Alteplaza stosowana do 6 godzin od wystąpienia objawów udaru niedokrwiennego mózgu

- Stosowanie rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu w ciągu 6 godzin od wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu - badanie IST-3

Omówienie artykułu: The IST-3 collaborative group. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]: a randomized controlled trial, Lancet, 2012; 379: 2352-2363, Data utworzenia: 17.04.2013, Opublikowano w Medycyna Praktyczna Neurologia 2013/01 http://www.mp.pl/artykuly/?aid=80789&l=1338&u=65653050&rid=62ffa9ae936c363869f0d14dab230ccb, Opracowali: dr med. Dorota Włoch-Kopeć, dr med. Marek Bodzioch, dr med. Jan Brożek , Konsultowała prof. dr hab. Anna Członkowska, II Klinika Neurologiczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa, Katedra Farmakologii Doświadczalnej i Klinicznej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego, Skróty: CI - przedział ufności, ITT - analiza wyników w grupach wyodrębnionych zgodnie z zaplanowanym leczeniem, mRS - zmodyfikowana skala Rankina, NNH - number needed to harm, NNT - number needed to treat, RR - ryzyko względne

Wprowadzenie

Alteplaza jest podstawowym leczeniem przyczynowym niedokrwiennego udaru mózgu. Zarejestrowane kryteria kwalifikacji do leczenia trombolitycznego istotnie jednak ograniczają liczbę pacjentów, którzy mogą skorzystać z takiej terapii. Dotychczas uzyskano niewiele danych dotyczących możliwości rozszerzenia wskazań do podawania alteplazy do 6 godzin od wystąpienia objawów udaru, jak również w następujących grupach chorych: osoby w wieku >80 lat, pacjenci z niewielkim deficytem neurologicznym oraz pacjenci z poważnym deficytem neurologicznym.

Pytanie kliniczne

Czy zastosowanie alteplazy w ciągu 6 godzin po wystąpieniu objawów niedokrwiennego udaru mózgu zwiększa prawdopodobieństwo przeżycia i osiągnięcia korzystnego stanu neurologicznego w porównaniu z leczeniem konwencjonalnym (bez trombolizy)?

Metodyka

badanie z randomizacją, próba otwarta, osoby oceniające wystąpienie punktów końcowych nie znały przynależności pacjentów do grup

Lokalizacja

156 ośrodków w 12 krajach Europy (także w Polsce), Ameryki Północnej i Australii

Badani

Kryteria włączające: (1) świeży udar niedokrwienny mózgu, (2) możliwość podania alteplazy w ciągu 6 godzin od początku objawów, (3) wiek >18 lat, (4) wykluczenie krwotoku wewnątrzczaszkowego i innych zmian śródczaszkowych mogących naśladować udar niedokrwienny za pomocą TK lub MR, (5) przekonanie lekarza i pacjenta (albo osoby podejmującej za niego decyzję), że podanie alteplazy w danym przypadku może być skuteczne, chociaż nie zostało udowodnione. 
Kryteria wykluczające, m.in.: jednoznaczne wskazania albo przeciwwskazania do leczenia alteplazą zgodnie z lokalnymi wytycznymi. 
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab. 1).

Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji^a

wiek (lata)
18-50 51-60 61-70 71-80 81-90 >90	4% 7% 12% 24% 46% 7%
kobiety	52%
wynik w skali NIHSS (pkt)
0-5 6-10 11-15 16-20 >20	20% 28% 20% 18% 14%
skurczowe CTK ≥165 mm Hg	34%
rozkurczowe CTK ≥90 mm Hg	32%
stężenie glukozy ≥8 mmol/l	33%
^a wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup

Interwencja

Chorych przydzielano losowo do jednej z dwóch grup, w których stosowano odpowiednio: 
- alteplazę 0,9 mg/kg (maks. 90 mg) i.v. 
- leczenie konwencjonalne (bez trombolizy).

