26. H E T E R O C Y K L I C Z N E Z W I 
Z K I A R O M A T Y C Z N E
Aleksander Kołodziejczyk 2009 wrzesień
Cykliczne związki organiczne zawierające w pierścieniu heteroatomy, czyli atomy inne niż atom
węgla (jeden lub więcej, najczęściej N, O lub S) oraz odpowiednią liczbę podwójnych wiązań,
tak żeby speÅ‚nić reguÅ‚Ä™ Hückla (ewentualnie razem z wolnÄ… parÄ… heteroatomu) wykazujÄ…
właściwości aromatyczne. Należą do nich heterocykle pięciocio- lub sześcioczłonowe
26.1 Pięcioczłonowe heterocykle aromatyczne
Przykłady pięcioczłonowych heterocykli aromatycznych.
anion cyklo-
..
..
pirol .. furan .. tiofen
pentadienowy C
N S
) O )
oksacyklopentadien tiacyklopentadien
( ( -
azacyklopentadien
( ) .. ..
H
Warto zwrócić uwagÄ™, że podobnÄ…, speÅ‚niajÄ…cÄ… reguÅ‚Ä™ Hückla strukturÄ™ elektronowÄ… ma anion
cyklopentadienowy. Oczywiście wszystkie przedstawione pierścienie są płaskie.
Heterocykle aromatyczne mogą zawierać więcej heteroatomów.
N N N N
.. .. .. .. ..
N N
N N O S N
.. ..
H H
imidazol pirazol oksazol tiazol triazol H (1,3,5-triazol)
Znane są też heterocykle pięcioczłonowe skondensowane z innymi pierścieniami homo- lub
heterocyklicznymi.
H
N
N
N
N
N N
indol
H
karbazol
H puryna
26.1.1 Występowanie
Pięcioczłonowe, heterocykliczne pierścienie znajdują się w wielu związkach naturalnych.
Przykładem mogą być aminokwasy  tryptofan i histydyna, aminy biogenne, np. tryptamina,
histamina czy skatol, alkaloidy, np. alkaloidy sporyszu (pochodne kwasu lizerginowego), LSD-
25 (syntetyczna pochodna kwasu lizerginowego), johimbina, strychnina (zawierają układ
indolowy), alkaloidy purynowe (kofeina i analogi), aminy wchodzące w skład kwasów
nukleinowych, np. guanina, zwiÄ…zki zawierajÄ…ce hem, np. hemoglobina, chlorofil, tiamina
(witamina B1) i wiele innych. Kwas indolilo-3-octowy jest hormonem ułatwiającym wzrost
korzeni roślin. Stymuluje on ukorzenienie już przy stężeniu 10-12 g; po przekroczeniu stężenia
optymalnego staje się inhibitorem wzrostu korzeni. W handlu jest dostępny preparat zawierający
kwas indolilo-3-octowy, stosowany przy przesadzaniu roślin w celu ułatwiania ich ukorzeniania.
Kwasy i aminokwasy:
CH2CHCOOH N
CH2COOH
CH2CHCOOH
NH2 N
NH2
H
N
N
H histydyna
kwas indolilo-3-octowy H tryptofan
aminy biogenne:
1
CH3 CH2CH2NH2
CH2N(CH3)2 CH2CH2NH2
N
HO
CH2CH2NH2
N
N
N N N
H
histamina skatol tryptamina gramina serotonina
H
H H H
Histamina powstaje z histydyny w trakcie dekarboksylacji białek. Należy do hormonów
tkankowych, pojawia się w skórze, płucach i komórkach tucznych. Jest składnikiem wielu
toksyn, np. pszczół, os, niektórych toksycznych ryb. Wywołuje reakcje alergiczne oraz obniża
ciśnienie krwi. Tego rodzaju objawy wymagają podania leków antyhistaminowych.
Skatol występuje w kale; tworzy się z tryptofanu z procesach gnilnych. Ma niezwykle
nieprzyjemny zapach. Jego zapach w roztworze wodnym wyczuwalny jest przy stężeniu 10 ppb.
Znajduje się także w aromacie niektórych serów.
Tryptamina także należy do produktów degradacji biologicznej tryptofanu, powstaje również ze
strychniny pod wpływem silnych zasad. Jest szeroko rozpowszechniona w przyrodzie.
Znaleziono ją w grzybach, w wyższych roślinach i u zwierząt. Znajduje się w owocach jadalnych,
np. ananasach, pomarańczach, śliwkach i pomidorach.
Gramina należy do alkaloidów grupy indoliloalkiloamin. Została wyodrębniona ze zbóż (z
jęczmienia). Powstaje w wyniku biodegradacji tryptofanu. Jest toksyczna.
Serotonina jest aminą biogenną często występującą zarówno w roślinach, jak i u zwierząt.
Znajduje się w owocach jadalnych, np. bananach, ananasach, pokrzywach, a także w groz
nych
toksynach. U saków, w tym u ludzi pełni rolę neuroprzekaz
nika działającego w ośrodkowym
układzie nerwowym i układzie pokarmowym, występuje też w trombocytach.
