskazania do monitorowania stężeń antybiotyków aminiglikozydowuch i czynniki zmieniające kinetyke i działanie

1. ich duża oto- i nefrotoksyczność

2. konieczność stosowania ich dłużej niż tydzień

3. równoczesne podawanie z lekami mogącymi nasilić nefro i ototoksyczne działanie aminoglikoztdów, czyli z cefalosporynami, furosemidem, kwasem etakrynowym, metoksyfluranem

4. niewydolność nerek , ponieważ aminoglikozydy są wydalane przede wszystkim przez nerki

5. stosowanie u chorych poddanych dializie otrzewnowej , hemodializie, transplantacji nerek zwłaszcza w przypadku tobramycyny i gentamycyny ciężko jest przewidzieć zależność między dawką a działaniem.

78

wskazania do terapii monitorowanej metotreksatem i najważniejsze czynniki zmieniające jego kinetykę i działanie

metotreksat jest bardzo toxycznym lek przeciwnowotworowym. jego toksyczność możę wzrosnąć w niewydolności nerek , wątroby, a także przy równoczesnym stosowaniu jego łącznie z innymi lekami (salicylany, sulfonamidy, które wypierają konkurencyjnie metotreksat z połączeń z białkami krwi . wskazania do monitorowania :

1. leczenie dużymi dawkami metotreksatu z ochroną folinianem wapnia

2. równoczesne podawanie innych leków nasilających toxyczność metotreksatu

3. współistnienie niewydolnośći nerek wątroby, obecność płynu wysiękowego w jamach ciała

monitorowanie leczenia stężeniami metotreksatu pozwala na :1. ujawnienie pacjentów o dużym ryzyku toksyczności 2. optymalizację dawkowania i ochrony folinianem wapnia 3. bezpieczniejsze i skuteczniejsze jego stosowanie w chorobie nowotworowej.

79

najważniejsze czynniki zmieniające kinetrykę i działanie teofiliny.

1trudna do przewidzenia zależność między dzienną standardową dawką leku ajego stężeniem we krwi u poszczegółnych chorych; głównym czynnikiem determinującym skuteczność i toksyczność teofiliny jest jej stężenie w surowicy krwi 2teofilina jest lekiem o wąskim współczynniku terapeutycznym 3. istnieją duże różnice indywidualne w eliminacji , a zwłaszcza biotransformacji teofiliny , nawet u osób z wydolną wątrobą

4. w niewydolności wątroby i nerek uniemiwląt i osób starszych teofilina jest eliminowana znacznie wolniej

5. palacze i chorzy spożywający dużo tłuszczu eliminują teofilinę bardzo szybko, dlatego u osób tych standardowe dawki są niewystarczające

6. stężenia teofiliny w surowicy krwi mogą się zmieniać pod wpływem wielum czynników powodujących zaburzenia biotransformacji i wydalania leków.

7. kwasica i niedotlenienie organizmu zwiększają ryzyko działań niepożądanych teofiliny na oun w stęż. mniejszych od górnej granicy stężeń terapeutycznych.

80

najważniejsze czynniki zmieniające kinetykę i działanie preparatów litu.

lit eliminowany jest z organizmu w 90% przez wydalanie nerkowe i w ok. 5% z potem . w niewydolniści nerek nasila się toxyczność preparatów litu , leków o wąskim współczynniku terapeutycznym .kardiotoksyczność soli litu wzmagają środki znieczulenia ogółnego, indometacyna, tiazydowe leki moczopędne.

81

najważniejsze czynniki zmieniające kinetykę i działanie cyklospotyny ipreparatu takrolimus.

cyklosporyna jest silnie działającym lekeim immunosupresyjnym stosowanym w transplantologii. zakres stężeń terapeut. cyklosporyny jest ściśle określony stężenia mniejsze od tego zakresu powodują odżucanie przeszczepu , a przekroczenie stężeń terapeutycznych stanowi niebezpieczeństwo nefrotoksycznego działania rozmieszczenie cyklosporyny we krwi ma miejsce w erytrocytach(60%), w leukocytach ok10%,i w osoczu ok. 30%,dlatego stęż. cyklosporyny należy oznaczać w pełnej krwi a nie w osoczu. w niewydolności wątroby ulega zmniejszeniu klirens cyklosporyny i jej metabolitów. zachamowanie biotransformacji cyklosporyny i wzrost jej stęż. w organiżmie a tym samym ryzyko zwiększenia toxyczności mogą spowodować: erytromycyna, amfoterycyna, ketokonazol, diltiazem, werapamil, androgeny i doustne –środki antykoncepcyjne . gentamycyna zwiększa nefrotoksyczność cyklosporyny prawdopodobnie przez sumowanie się nefrotoksycznego działania obuleków .ryfampicyna , fenobarbital ,fenytoina pobudzając metabolizm osłabiają jej działanie .

takrolimus

jest to nowy lek immunosupresyjky , makrolidowym laktonem,mającym zastosowanie w transplantacji różnych narządów, głównie wątroby. lek ten charakteryzuje się bardzo zróżnicowaną , złożoną i zmienną farmakokinetyką.jego wiązanie z erytrocytami jest nieliniowe i zależne od temperatury.z wymienionych przyczyn i z powodu ciężkiego stanu chorych którym lek jest podawany , terapię tym lekiem należy prowadzić pod kontrolą jego stężenia zarówno w pełnej krwi jak i w osoczu (różnice zakrresu stęz. terapeutycznego w surowicy i w pełnej krwi.