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

- główny: niezależność w zakresie codziennych czynności 6 miesięcy po udarze 
- dodatkowe: (1) zgon, (2) samodzielność w zakresie codziennych czynności, (3) możliwość wykonywania wszystkich dotychczasowych czynności bez istotnej niesprawności, (4) objawowy krwotok wewnątrzczaszkowy, (5) objawowy obrzęk mózgu, (6) ponowny udar niedokrwienny mózgu, (7) krwawienie pozaczaszkowe

Definicje i metody pomiaru: 
- samodzielność w zakresie codziennych czynności -0-2 pkt w zmodyfikowanej skali Rankina [mRS] 
- możliwość wykonywania wszystkich dotychczasowych czynności bez istotnej niesprawności -0-1 pkt w mRS - mRS (zakres 0-6 pkt, gdzie 0 - bez jakichkolwiek objawów; 1 - możliwość wykonywania wszystkich dotychczasowych czynności bez istotnej niesprawności pomimo objawow; 2 - niezależność w zakresie codziennych zadań, ale bez możliwości powrotu do wykonywania poprzednich czynności; 3 - umiarkowana niesprawność wymagająca pomocy osob trzecich, ale chory jest w stanie chodzić bez pomocy; 4 - umiarkowanie ciężka niesprawność uniemożliwiająca samodzielną codzienną toaletę i samodzielne poruszanie się; 5 - ciężka niesprawność wymagająca stałej opieki pielęgniarskiej obłożnie chorego z nietrzymaniem moczu i stolca; 6 - zgon).

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 3035 chorych: 1515 otrzymało alteplazę, a 1520 - leczenie konwencjonalne. W grupie leczonej alteplazą, w porównaniu z grupą leczenia konwencjonalnego, stwierdzono (tab. 2): 
- większe ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny do 7 dni po udarze 
- mniejsze ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w okresie od 7 dni do 6 miesięcy po udarze 
- podobne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny w czasie 6 miesięcy obserwacji 
- większe ryzyko objawowego krwotoku wewnątrzczaszkowego w ciągu 7 dni po udarze 
- większe ryzyko objawowego obrzęku mózgu w ciągu 7 dni po udarze 
- większe ryzyko krwawienia pozaczaszkowego w ciągu 7 dni po udarze 
- podobne prawdopodobieństwo niezależności w zakresie codziennych czynności 6 miesięcy po udarze 
- większe prawdopodobieństwo możliwości wykonywania wszystkich dotychczasowych czynności bez istotnej niesprawności

Tabela 2. Alteplaza, w porównaniu z placebo, w leczeniu niedokrwiennego udaru mózgu

Punkty końcowe	Leczenie  konwencjonalne(%)	Alteplaza (%)	RR (95% CI)*	Bezwzględna różnica na każdych 1000 chorych (95% CI)
zgon z jakiejkolwiek przyczyny do 7 dni po udarze	7	11	1,57 (1,21-2,0)	40 więcej (od 15 do 70 więcej)
zgon z jakiejkolwiek przyczyny w okresie od 7 dni do 6 miesięcy po udarze	20	16	0,75 (0,62-0,90)	50 mniej (od 20 do 77 mniej)
zgon z jakiejkolwiek przyczyny w czasie 6 miesięcy obserwacji	27	27	0,97 (0,82-1,12)	9 mniej (od 47,mniej do 34 więcej)
objawowy krwotok wewnątrzczaszkowy do 7 dni po udarze	1	7	6,74 (4.01-11,18)	57 więcej (od 30 do 102 więcej)
objawowy obrzęk mózgu do 7 dni po udarze	3	4	1,63 (1,11-2,43)	19 więcej (od 3 do 43 więcej)
krwawienie pozaczaszkowe do 7 dni po udarze	<1	1	5,44 (1,59-18,47)	9 więcej (od 1 do 34 więcej)
niezależność w zakresie codziennych czynności 6 miesięcy po udarze	35	37	1,1 (0,97-1,26)	35 więcej (od 14 mniej do 91 więcej)
możliwość wykonywania wszystkich dotychczasowych czynności bez istotnej niesprawności	21	24	1,22 (1,04-1,44)	47 więcej (od 7 do 93 więcej)
^a RR obliczone przez autorów opracowania na podstawie OR wyliczonego przez autorów badania

Wnioski:

Zastosowanie alteplazy w ciągu 6 godzin od wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu zwiększyło prawdopodobieństwo odzyskania istotnego stopnia sprawności mimo początkowo zwiększonego ryzyka krwotoku wewnątrzczaszkowego i zgonu.

