Stosowanie alteplazy 3-4,5 godziny po wystąpieniu udaru niedokrwiennego - dodatkowa analiza wyników badania ECASS III
Omówienie artykułu: Stroke treatment with alteplase given 3,0-4,5 h after onset of acute ischaemic stroke (ECASS III): additional outcomes and subgroup analysis of a randomized controlled trial
Bluhmki E., Chamorro Á., Dávalos A., Machnig T., Sauce Ch., Wahlgren N., Wardlaw J., Hacke W.
Lancet Neurology 2009; 8: 1095-1102
Data utworzenia: 16.08.2010
Ostatnia modyfikacja: 16.08.2010
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Neurologia 2010/03
Opracowali dr med. Wojciech Turaj, dr med. Marek Bodzioch, dr med. Jan Brożek
Wprowadzenie
Opublikowane wcześniej wyniki badania ECASS III wskazują, że zastosowanie alteplazy w ciągu 3-4,5 h po wystąpieniu udaru niedokrwiennego poprawiło rokowanie, zwiększając prawdopodobieństwo odzyskania sprawności mimo zwiększenia ryzyka krwotoku wewnątrzczaszkowego. Celem dodatkowej analizy wyników tego badania była identyfikacja czynników rokowniczych pozwalających wyodrębnić grupę chorych cechujących się najkorzystniejszym stosunkiem efektów pożądanych do niepożądanych.
Pytanie kliniczne
Czy zastosowanie alteplazy 3-4,5 h po wystąpieniu objawów udaru niedokrwiennego zwiększa prawdopodobieństwo przeżycia i osiągnięcia korzystnego stanu neurologicznego w porównaniu z placebo?
Metodyka
Badanie z randomizacją, ślepa próba, analiza ITT.
Lokalizacja
Liczne ośrodki w Europie.
Badani
Kryteria kwalifikujące: wiek 18-80 lat, objawy udaru niedokrwiennego o początku 3-4,5 h przed wykonaniem trombolizy, utrzymujące się >=30 min.
Kryteria wykluczające: m.in. potwierdzony krwotok wewnątrzczaszkowy lub podejrzenie krwotoku podpajęczynówkowego, udar obejmujący ponad 1/3 obszaru unaczynienia tętnicy środkowej mózgu, ciężki stan kliniczny (NIHSS >25 pkt), drgawki, przebyty udar lub poważny uraz głowy w ciągu ostatnich 3 miesięcy, cukrzyca w wywiadzie, liczba płytek krwi <100 000/mm3, ciśnienie tętnicze >185/110 mm Hg, glikemia <50 mg/dl lub >400 mg/dl, przebyty poważny uraz lub zabieg operacyjny w ciągu ostatnich 3 miesięcy, przyjmowanie doustnego antykoagulantu, zastosowanie heparyny 48 h przed zachorowaniem, nieprawidłowa wartość APTT oraz inne przyczyny zwiększające ryzyko krwawienia.
Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych ani klinicznych (tab. 1).
Tabela 1. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji*
wiek |
65 lat |
mężczyźni |
60% |
waga |
78 kg |
nadciśnienie tętnicze |
63% |
cukrzyca |
16% |
migotanie/trzepotanie przedsionków |
14% |
udar mózgu w wywiadach |
11% |
palenienie tytoniu obecnie |
30% |
liczba punktów w skali NIHSS |
10 |
ciśnienie tętnicze |
153/84 mm Hg |
czas od wystąpienia udaru mózgu do rozpoczęcia leczenia |
3 h 58 min |
* Wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup.
___________________________________________
Interwencja
Chorych przydzielano losowo do 2 grup otrzymujących:
- alteplazę i.v. 0,9 mg/kg mc. (maks. 90 mg); 10% dawki podawano w początkowym jednorazowym wstrzyknięciu, a pozostałe 90% dawki w ciągłym wlewie i.v. trwającym 60 min,
- placebo.
W obu grupach nie można było stosować heparyny i.v., doustnych antykoagulantów, kwasu acetylosalicylowego, dekstranu i skrobi hydroksyetylowanej w ciągu pierwszych 24 h po podaniu alteplazy/placebo; dozwolone było stosowanie heparyny niefrakcjonowanej s.c. =<10 000 IU lub równoważnej dawki HDCz w profilaktyce żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej.
