Wytyczne Centers for Disease Control and Prevention aktualizują stanowisko amerykańskiej Grupy Roboczej ds. Obrony Cywilnej przeciwko Broni Biologicznej (Working Group on Civilian Biodefense) opublikowane w 1999 roku (patrz także: Błąd! Nieprawidłowy odsyłacz typu hiperłącze.). Wyniki nowych badań nad lekowrażliwością oraz genomem Bacillus anthracis, a także doświadczenia zdobyte podczas ataków bioterrorystycznych, do których doszło w 2001 roku w USA, skłoniły ekspertów do wprowadzenia pewnych modyfikacji poprzednich wytycznych. Dotyczą one rozpoznawania wąglika (zwłaszcza postaci wziewnej), postępowania profilaktycznego po ekspozycji na przetrwalniki B. anthracis oraz leczenia postaci wziewnej i skórnej wąglika u chorych będących ofiarami ataku bioterrorystycznego. W niniejszym opracowaniu przedstawiono przede wszystkim nowe informacje oraz zmienione zalecenia. W zależności od wyników badań lekowrażliwości szczepów B. anthracis użytych w kolejnych atakach bioterrorystycznych zalecenia mogą ulegać dalszym modyfikacjom. Szczegółowy opis epidemiologii, objawów klinicznych i diagnostyki wąglika, postępowania w przypadku podejrzenia zachorowania i ataku bioterrorystycznego oraz charakterystykę mikrobiologiczną Bacillus anthracis znajdzie Czytelnik w wyżej wspomnianym dokumencie Grupy Roboczej ds. Obrony Cywilnej przeciwko Broni Biologicznej.

Mikrobiologia i wrażliwość na leki

Szczepy B. anthracis użyte w atakach bioterrorystycznych w USA w 2001 roku były in vitro wrażliwe na cyprofloksacynę, doksycyklinę, chloramfenikol, klindamycynę, tetracyklinę, ryfampicynę, wankomycynę, klarytromycynę, imipenem oraz penicylinę (co wskazuje na wrażliwość również na amoksycylinę). Opisano jednak szczepy B. anthracis zdolne do wytwarzania beta-laktamazy w obecności penicyliny G i penicylin półsyntetycznych. Okazało się, że szczepy te zawierają gen kodujący beta-laktamazy, których ekspresja ulega indukcji pod wpływem tych antybiotyków, dlatego nie należy stosować ich w monoterapii w początkowym okresie leczenia systemowych postaci wąglika (wziewnej i żołądkowo-jelitowej). Czasami można je natomiast podawać profilaktycznie, gdyż w takich przypadkach liczba wegetatywnych postaci bakterii jest zbyt mała, aby antybiotyk został unieczynniony. B. anthracis wytwarza również konstytutywną cefalosporynazę, dlatego cefalosporyny nie są aktywne wobec tego drobnoustroju i nie należy ich stosować.

Diagnostyka mikrobiologiczna

Posiew wymazu z nosa może wykazać obecność przetrwalników B. anthracis, co potwierdza ekspozycję i zagrożenie wziewną postacią wąglika. Ujemny wynik tego badania nie pozwala natomiast wykluczyć ekspozycji na przetrwalniki.

Profilaktyka po ekspozycji

Profilaktykę wziewnej postaci wąglika należy jak najszybciej zastosować u każdej osoby, która była narażona na wdychanie rozpylonych przetrwalników B. anthracis lub miała kontakt z zanieczyszczonym przetrwalnikami przedmiotem albo przebywała w skażonym środowisku. Profilaktyczne podawanie leków należy rozpocząć niezwłocznie po powzięciu podejrzenia ekspozycji, nie uzależniając tego od wyników badań mikrobiologicznych. Wskazaniem do rozpoczęcia profilaktyki jest fakt ekspozycji, a nie laboratoryjne potwierdzenie obecności przetrwalników w drogach oddechowych.

Podstawowymi lekami stosowanymi w zapobieganiu wziewnej postaci wąglika u dorosłych i dzieci, zwłaszcza gdy nie ma informacji o wrażliwości na leki szczepów użytych w atakach, są cyprofloksacyna lub doksycyklina (tab. 1). W przypadku potwierdzenia wrażliwości izolatów B. anthracis na doksycyklinę należy preferować ten antybiotyk, aby zmniejszyć ryzyko narastania oporności drobnoustrojów na cyprofloksacynę (fluorochinolony). Niezwłocznie po potwierdzeniu wrażliwości izolatów na penicyliny u dzieci, kobiet w ciąży lub karmiących piersią należy zastąpić leki pierwszego wyboru amoksycyliną w odpowiedniej dawce (80 mg/kg mc./24 h w 3 porcjach na dobę, maks. 3 x 500 mg na dobę; tab. 1). Amoksycylinę w dużej dawce można również zastosować profilaktycznie w razie przeciwwskazań do podawania cyprofloksacyny lub doksycykliny, ryzyko indukcji beta-laktamazy jest bowiem w takich przypadkach niewielkie ze względu na małą liczbę wegetatywnych postaci laseczki wąglika.