Podsumowanie badania W tym badaniu z randomizacją autorzy zadali pytanie o skuteczność i bezpieczeństwo stosowania rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (alteplazy) w ciągu 6 godzin od wystąpienia objawów udaru niedokrwiennego mózgu. W badaniu uczestniczyło 3035 chorych, u których stosowano alteplazę albo leczenie standardowe (bez trombolizy). W czasie 6 miesięcy obserwacji w grupie otrzymującej alteplazę, w porównaniu z grupą kontrolną, odnotowano większe prawdopodobieństwo odzyskania samodzielności (RR ~1,22) bez znaczącego wpływu na ryzyko zgonu (RR ~0,97) mimo zwiększenia ryzyka zgonu w pierwszych 7 dniach. Zastosowanie alteplazy w ciągu 6 godzin od wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu wiązało się z większym prawdopodobieństwem odzyskania istotnego stopnia sprawności mimo początkowego zwiększenia ryzyka krwotoku wewnątrzczaszkowego i zgonu.

KOMENTARZ

prof. dr hab. med. Anna Członkowska, dr hab. med. Adam Kobayashi
II Klinika Neurologiczna, Instytut Psychiatrii i Neurologii, Warszawa

Raport z badania IST-3 (Third International Stroke Trial: Thrombolysis)¹ i metaanaliza wszystkich dotychczas zakończonych badań poświęconych ocenie rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA)² ukazały się w czasopiśmie "Lancet" w tym samym numerze w maju 2012 roku. Prace te zajmują bardzo ważne miejsce w literaturze dotyczącej leczenia trombolitycznego. Podawany dożylnie rt-PA jest właściwie jedynym lekiem o dużej skuteczności w terapii ostrej fazy udaru niedokrwiennego mózgu. Niemniej jednak liczne przeciwwskazania i wąskie okno terapeutyczne (do niedawna 3, a obecnie 4,5 godziny) sprawiają, że leczenie to otrzymuje tylko niewielki odsetek chorych. 
Zaplanowane na początku XXI wieku badanie IST-3 miało przynieść odpowiedź na pytanie, czy rt-PA można stosować częściej, poszerzając kryteria kwalifikacji do leczenia wynikające z badania klinicznego, które było podstawą rejestracji.³Badanie IST-3 było inicjatywą akademicką, a zatem nie było sponsorowane przez firmę produkującą lek. Głównym celem badania IST-3 było ustalenie, czy rt-PA w dawce 0,9 mg/kg mc. (10% podane w szybkim wstrzyknięciu i.v., a pozostałe 90% we wlewie i.v. przez 1 h) przynosi korzyści kliniczne do 6 godzin od wystąpienia objawów udaru. Dodatkowo zamierzano ocenić, czy leczenie za pomocą rt-PA przynosi również korzyści pacjentom starszym, powyżej 80. roku życia, oraz osobom z niewielkim lub bardzo nasilonym zespołem neurologicznym. Te właśnie czynniki, poza wąskim oknem terapeutycznym, były dotychczas głównymi ograniczeniami w powszechnym stosowaniu rt-PA. Głównym punktem końcowym badania, w którym stosowano rozszerzone wskazania do leczenia rt-PA, było odzyskanie samodzielności w Oxfod Handicap Score zdefiniowanej jako 0-2 punkty w skali Oxfod Handicap Score (odpowiednik zmodyfikowanej skali Rankina). Według własnych szacunków poszerzenie wskazań do stosowania rt-PA może zwiększyć odsetek chorych otrzymujących leczenie trombolityczne do 23% (tzn. o 14 punktów procentowych więcej niż stosując okno terapeutyczne 3 godzin i 9 punktów procentowych więcej niż stosując okno 4,5 godziny).⁴