Punkty końcowe lub oceniane zmienne
- zgon,
- korzystny stopień sprawności chorego,
- ogólny korzystny wynik leczenia,
- objawowy krwotok wewnątrzczaszkowy.
Definicje i metody pomiaru:
- korzystny stopień sprawności chorego - mierzono za pomocą 3 instrumentów:
1) 0-1 pkt w zmodyfikowanej skali Rankin (zakres 0-6 pkt, gdzie 0 - bez jakichkolwiek objawów udaru mózgu, 1 - bez istotnej niesprawności mimo objawów, 5 - całkowita niesprawność, 6 - zgon),
2) wskaźnik Barthel >=95 pkt (zakres 0-100, gdzie 0 - całkowita zależność od innych w podstawowych czynnościach życiowych, 100 - pełna samodzielność),
3) 0-1 pkt w skali NIHSS (zakres 0-42, gdzie <5 - lekka niesprawność, >=25 - ciężka niesprawność),
- ogólny korzystny wynik leczenia - 1 pkt w Glasgow Outcome Scale (zakres 1-5, gdzie 1 - pełna niezależność, 5 - zgon).
Wyniki
Do badania zakwalifikowano 821 chorych: 418 otrzymało alteplazę, 403 - placebo. Po 3 miesiącach obserwacji w grupie leczonej alteplazą, w porównaniu z placebo, stwierdzono (tab. 2):
- podobne ryzyko zgonu z jakiejkolwiek przyczyny; efekt wydawał się większy wśród chorych w wieku <65 lat i wśród kobiet, ale różnice nie były istotne statystycznie; korzystny efekt obserwowano w podgrupie chorych palących tytoń obecnie (RR: 0,30 [0,11-0,81]), wszystkie oszacowania były jednak bardzo nieprecyzyjne ze względu na małą liczbę zdarzeń w obu grupach,
- większe prawdopodobieństwo korzystnego stopnia sprawności chorego; efekt ten nie zależał od wieku, płci ani innych analizowanych czynników (większą korzyść leczenia trombolitycznego odnotowano jedynie u chorych z udarem mózgu w wywiadzie, ale wszystkie oszacowania były bardzo nieprecyzyjne ze względu na małą liczbę zdarzeń w obu grupach),
- większe ryzyko objawowego krwotoku wewnątrzczaszkowego; ryzyko to było większe u chorych w >=65. rż. niż <65. rż., ale oszacowania również były nieprecyzyjne ze względu na małą liczbę zdarzeń.
Tabela 2. Alteplaza w porównaniu z placebo w leczeniu świeżego udaru niedokrwiennego 3-4,5 h po wystąpieniu objawów
Punkt końcowy badania |
Placebo |
Alteplaza |
RR* (95% CI) |
NNT* (95% CI) |
zgon z jakiejkolwiek przyczyny |
8,4% |
7,7% |
0,91 (0,57-1,44) |
- |
zgon (chorzy <65 lat) |
8% |
3% |
0,42 (0,16-1,10) |
- |
zgon (chorzy >=65 lat) |
9% |
11% |
1,25 (0,73-2,14) |
- |
zgon (kobiety) |
10% |
5% |
0,46 (0,19-1,07) |
- |
zgon (mężczyźni) |
7% |
9% |
1,29 (0,71-2,32) |
- |
korzystny stopień sprawności (0-1 pkt w zmodyfikowanej skali Rankin) |
45% |
52% |
1,16 (1,01-1,34) |
14 (8-259) |
korzystny stopień sprawności (wskaźnik Barthel >=95 pkt) |
59% |
63% |
1,08 (0,97-1,19) |
- |
korzystny stopień sprawności (0-1 pkt w skali NIHSS) |
43% |
50% |
1,16 (1,01-1,32) |
14 (7-410) |
ogólny korzystny wynik leczenia (1 pkt w Glasgow Outcome Scale) |
45% |
51% |
1,12 (0,97-1,27) |
- |
|
|
|
RR* (95% CI) |
NNH* (95% CI) |
objawowy krwotok wewnątrzczaszkowy |
3,5% |
7,9% |
2,27 (1,23-4,18) |
23 (13-78) |
objawowy krwotok wewnątrzczaszkowy (chorzy <65 lat) |
6% |
4% |
0,75 (0,30-1,89) |
- |
objawowy krwotok wewnątrzczaszkowy (chorzy >=65 lat) |
2% |
11% |
5,28 (2,05-13,56) |
12 (8-22) |
* RR, NNT i NNH obliczone przez autorów opracowania na podstawie danych zawartych w artykule.