Tabela 1. Tymczasowe zalecenia dotyczące profilaktyki wziewnej postaci wąglika po ekspozycji na przetrwalniki Bacillus anthracis w wyniku zastosowania broni biologicznej lub ataku bioterrorystycznego

Grupa pacjentów	Leczenie wstępne	Czas trwania profilaktyki (dni)
dorośli (w tym kobiety w ciąży^1 lub karmiące piersią^2, pacjenci z niedoborem odporności)	cyprofloksacyna (500 mg co 12 h p.o.) lub doksycyklina (100 mg co 12 h p.o.)	60
dzieci^3	cyprofloksacyna (10-15 mg/kg mc. co 12 h p.o., maks. 1 g/24 h) lub doksycyklina (>8 lat i >45 kg mc.: 100 mg co 12 h p.o.; =<8 lat lub =<45 kg mc.: 2,2 mg/kg co 12 h p.o.)	60

¹ Lekiem pierwszego wyboru jest cyprofloksacyna, którą należy zastąpić amoksycyliną (500 mg co 8 h p.o.) po potwierdzeniu wrażliwości izolatów na ten antybiotyk. Doksycyklinę należy zastosować w razie przeciwwskazań do przyjmowania cyprofloksacyny i amoksycyliny lub braku tych leków.
² Zarówno cyprofloksacyna, jak i doksycyklina w niewielkim stopniu przenikają do pokarmu, a ich ilość wchłaniana przez niemowlę karmione piersią jest minimalna. Po udowodnieniu wrażliwości izolatów B. anthracis na amoksycylinę można nią zastąpić leki pierwszego wyboru.
³ Leki pierwszego wyboru należy zastąpić amoksycyliną (80 mg/kg mc./24 h p.o. w 3 porcjach na dobę, maks. 500 mg co 8 h) po potwierdzeniu wrażliwości izolatów na ten antybiotyk.

Rozpoznawanie i postępowanie

Postępowanie diagnostyczne u chorych z podejrzeniem wziewnej postaci wąglika, uwzględniające obraz kliniczny u ofiar ataków bioterrorystycznych przeprowadzonych w 2001 roku w USA, przedstawiono na rysunku 1. Zmiany, które można stwierdzić na radiogramach klatki piersiowej, obejmują poszerzenie cienia śródpiersia, cechy płynu w jamie opłucnej i(lub) ogniskowe zacienienia w miąższu płuc. Poszerzenie śródpiersia może być bardzo niewielkie i ledwo zauważalne, dlatego konieczna jest wnikliwa ocena radiogramu przez doświadczonego radiologa. W wątpliwych przypadkach pomocna jest tomografia komputerowa klatki piersiowej. Wysięk opłucnowy jest zwykle obfity i często krwisty.

Rys. 1. Algorytm postępowania z chorym u którego podejrzewa się wziewną postać wąglika; uwzględniono obraz kliniczny choroby u ofiar ataków bioterrorystycznych do których doszło w USA w 2001 r.

Postępowanie diagnostyczne w przypadku podejrzenia skórnej postaci wąglika przedstawiono na rysunku 2.

Rys. 2. Algorytm postępowania z chorym u którego się podejrzewa skórną postać wąglika; uwzględniono obraz kliniczny choroby u ofiar ataków bioterrorystycznych do których doszło w USA w 2001 r.

Leczenie

Ze względu na dużą śmiertelność spowodowaną wziewną postacią wąglika chorych należy leczyć cyprofloksacyną lub doksycykliną oraz jednym lub dwoma dodatkowymi lekami aktywnymi wobec B. anthracis (ryfampicyna, wankomycyna, imipenem, chloramfenikol, penicylina, amoksycylina, klindamycyna lub klarytromycyna; tab. 2).