W badaniu IST-3 uczestniczyło 3035 chorych ze 156 oddziałów udarowych w 12 krajach. Polskę reprezentowało 9 ośrodków udarowych, w których włączono do badania łącznie 347 chorych (drugie miejsce wśród wszystkich krajów uczestniczących w badaniu). W całym badaniu 32,2% chorych rozpoczęło leczenie w oknie terapeutycznym 4,5-6 godzin, 53,3% miało >80 lat, 15% wykazywało deficyt neurologiczny <6 punktów w skali National Institute of Health Stroke Scale (NIHSS; najczęściej obecnie stosowanej w ocenie nasilenia objawów neurologicznych u pacjentów z udarem), a 13,8% >20 punktów w tej skali. 
Po 6 miesiącach od randomizacji odsetek pacjentów, którzy przeżyli udar i byli samodzielni, wynosił 37% wśród leczonych rt-PA i 35% w grupie kontrolnej (nieotrzymującej rt-PA). Niemniej jednak w pierwszych 7 dniach od udaru wśród leczonych rt-PA większy był odsetek zgonów (11% vs 7%) i wczesnych objawowych krwotoków wewnątrzczaszkowych (7% vs 1%). W końcowych wnioskach z badania wskazano, że mimo zwiększonego ryzyka zgonu i krwotoku we wczesnym okresie po 6 miesiącach chorzy leczeni rt-PA odnoszą korzyść, ponieważ częściej wracają do swojej aktywności sprzed udaru bez zwiększenia odsetka zgonów.
Wykazano wyraźnie większe prawdopodobieństwo lepszej sprawności wśród leczonych rt-PA niż u osób z grupy kontrolnej pod względem poszczególnych kategorii niesprawności w analizie porządkowej (wspólny OR 1,27; 95% CI: 1,10-1,47). Osoby powyżej 80. roku życia odniosły nawet większą korzyść pod względem ustępowania niesprawności niż pacjenci w wieku 80 lat i młodsi (p < 0,027). Odnotowano również większe korzyści z leczenia wśród chorych z bardziej nasilonym deficytem neurologicznym (p = 0,003). Ponadto wykazano pozytywny efekt leczenia u pacjentów z niewielkimi objawami neurologicznymi i tych, którzy przed leczeniem mieli już niewielkie zmiany niedokrwienne na obrazie TK mózgu.

Oczywiście wyniki pojedynczego badania zwykle nie przynoszą ostatecznych rozstrzygnięć. Z tego powodu Wardlaw i wsp. przeprowadzili metaanalizę wszystkich opublikowanych wyników badań dotyczących stosowania rt-PA w udarze niedokrwiennym. Skupili się głównie na ocenie wyników u chorych leczonych do 6 godzin od początku udaru i chorych powyżej 80. roku życia. Uwzględnili dane 7012 chorych uczestniczących w 12 badaniach (włącznie z badaniem IST-3). Wyniki metaanalizy potwierdziły znany od dawna fakt, że im wcześniej rozpoczniemy leczenie, tym efekt kliniczny będzie lepszy. Potwierdzono również niezmiernie ważną obserwację, że osoby starsze odnoszą nie mniejsze korzyści niż pacjenci w młodszym wieku. Większość z nich zachowało na końcu obserwacji sprawność, a leczenie nie zwiększało śmiertelności. Niektórzy chorzy leczeni do 6 godzin od wystąpienia udaru odnosili korzyści kliniczne, w analizie podgrup nie stwierdzono jednak przewagi leczenia w oknie terapeutycznym 4,5-6 godzin.

Jak wyniki badania IST-3 i metaanalizy 12 badań klinicznych przełożą się na codzienną praktykę? Na pewno śmielej będziemy leczyć chorych starszych. W Polsce nie stanowi to problemu, ponieważ nasza rejestracja pozwala od 2010 roku na leczenie osób >80 lat, ale nie jest to uznanym standardem we wszystkich krajach i nie miało dotychczas uzasadnienia płynącego z badań klinicznych z randomizacją. Łagodniej będziemy patrzeć na leczenie "lekkich" i "ciężkich" udarów. Zachowując zdrowy rozsądek, możemy zaryzykować leczenie do 6 godzin. Takich stanów nie jest wiele, ale zdarzają się chorzy trafiający do szpitala >4,5 godziny od początku udaru, którzy do chwili jego wystąpienia byli zupełnie sprawni, w chwili przyjęcia do szpitala wykazują duży deficyt neurologiczny, a równocześnie nie mają zmian na obrazie TK lub są one niewielkie. Warto w takiej sytuacji zaryzykować, bo w przeciwnym razie taki pacjent (zwłaszcza starszy) nie ma szansy na odzyskanie sprawności, a ryzyko zgonu bez leczenia jest bardzo duże. Dajemy choremu szansę z uzasadnioną nadzieją na osiągnięcie korzyści. Na pewno przy podejmowaniu decyzji o leczeniu po upływie 4,5 godziny trzeba oprzeć się na własnym doświadczeniu i przeanalizować dokładnie wszystkie za i przeciw. Badanie IST-3 nie potwierdziło przewagi leczenia rt-PA nad brakiem takiego leczenia w oknie terapeutycznym 4,5-6 godzin, ale nie wykazało też gorszego efektu klinicznego lub częstszych działań niepożądanych w tym przedziale czasowym. Nie można zatem wykluczyć korzyści przynajmniej u części chorych. Z pewnością uzasadnione jest prowadzenie dalszych badań nad leczeniem trombolitycznym stosowanym po upływie 4,5 godziny od wystąpienia objawów udaru niedokrwiennego.