_____________________________________________________
Wnioski
Zastosowanie alteplazy w ciągu 3-4,5 h po wystąpieniu udaru niedokrwiennego poprawiło rokowanie, zwiększając prawdopodobieństwo osiągnięcia przez chorego korzystnego stopnia sprawności niezależnie od wieku, płci i innych czynników rokowniczych. Leczenie trombolityczne zwiększyło ryzyko objawowego krwotoku wewnątrzczaszkowego, zwłaszcza u chorych >=65. rż. Wyniki przedstawionych dodatkowych analiz w podgrupach należy interpretować bardzo ostrożnie, ponieważ większość oszacowań była nieprecyzyjna, a duża liczba porównań znacznie zwiększyła ryzyko przypadkowego zaobserwowania zależności, które w rzeczywistości nie istnieją.
Komentarz
prof. dr hab. med. Anna Członkowska
II Klinika Neurologiczna Instytutu Psychiatrii i Neurologii w Warszawie
Omawiane opracowanie jest cennym uzupełnieniem naszej praktycznej wiedzy o leczeniu trombolitycznym udaru niedokrwiennego mózgu. W głównej publikacji badania ECASS III[1] wykazano, że czas rozpoczęcia leczenia trombolitycznego można przedłużyć do 4,5 h od wystąpienia udaru.
Wyniki znanej i wielokrotnie cytowanej metaanalizy badań klinicznych z zastosowaniem rekombinowanego tkankowego aktywatora plazminogenu (rt-PA)[2] już w 2004 roku wskazywały, że szansę na poprawę po leczeniu trombolitycznym mają nie tylko pacjenci leczeni do 3 godzin od wystąpienia udaru, ale również chorzy, u których okno terapeutyczne wynosiło 4,5 h, a nawet osoby, którym trombolityk podano w okresie do 6 h.
Metaanaliza ta nie dostarczyła niestety wiarygodnych danych na temat bezpieczeństwa ani skuteczności leczenia z dłuższym niż 3 godziny oknem terapeutycznym. Konieczne były zatem dalsze badania i rejestry chorych leczonych trombolitycznie. Badanie ECASS III potwierdziło nie tylko skuteczność leczenia w oknie terapeutycznym 3-4,5 h (okres do 3 h jest już uznanym standardem), ale i bezpieczeństwo takiego postępowania. Należy zaznaczyć, że mimo korzystnych wyników badania ECASS III nadal obowiązuje lekarzy okno terapeutyczne 3 h, ustalone na podstawie wyników badania amerykańskiego, opublikowanych w 1995 roku.[3] European Medicines Agency (EMEA) nie zatwierdziła jeszcze dłuższego okna terapeutycznego, chociaż ma to prawdopodobnie nastąpić w najbliższych miesiącach. Najnowsza metaanaliza, obejmująca dane pochodzące z badania ECASS III i wcześniejszych badań, również potwierdza korzyści z trombolizy zastosowanej do 4,5 h po wystąpieniu udaru, sugeruje jednak, że dalsze wydłużenie okna terapeutycznego do 6 h wiąże się już ze zbyt dużym ryzykiem powikłań w stosunku do potencjalnych korzyści.[4] Ustalenie możliwości rozpoczynania trombolizy do 6 h po zachorowaniu jest celem kolejnego badania - International Stroke Trial 3 (IST-3),[5] które ma zostać ukończone w 2011 roku.