Tabela 2. Zasady leczenia wziewnej postaci wąglika będącej wynikiem zastosowania broni biologicznej^1,2

Grupa pacjentów	Leczenie wstępne (i.v.)^3,4	Czas trwania
dorośli	cyprofloksacyna (400 mg co 12 h)^1 lub doksycyklina (100 mg co 12 h)^6 + 1 lub 2 dodatkowe antybiotyki^4	Początkowo leki należy podawać dożylnie,^5 ale po uzyskaniu zadowalającej poprawy terapię można kontynuować preparatami doustnymi: cyprofloksacyną (500 mg co 12 h p.o.) lub doksycykliną (100 mg co 12 h p.o.). Leczenie należy kontynuować przez 60 dni (łącznie i.v. i p.o.).^7
dzieci^3	cyprofloksacyna (10-15 mg/kg mc. co 12 h, maks. 1 g/24 h)^8 lub doksycyklina (>8 lat i >45 kg mc.: 100 mg co 12 h; =<8 lat lub =<45 kg mc.: 2,2 mg/kg mc. co 12 h)^6,9 + 1 lub 2 dodatkowe antybiotyki^4	Początkowo leki należy podawać dożylnie,^5 ale po uzyskaniu zadowalającej poprawy terapię można kontynuować preparatami doustnymi: cyprofloksacyną lub doksycykliną^9 (dawki jak obok). Leczenie należy kontynuować przez 60 dni (łącznie i.v. i p.o.).^7
kobiety w ciąży^10	jak dla innych dorosłych	Początkowo leki należy podawać dożylnie, ale po uzyskaniu zadowalającej poprawy terapię można kontynuować preparatami doustnymi (leki i dawki jak u innych dorosłych).^2
pacjenci z niedoborem odporności	jak u dorosłych i dzieci z prawidłową odpornością	jak u dorosłych i dzieci z prawidłową odpornością

¹ Dotyczy także postaci żołądkowo-jelitowej i ustno-gardłowej.
² Niezbędnym lekiem pierwszego wyboru jest cyprofloksacyna lub doksycyklina.
³ W przypadku nasilonego obrzęku i(lub) zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych można dodatkowo zastosować glikokortykosteroidy (na podstawie wyników w innych bakteryjnych zapaleniach opon).
⁴ Inne antybiotyki aktywne in vitro wobec B. anthracis: chloramfenikol, klindamycyna, ryfampicyna, wankomycyna, klarytromycyna, imipenem oraz penicylina i amoksycylina. Ze względu na obecność w genomie B. anthracis genów indukcyjnej i konstytutywnej beta-laktamazy, penicyliny i amoksycyliny nie należy stosować w monoterapii w początkowym okresie leczenia systemowych postaci wąglika (wziewnej i żołądkowo-jelitowej).
⁵ Wstępne leczenie można modyfikować w zależności od stanu klinicznego chorego; w miarę ustępowania objawów wystarczające mogą być dwa lub jeden lek przeciwbakteryjny (cyprofloksacyna lub doksycyklina).
⁶ W razie podejrzenia zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych doksycyklina jest mniej korzystna, gdyż słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego.
⁷ Leczenie przeciwbakteryjne należy kontynuować przez 60 dni, aby zapobiec opóźnionemu kiełkowaniu przetrwalników B. anthracis zainhalowanych do płuc.
⁸ Jeżeli postać dożylna nie jest dostępna, można podawać cyprofloksacynę doustnie, gdyż jest bardzo dobrze wchłaniana, a ilość metabolizowana w wątrobie podczas "pierwszego przejścia" jest niewielka. Maksymalne stężenie leku w surowicy jest osiągane po upływie 1-2 h od podania doustnego, jeśli chory nie wymiotuje lub nie wystąpiła niedrożność przewodu pokarmowego.
⁹ American Academy of Pediatrics zaleca doksycyklinę do leczenia poważnych chorób infekcyjnych u dzieci (np. gorączki plamistej Gór Skalistych).
¹⁰ Tetracykliny nie są wprawdzie zalecane podczas ciąży, jednak ich zastosowanie może być uzasadnione w przypadku poważnych zakażeń zagrażających życiu kobiety ciężarnej. Niepożądane działanie tych antybiotyków na zęby i kości płodu zależy od dawki, dlatego można je stosować przez krótki czas (7-14 dni) przed 6. miesiącem ciąży.

W przypadku podejrzenia zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych lepiej zastosować cyprofloksacynę niż doksycyklinę ze względu na lepszą penetrację do płynu mózgowo-rdzeniowego. Ofiary niedawnych ataków bioterrorystycznych w USA leczono 3 lekami: cyprofloksacyną, ryfampicyną i wankomycyną lub klindamycyną. Leki należy początkowo podawać dożylnie, a po ustabilizowaniu się stanu chorego terapię można kontynuować doustnie. Leczenie przeciwbakteryjne należy prowadzić przez 60 dni, aby zapobiec opóźnionemu kiełkowaniu zainhalowanych przetrwalników. U dzieci i kobiet w ciąży po 14-21 dni stosowania terapii wielolekowej można się zdecydować na podawanie samej amoksycyliny, która jest bezpieczniejsza i wystarczająco aktywna, aby zapobiec opóźnionemu kiełkowaniu przetrwalników. U chorych z obrzękiem płuc, niewydolnością oddechową i zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych można wspomagająco stosować glikokortykosteroidy.