Interpretacja wyników badania IST-3 i metaanalizy może wydawać się trudna i nawet niejasna. Biorąc jednak pod uwagę złożoność problemu leczenia udaru, jest to na pewno krok naprzód w kierunku upowszechnienia terapii trombolitycznej. Konieczne są dalsze obserwacje pochodzące nie tylko z badań klinicznych, ale również niezmiernie ważnych rejestrów leczenia. W rejestrach gromadzone są dane chorych leczonych ściśle według wskazań, a także tych, u których wskazania są mniej pewne (tzn. gdy występują odstępstwa od standardowych kryteriów kwalifikacji do leczenia trombolitycznego przedstawionych w tabeli).

Tabela. Kryteria kwalifikacji do leczenia trombolitycznego⁸

Kryteria włączające  wiek 18-80 lata  kliniczne rozpoznanie ostrego udaru niedokrwiennego mózgu z istotnym deficytem neurologicznym  wykluczenie krwawienia wewnątrzczaszkowego w badaniu TK lub MR  czas od wystąpienia objawów udaru mózgu nie dłuższy niż 4,5 godziny  deficyt neurologiczny utrzymuje się co najmniej 30 minut bez znaczącej poprawy przed rozpoczęciem leczenia  objawy należy zróżnicować z epizodem uogólnionego niedokrwienia mózgu (np. omdlenie), napadem drgawkowym, napadem migreny oraz hipoglikemią Kryteria wykluczające  krwotok wewnątrzmózgowy w badaniu neuroobrazowym (TK lub MR)  czas trwania objawów dłuższy niż 4,5 godziny  deficyt neurologiczny jest niewielki lub szybko ustępuje przed rozpoczęciem leczenia^b  ciężki udar mózgu w badaniu przedmiotowym (np. > 25 punktów w skali NIHSS)  rozległy obszar niedokrwienia w badaniu TK lub MR^b  udar mózgu rozpoczynający się napadami drgawkowymi^b  kliniczne objawy krwotoku podpajęczynówkowego, nawet bez charakterystycznych zmian w badaniu TK  leczenie heparyną w ciągu 48 godzin poprzedzających wystąpienie udaru mózgu oraz czas aPTT dłuższy niż górna granica normy laboratorium  przebyty udar mózgu u chorego na cukrzycę^b  udar mózgu przybyty w ciągu ostatnich 3 miesięcy^b  liczba płytek krwi <100 000/mm^3  ciśnienie tętnicze skurczowe >185 mm Hg lub rozkurczowe >110 mm Hg, które nie ulega obniżeniu po podaniu labetalolu, urapidylu lub innego leku podawanego dożylnie  glikemia <2,8 mmol/l (<50 mg/dl) lub >22,2 mmol/l (400 mg/dl)  skaza krwotoczna  doustne leczenie przeciwzakrzepowe, np. warfaryną lub acenokumarolem, powodujące zwiększenie INR >1,7  czynne lub niedawno przebyte krwawienie zagrażające życiu  podejrzenie świeżego krwotoku wewnątrzczaszkowego lub stan po takim krwotoku  podejrzenie krwotoku podpajęczynówkowego lub stan po takim krwotoku  czynne lub dokonane uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego (np. choroba nowotworowa, tętniak, przebyty zabieg neurochirurgiczny z otwarciem czaszki lub kręgosłupa)^b  retinopatia krwotoczna, np. w przebiegu cukrzycy (na retinopatię krwotoczną mogą wskazywać zaburzenia widzenia)  przebyty niedawno (w ciągu ostatnich 10 dni) urazowy zewnętrzny masaż serca, poród, ostatnio przebyte nakłucie naczynia krwionośnego niedostępnego dla ucisku (np. żyły podobojczykowej lub szyjnej)  bakteryjne zapalenie wsierdzia, zapalenie osierdzia  ostre zapalenie trzustki  udokumentowana choroba wrzodowa w ciągu ostatnich 3 miesięcy, żylaki przełyku, tętniak, malformacja tętniczo-żylna  nowotwór o dużym ryzyku krwawienia  ciężka choroba wątroby powodująca jej niewydolność, marskość lub nadciśnienie wrotne  poważny zabieg operacyjny lub rozległy uraz w ciągu ostatnich 3 miesięcy ^a W Polsce przepisy rejestracyjne zezwalają na stosowanie rt-PA u osób >80. roku życia.  ^b Przeciwwskazanie względne: należy dokładnie rozważyć spodziewane korzyści i możliwe działania niepożądane trombolizy.