Fakt, że leczenie trombolityczne można bezpiecznie rozpocząć do 4,5 h po wystąpieniu udaru, nie zwalnia lekarzy z obowiązku jak najszybszego jego rozpoczęcia. Cytowana wyżej metaanaliza wyraźnie pokazała, że im wcześniej rozpocznie się leczenie, tym szanse uzyskania poprawy klinicznej są większe. Wśród chorych, którzy otrzymali leczenie do 90 min od początku objawów, szansę na uzyskanie pełnej sprawności ma 1 na 4 chorych; jeżeli okres ten wynosi do 180 min - 1 na 9, do 270 min - 1 na 27, a do 360 min - 1 na 49.[2]
W prezentowanej analizie post hoc wyników badania ECASS III autorzy ocenili efekty leczenia, uwzględniając następujące podgrupy chorych: wiek poniżej i powyżej 65 lat (ale nie więcej niż 80 lat), płeć, nasilenie objawów neurologicznych w skali NIHSS (3 kategorie), czas od pierwszych objawów do rozpoczęcia leczenia (3 kategorie w przedziale 180-270 min), występowanie lub brak cukrzycy, nadciśnienia tętniczego, migotania przedsionków, przebyty udar lub brak udaru w wywiadzie, palenie tytoniu (nigdy, w przeszłości lub obecnie) oraz stosowanie lub niestosowanie przed udarem leków przeciwpłytkowych. Analizując sprawność chorych leczonych trombolitycznie lub otrzymujących placebo, praktycznie we wszystkich wymienionych podgrupach chorzy leczeni odnosili podobne korzyści zarówno po 30, jak i 90 dniach. Paradoksalnym wyjątkiem były większe korzyści leczenia po 90 dniach u chorych z wcześniejszym udarem w wywiadze. Możliwe, że jest to "artefakt statystyczny" wynikający z małej liczby leczonych chorych z przebytym udarem w wywiadzie (32 w grupie placebo i 57 wśród leczonych trombolitycznie). Niemniej jednak warto o tej obserwacji pamiętać. Przebycie wcześniejszego udaru nie jest przeciwwskazaniem do zastosowania leczenia trombolitycznego, należy jednak postępować rozsądnie. Chory wykazujący znaczne deficyty neurologiczne i niesprawność powyżej 3. stopnia w skali Rankin nie odniesie korzyści z leczenia trombolitycznego. Tymczasem chory względnie sprawny po pierwszym udarze może po leczeniu trombolitycznym drugiego udaru utrzymać swój dotychczasowy stan. W badaniu amerykańskim,[3] rejestrze SITS-MOST[6] oraz badaniu ECASS III[1] kryteria wykluczające obejmowały przebyty udar mózgu i cukrzycę. Powodem przyjęcia takiego kryterium była prawdopodobnie obawa, że chorzy z wcześniejszym udarem i cukrzycą w wywiadzie mają mikroangiopatię, która może zwiększyć ryzyko krwawienia. Na pytanie, czy takie przeciwwskazanie jest słuszne, odpowie przeprowadzona analiza odstępstw od protokołu w rejestrach leczenia. Analiza umieralności również nie wykazała zasadniczych różnic między pacjentami w poszczególnych podgrupach ECASS III. W całej grupie pacjentów, którzy otrzymali leczenie, zmarło 8%, tyle samo co w grupie placebo. Na pograniczu istotności statystycznej była większa umieralność osób >65. rż. (p <0,052) i kobiet (p <0,050).
Zagadnienie stosowania trombolizy u osób starszych jest nadal przedmiotem sporów.[7] Granica wieku 80 lat w badaniach klinicznych wynikała głównie z założeń metodologicznych. Wiadomo, że osoby starsze umierają z powodu udaru częściej niż młodsze i wiek jest niekorzystnym czynnikiem predykcyjnym odzyskania sprawności po udarze. Zbyt duży odsetek zgonów i osób niesprawnych musiałby się zatem wiązać z koniecznością znacznego zwiększenia liczebności grupy badanej w celu wykazania korzystnego efektu leczenia. Praktyka kliniczna pokazuje jednak, że osoby >80. rż. również odnoszą korzyści z leczenia.[7] Podejmując decyzję o trombolizie, zawsze oczywiście należy uwzględnić sprawność pacjenta i dodatkowe obciążenia przed udarem. Zastawiająca jest również mniejsza umieralność osób aktualnie palących niż niepalących lub palących w przeszłości (p <0,020). Autorzy analizy sugerują odmienną etiologię udaru u osób aktualnie palących. Palenie papierosów zwiększa agregację płytek oraz stężenie fibrynogenu i trombiny. Udar u palących mógłby być zatem częściej skutkiem nadkrzepliwości, a nie wynikiem zmian miażdżycowych (zator tętniczo-tętniczy). W pierwszym przypadku skuteczność trombolizy jest większa.