Lekiem pierwszego wyboru u chorych na skórną postać wąglika jest również cyprofloksacyna lub doksycyklina (tab. 3).

Tabela 3. Zasady leczenia skórnej postaci wąglika będącej wynikiem zastosowania broni biologicznej¹

Grupa pacjentów	Wstępne leczenie (p.o.)^2	Czas trwania (dni)^3
dorośli^1	cyprofloksacyna (500 mg co 12 h) lub doksycyklina (100 mg co 12 h)	60
dzieci^1	cyprofloksacyna (10-15 mg/kg mc. co 12 h, maks. 1 g/24 h)^2 lub doksycyklina (>8 lat i >45 kg mc.: 100 mg co 12 h; =<8 lat lub =<45 kg mc.: 2,2 mg/kg mc. co 12 h)^4	60
kobiety w ciąży^1,5	cyprofloksacyna (500 mg co 12 h) lub doksycyklina (100 mg co 12 h)	60
pacjenci z niedoborem odporności	jak u dorosłych i dzieci z prawidłową odpornością	60

¹ Objawy uogólnionego zakażenia, bardzo nasilony obrzęk i zmiana zlokalizowana na skórze głowy lub szyi są wskazaniami do rozpoczęcia dożylnego podawania 2 lub 3 antybiotyków (jak w postaci wziewnej). Antybiotyki lepiej podawać początkowo dożylnie także u małych dzieci (do 2. rż.), istnieje bowiem przypuszczenie, że szybciej może u nich dojść do uogólnienia zakażenia.
² Za podstawowe leki w pierwszym okresie leczenia należy uważać cyprofloksacynę lub doksycyklinę. Po uzyskaniu zadowalającej poprawy (zwykle 10 dni) lek pierwszego wyboru można zastąpić amoksycyliną (u dzieci w dawce 80 mg/kg mc./24 h w 3 porcjach na dobę; u dorosłych w dawce 3 razy po 500 mg na dobę) w celu dokończenia kuracji (do 60. dnia).
³ Skórną postać wąglika będącą wynikiem naturalnego zakażenia leczy się 7-10 dni, jednak atak bioterrorystyczny wymaga podawania leku przeciwbakteryjnego przez 60 dni, gdyż chory mógł być również narażony na wdychanie rozpylonych przetrwalników (antybiotyk zapobiega ich opóźnionemu kiełkowaniu).
⁴ American Academy of Pediatrics zaleca doksycyklinę do leczenia poważnych chorób infekcyjnych u dzieci (np. gorączki plamistej Gór Skalistych).
⁵ Tetracykliny nie są wprawdzie zalecane podczas ciąży, jednak ich zastosowanie może być uzasadnione w przypadku poważnych zakażeń zagrażających życiu kobiety ciężarnej. Niepożądane działanie tych antybiotyków na zęby i kości płodu zależy od dawki, dlatego można je stosować przez krótki czas (7-14 dni) przed 6. miesiącem ciąży.

Objawy uogólnionego zakażenia, bardzo nasilony obrzęk i zmiana zlokalizowana na skórze głowy lub szyi są wskazaniami do rozpoczęcia dożylnego podawania 2 lub 3 antybiotyków (jak w postaci wziewnej). Antybiotyki lepiej podawać początkowo dożylnie, także u małych dzieci (do 2. rż.), istnieje bowiem przypuszczenie, że szybciej może u nich dojść do uogólnienia zakażenia. Skórną postać wąglika będącą wynikiem naturalnego zakażenia leczy się 7-10 dni, jednak atak bioterrorystyczny wymaga podawania leku przeciwbakteryjnego przez 60 dni, gdyż chory mógł być również narażony na wdychanie rozpylonych przetrwalników (antybiotyk zapobiega ich opóźnionemu kiełkowaniu). U dzieci i kobiet w ciąży po 10 dniach terapii leki pierwszego wyboru można zastąpić amoksycyliną, która jest bezpieczniejsza. W razie rozległego obrzęku w okolicy zmiany na głowie lub szyi można dodatkowo rozważyć podawanie glikokortykosteroidów. Antybiotyki eliminują laseczki wąglika ze zmiany skórnej w ciągu doby, nie hamują jednak ewolucji wykwitu i powstawania strupa.

---