Analiza rejestrów pozwala ocenić bezpieczeństwo i efekt leczenia w codziennej praktyce. Przykładem szeroko zakrojonego rejestru jest Safe Implementation of Thrombolysis for Stroke (SITS).⁵ Rejestr ten umożliwia ocenę wyników leczenia wszystkich leczonych w danym regionie lub kraju, również w poszczególnych szpitalach, z uwzględnieniem jakości leczenia i ryzyka związanego z odstępstwami od podstawowych wskazań.^6,7 Zachęcamy wszystkich stosujących trombolizę do uczestnictwa w rejestrze SITS. Niestety, w Polsce (w przeciwieństwie np. do bliskich nam Czech czy Estonii) tylko 25% ośrodków prowadzących leczenie za pomocą rt-PA bierze w nim udział (ryc. 1).

Ryc. 1. Liczba pacjentów zarejestrowanych w Polsce w bazie danych SITS w latach 2003-2012

Zainteresowani mogą uzyskać dodatkowe informacje na stronie internetowej rejestru SITS (https://sitsinternational.org) lub bezpośrednio od dra Adama Kobayashi ([e-mail]). Rejestr SITS pokazuje, że polskie ośrodki nadal rozpoczynają leczenie później niż średnia w całym rejestrze (ryc. 2).

Ryc. 2. Czas w minutach od wystąpienia udaru do rozpoczęcia leczenia trombolitycznego w Polce i we wszystkich ośrodkach uczestniczących w rejestrze SITS w 2012 roku

Dobre ośrodki udarowe na świecie walczą o każdego pacjenta i stosują leczenie trombolityczne u ponad 20% pacjentów z udarem niedokrwiennym (podobnie jak w badaniu IST-34). Dla nich wyniki badania IST-3 oraz metaanalizy Wardlow i wsp. dostarczają ważnych argumentów na rzecz postępowania wynikającego z doświadczenia klinicznego. Badanie IST-3 wpłynie na korektę zaleceń dotyczących leczenia udaru wydawanych przez zespoły ekspertów. Prace nad tym prowadzone są w wielu krajach, również w Polsce. Niemniej jednak wciąż w wielu szpitalach na świecie rt-PA nie stosuje się nawet u tych chorych, którzy ścisłe spełniają kryteria rejestracyjne. Jak wygląda leczenie trombolityczne w Polsce? Lek jest stosowny od 2003 roku. Do 2008 roku był dostępny tylko w ramach Narodowego Programu Profilaktyki i Leczenia Chorób Sercowo-Naczyniowych (POLKARD). Był wówczas przydzielany tylko ośrodkom posiadającym oddziały udarowe i oczywiście zgłaszającym chęć prowadzenia takiego leczenia. Zwykle zgłaszało się około 50 oddziałów, z których połowa nie wypełniała w całości kontraktu. Łącznie w tych latach leczono 1121 chorych. Od 2009 roku leczenie jest finansowane przez Narodowy Fundusz Zdrowia (NFZ). Liczba leczonych stale się zwiększa. W 2009 roku w całym kraju leczono 1090 chorych (1,8% wszystkich pacjentów z udarem niedokrwiennym), podczas gdy w 2012 roku - 3800 (5% wszystkich pacjentów). Systematycznie zwiększa się również liczba ośrodków, w których leczenie trombolityczne otrzymuje >10% pacjentów z udarem niedokrwiennym, ale nadal jest ich mniej niż 20. Spośród 134 oddziałów udarowych w 2012 roku w wielu leczono tylko pojedyncze przypadki. Stosunkowo duża średnia krajowa zależy głównie od najaktywniejszych oddziałów, w których leczy się licznych chorych (ryc. 3).