82

omów korzyści związane z prowadzeniem terapii monitorowanej stęż. leków w organizmire.

korzysci polegają na:1. możliwości doboru właściwego dawkowania leku dla indywidualnego chorego 2. zwiększeniu skuteczności i bezpieczeństwa stosowanych leków 2. możliwości sprawdzenia czy chory stosuje się do zalece lekarza 4. sktróceniu czasu i zmniejszeniu kosztów leczenia5. ocenie ich dostępności biolog., poznaniu parametrów farmakokinetycznych 6. ustaleniu zakresu ich stężeń leczniczych itoxycznych.7. określeniu wpływu czynników fizjologicznych ipatolog. na losy tych leków w organiżmie

83

co oznacza skrót gcp.

jest to zbiór zasad prawidłowego prowadzenia badan klinicznych . zbiór yen został uchwalony przez komisję wspólnoty europejskiej w 1990. w polsce jest przestrzegany od 1993. według zbioru zasad gcp podpisanie zgody na uczestnictwo w badaniu klinicznym powinno zostać potwierdzone ustną a następnie pisemną informacją o celu badań , oczekiwanych korzyściach , niedogodnościach i potencjalnym ryzyku.zgoda musi zawierać podpis osoby badanej oraz niezależnego świadka osoba mająca brać udział w badaniu powinna być poinformowana o możliwości rezygnacji z uczestnictwa bez podania przyczyny

84.

co to jest badanie kliniczne(clinical trial )to metodyczne badanie produktów medycznych na człowieku zarówno na pacjentach jak i na ochotnikach przeprowadzone w celu odkrycia lub weryfikacji efektów działania tych produktów a także stwierdzenie jakichkolwiek ubocznych efektów związanych z tymi produktami , jak też badanie ich wchłaniania dystrybucji metabolizmu wydalania w celu określenia

skuteczności i bezpieczeństwa tych produktów

85

na czym polegają badania pierwszej fazy.

są to badania aktywnego składnika na człowieku często na zdrowych ochotnikach. cel ich jest wstępna ocena bezpieczeństwa stosowania danego komponentu oraz określenie po raz pierwszy profilu farmakokinetycznego aktywnego składnika u człowieka. w tych badaniach określa się tolerancję badanej osoby na stopniowo zwiększane pojedyńcze lub wielokrotne dawki dobowe nowej substancji . badania te mająna celu ustalenie reakcji całego organizmu na lek oraz obserwację ewentualnych działań niepożądanych.

86

na czym polegają badania drugiej fazy.

mają one na celu określenie aktywności i bezpieczeństwa stosowania danego komponentu w krótkim przedziale czasu u pacjentów cierpiących na choroby i niedomagania , do leczenia których dany składnik jest przeznaczony. są one prowadzone na ograniczonej liczbie osób i mają charakter studiów porównawczych.badania te określają właściwe zakresy dawkowania oraz ustalają związek między dawką a efektem działaniabadania te przeprowadza się na liczbie 100-500 chorych w conajmniej 3 ośrodkach klinicznych

87

co to są badania trzeciej fazy

są to badania wykonywane w celu określenia związku między bezpieczeństwem a skutecznością podczas krótkotrwałeg o i przewlekłego stosowania preparatu jak również wykonywane w celu oceny całkowitej i względnej wartości terapeutycznej danego komponentu. są one określane mianem rozszeżonych kontrolowanych badań klinicznych. obejmują one również ocenę

jakości życia pacjenta pod wpływem nowego leku , stopień wykonywania codziennych czynności i uczestniczeni a w życiu społecznym.

88

na czym polegają badania czwartej fazy

polegają one na przeprowadzeniu badania po wprowadzeniu na rynek ostatecznej postaci produktu medycznego. są one wykonywane w oparciu o informacje pochodzące ze streszczenia charakterystyki produktu medycznego oraz dane określające jego wartość terapeutyczną i zastosowanie są określane mianem przedłużonych badań klinicznych. polegają

na dokładniejszej ocenie wskazań do stosowania nowego leku , ocenie objawów przedawkowania i możliwości leczenia przedawkowania , interakcji nowego leku z innymi , działania leku u osób starszych , dzieci kobiet w ciąży, osób z niewydolnością nerek i wątroby.

89

co to jest placebo? placebo (od łac. placere –podobać się) oznacza substancję podobną do leku , lecz nie zawierającą jego leczniczych składników, podawaną dla osiągnięcia skutku psychologicznego. fenomen ten jest związany z wydzielaniem endogennych substancji jak endorfiny ,czy katecholaminy. pozytywny efekt placebo jest obserwowany u osób placebo-podatnych, które wierzą w skuteczność zastosowanego leczenia ,zależy od osobowości , psychiki

chorego oraz od warunków w których przeprowadza się badania.