Analizując częstość występowania powikłań krwotocznych (w omawianym badaniu za powikłanie krwotoczne uznawano jakikolwiek krwotok śródmózgowy i pogorszenie kliniczne o >4 punkty w skali NIHSS lub zgon w ciągu 7 dni), stwierdzono jedynie, że zdarzały się one częściej u osób >65. rż. w porównaniu z młodszymi (p = 0,004). W innych podgrupach nie odnotowano różnic, ale w całej grupie leczonych powikłania krwotoczne występowały częściej niż wśród otrzymujących placebo (8 vs 3%; p = 0,006). Według wytycznych European Stroke Organization czynnikami zwiększającymi ryzyko krwawienia są: hiperglikemia, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze, starszy wiek, dłuższy czas od zachorowania do rozpoczęcia leczenia, przyjmowanie przed udarem kwasu acetylosalicylowego, zastoinowa niewydolnością krążenia oraz nieprzestrzeganie protokołu leczenia. Niemniej jednak żaden z tych czynników nie jest samodzielnym przeciwwskazaniem do leczenia.[8]
Przedstawione w omawianym badaniu dane są ważne przy podejmowaniu decyzji o leczeniu trombolitycznym. Jeżeli chorzy spełniają kryteria kwalifikacji do leczenia, nie powinni być tej szansy pozbawiani. Nie należy doszukiwać się przeciwwskazań. Osobnym zagadnieniem są być może zbyt restrykcyjne kryteria kwalifikacji do leczenia. Rozszerzenie ich wymaga jednak dalszych badań klinicznych i analizy danych pochodzących z rejestrów leczonych chorych.
Podsumowanie badania W dodatkowej analizie wyników badania ECASS III autorzy zadali pytanie, czy skuteczność i bezpieczeństwo leczenia trombolitycznego świeżego udaru niedokrwiennego 3-4,5 h po wystąpieniu objawów zależą od szczególnych czynników rokowniczych, takich jak wiek lub choroby współistniejące. Po 3 miesiącach obserwacji stwierdzono, że zastosowanie alteplazy w ciągu 3-4,5 h po wystąpieniu udaru niedokrwiennego poprawiło rokowanie, zwiększając prawdopodobieństwo osiągnięcia przez chorego korzystnego stopnia sprawności niezależnie od wieku, płci i innych czynników rokowniczych. Stosowanie alteplazy nie miało wpływu na ryzyko zgonu. Leczenie trombolityczne zwiększyło ryzyko objawowego krwotoku wewnątrzczaszkowego, zwłaszcza u chorych w wieku >=65 lat. Wyniki przedstawionych dodatkowych analiz w podgrupach chorych należy interpretować bardzo ostrożnie, ponieważ większość oszacowań była nieprecyzyjna, a duża liczba porównań znacznie zwiększyła ryzyko przypadkowej obserwacji zależności, które w rzeczywistości nie istnieją. |
Piśmiennictwo do komentarza
1. Hacke W., Kaste M., Bluhmki E. i wsp.: ECASS Investigators. Thrombolysis with alteplase 3 to 4.5 hours after acute ischemic stroke. N. Engl. J. Med. 2008; 359 (13): 1317-1329.
2. Hacke W., Donnan G., Fieschi C. i wsp.: ATLANTIS Trials Investigators; ECA SS Trials Investigators; NINDS rt-PA Study Group Investigators. Association of outcome with early stroke treatment: pooled analysis of ATLANTIS, ECASS, and NINDS rt-PA stroke trials. Lancet 2004; 363 (9411): 768-774.
3. Tissue plasminogen activator for acute ischemic stroke. The National Institute of Neurological Disorders and Stroke rt-PA Stroke Study Group. N. Engl. J. Med. 1995; 333 (24):1581-1587.
4. Lees K.R., Bluhmki E., von Kummer R. i wsp.: Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke: an updated pooled analysis of ECA SS, ATLANTIS, NINDS, and EPITHET trials. Lancet 2010; 375: 1695-1703.
5. Członkowska A., Kobayashi A., Lewis S. i wsp.: The Third International Stroke Trial: Thrombolysis (IST-3) in Poland: are we recruiting the right patients? Neurol. Neurochir. Pol. 2009; 43: 228-235.
6. Wahlgren N., Ahmed N., Dávalos A., i wsp.: SITS-MOST investigators. Thrombolysis with alteplase for acute ischaemic stroke in the Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study (SITS-MOST): an observational study. Lancet 2007; 369 (9558): 275-282.
7. Ford G.A., Sandercock P.: Current contraversies: thrombolysis for patients with acute ischeamic stroke aged over 80. J. R. Coll. Physician. Edinb. 2010; 40: 49-53
8. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee, ESO Writing Committee: Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc. Dis. 2008; 25: 457-507.