Ryc. 3. Ośrodki wykonujące najwięcej tromboliz w leczeniu udaru niedokrwiennego w Polsce w 2012 roku. W ramce wyszczególniono ośrodki, które wyraźnie zwiększyły liczbę leczonych chorych w latach 2010-2012

Sytuacja się poprawia, ale stanowczo za wolno. Jeżeli leczenie trombolityczne jest uznanym standardem, to powinno być dostępne dla wszystkich chorych przyjmowanych na oddział udarowy i spełniających kryteria terapii (tab.). Oznacza to, że co najmniej 10% pacjentów z udarem niedokrwiennym powinno otrzymać rt-PA. Trudno powiedzieć, dlaczego jeszcze nam się udaje osiągnąć w całym kraju tego poziomu. NFZ finansuje leczenie udarów na oddziałach udarowych na podstawie deklaracji dyrektorów i konsultantów wojewódzkich, że oddział funkcjonuje przez 24 godziny na dobę i przez 7 dni w tygodniu oraz jest przygotowany do leczenia trombolitycznego (ma odpowiednią kadrę, czynną pracownię tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego oraz laboratorium biochemiczne).

Rzadkie stosowanie trombolizy wynika chyba głównie z opieszałości i niezdawania sobie sprawy z popełniania błędu lekarskiego, bo tak w świetle wyników badań kliniczych i oficjalnych zaleceń leczenia udaru niedokrwiennego należy to nazwać. Leczenie trombolitycze wymaga mobilizacji zespołu, a więc szybkiego zbadania pacjenta, niezwłocznego wykonania i odczytania badania TK głowy, szybkiego przeprowadzenia badań laboratoryjnych (w praktyce przed rozpoczęciem leczenia rt-PA należy oznaczyć stężenie glukozy i międzynarodowy współczynnik znormalizowany [INR], jeżeli nie wiemy, czy chory przyjmował doustny antykoagulant) oraz jak najszybszego podjęcia decyzji o leczeniu (kryteria kwalifikacji do leczenia należy znać na pamięć!). Czas od przyjazdu chorego do szpitala do rozpoczęcia leczenia nie powinien być dłuższy niż 45 minut, a należy walczyć o to, aby był jeszcze krótszy. Wielu ordynatorów tłumaczy się, że chorzy docierają do szpitala już po zamknięciu okna terapeutycznego. Jak jednak wytłumaczyć, że w niektórych miastach jeden oddział wykonuje wiele tromboliz, a inny mało? Dla tych, którzy często stosują leczenie trombolityczne, jest oczywiste, że bez entuzjazmu zespołu i zmian w organizacji pracy nie da się wprowadzić takiej terapii. Organizację pracy na oddziałach udarowych i postępowanie przedszpitalne omówiono w Wytycznych Grupy Ekspertów Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego.⁸

Piśmiennictwo do komentarza

1. The IST-3 Collaborative group. The benefits and harms of intravenous thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator within 6 h of acute ischaemic stroke (the third international stroke trial [IST-3]): a randomised controlled trial. Lancet 2012; 379: 2352-2363. 
2. Wardlaw J.M., Murray V., Berge E. i wsp.: Recombinant tissue plasminogen activator for acute ischaemic stroke: an updated systematic review and meta-analysis. Lancet 2012; 379: 2364-2372. 
3. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) rt-PA Stroke Study Group: Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 1995; 333: 1581-1587. 
4. Bembenek J., Kobayashi A., Sandercock P., Członkowska A.: How many patients might receive thrombolytic therapy in the light of the ECASS-3 and IST-3 data? Int. J. Stroke 2010; 5: 430. 
5. Wahlgren N.G., Ahmed N., Davalos A. i wsp.: Thrombolysis with alteplase 3-4,5 h after acute ischaemic stroke (SITS-ISTR): an observational study. Lancet 2008; 372: 1303-1309. 
6. Kobayashi A., Członkowska A., Ahmed N., Romanowicz S., Glonek M., Nyka W.M., Opala G., Wahlgren N. for the SITS Poland Collaborative Group: Intravenous recombinant tissue plasminogen activator for acute stroke in Poland: an analysis based on the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke (SITS) registry. Acta Neurol. Scand. 2010; 122: 229-236. 
7. Karlinski M., Kobayashi A., Litwin T. i wsp.: Intravenous thrombolysis for acute ischaemic stroke in patients not fully adhering to the European licence in Poland. Neur. Neurochir. Pol. 2012; 46: 3-14. 
8. Postępowanie w udarze mózgu. Wytyczne Grupy Ekspertów Sekcji Chorób Naczyniowych Polskiego Towarzystwa Neurologicznego. Neur. Neurochir. Pol. 2012; 46 (suppl. 1): 1-114.

---