Pewne czynności związane z odczuwaniem przyjemności, np. jedzenie czekolady wywołują
zwiększone wydzielanie serotoniny. Serotonina bierze aktywny udział w procesie zasypiania - u
zwierząt doświadczalnych blokowanie jej syntezy wywoływało bezsenność. Wpływa na popęd
seksualny, zachowania impulsywne i apetyt. Niektóre narkotyki, w tym opioidy, meskalina i
LSD przyspieszają syntezę i uwalnianie serotoniny w mózgu lub zastępują ją w roli
neuroprzekaz
nika.
alkaloidy sporyszu LSD-25 i strychnina
CON(Et)2
COOH CO NH CH CH2OH
N
CH3
H
N
N N
CH3
CH3 CH3 N H
H
H H H
O
kwas
H
O
strychnina
LSD-25
N
N N ergometryna H
H H
lizerginowy
alkaloidy purynowe
O CH3
O
OH
N
N H3C
NH N
N
N
HN
N
O
NH O
N OH
N
N H
H
O N
N O N
H
HO N
puryna
H
kwas moczowy
CH3 kofeina
2
hem chlorofil i tiamina
+ -
N NH3 Cl
N . N
N H N
.
N. N S
.
N N
Mg
Fe
.
..
.N
NH N OH
N
N N
tiamina
hem CO
tetrapirol
chlorofil a
OC O
C20H39O
COOH COOH
OCH3
Zadanie: wskaż i nazwij heterocykliczne ugrupowania w związkach naturalnych prezentowanych powyżej
26.1.2 Otrzymywanie
Ogólna metoda otrzymywania pięcioczłonowych heterocykli zarówno pirolu, furanu, tiofenu, jak
i ich analogów polega na ogrzewaniu związków 1,4-dikarbonylowych z odpowiednimi
reagentami. Furan i jego homologi powstajÄ… w wyniku ich odwodnienia, np. za pomocÄ… P2O5. Do
otrzymania pierścienia pirolowego potrzebny jest amoniak lub jego sole, a tiofen i analogi
zawierające w pierścieniu atom S tworzą się w obecności siarczków fosforu, np. pentasiarczku
fosforu  P4S10.
zwiÄ…zki Z zwiÄ…zki
Dð
1.4-dikarbonylowe heterocykliczne
R R
O O R R
z
Z acetonyloacetonu (heksa-2,5-dionu) można w ten sposób otrzymać 2,5-dimetylowe pochodne
pięcioczłonowych heterocykli.
(NH4)2CO3
P2O5
CH3
H3C
CH3 Dð H3C CH3 100oC
H3C O O N
O
H
acetonyloaceton
2,4-dimetylofuran
2,4-dimetylopirol
P4S10 Dð
2,4-dimetylotiofen
CH3
H3C
S
Pirol i tiofen występują w smole węglowej i z niej są wyodrębniane. Pirol powstaje w trakcie
pirolizy produktów naturalnych zawierających białka. Można go też otrzymać z furanu w
reakcji z amoniakiem w temp. 400oC, wobec katalizatora, jakim jest tlenek glinu.
NH3.aq
pirol
furan
Al2O3, 400oC
O N
H
PolecanÄ… metodÄ… otrzymywania pirolu jest piroliza galaktaronianu amonu (soli amonowej kwasu
galaktarowego, zwanego inaczej kwasem śluzowym).
(OH)CH CH(OH)
Dð
(OH)HC CH(OH)
galaktaronian amonu N
- 2 CO2, - NH3, - HOH pirol (37%)
- C
NH4OO C H
ONH O
4
+
N-metylowane pochodne pirolu powstają w podobnej jak wyżej reakcji z soli metyloamoniowej
kwasu arowego.
3
C-Alkilowe pochodne pirolu tworzÄ… siÄ™ w reakcji kondensacji að-aminoketonów (aldehydów) ze
zwiÄ…zkami karbonylowymi.
H
O
H
C
C - 2 HOH
H homologi
H C
C
N
O keton
aminoketon N pirolu
H H
H
Furan powstaje w reakcji dekarbonylowania (eliminacji CO) furfuralu. Furfural natomiast jest
produktem pirolizy pentoz.
+
HOCH CHOH
H, Dð Dð, ðkat.
HOCH2 CHOH
CHO
- HOH
- CO
O O furan
O CH pentoza furfural
Z furfuralu można otrzymać kwas furano-2-karboksylowy, z niego w reakcji dekarboksylacji
tworzy siÄ™ furan.
[O] Dð, ðkat.
COOH - CO2 furan
CHO
O O
O
furfural kwas furano-2-karboksylowy
Tiofen występuje w smole węglowej, we frakcji benzenowej, przez co utrudnia otrzymanie
czystego benzenu  trudno rozdzielić te dwa związki z uwagi ich na zbliżone temperatury
wrzenia. Oczyszczenie benzenu poprzez usunięcie tiofenu wymaga metod opartych na reakcjach
chemicznych. Podczas sulfonowania w Å‚agodnych warunkach tej mieszaniny powstaje jedynie
kwas tiofenosulfonowy, który łatwo usuwa się poprzez wymycie wodą.
Tiofen jest głównym produktem reakcji 1,3-butadienu z siarką w wysokiej temperaturze. Do
otrzymywania tiofenu można również wykorzystać etyn.
S, 600oC
S, 300oC
tiofen
1,3-butadien
etyn
tiofen
+
- H2S S
S
Przemysłowa metoda otrzymywania tiofenu polega ogrzewaniu n-butanu z siarką. Także z kwasu
bursztynowego powstaje tiofen.
P4S10
S, 560oC
kwas
tiofen
n-butan
Dð
S
- 2 H2S S bursztynowy
tiofen
HO
OH
O O
W laboratorium zamiast siarki można stosować pentasiarczek fosforu lub odczynnik Lawessona.
S
S
odczynnik Lawessona
OMe P P OMe
S
S
Skatol otrzymuje siÄ™ syntetycznie z fenylohydrazonu propanalu.
CH3
CH2CH3 Dð
fenylohydrazon
CH
- NH3 skatol
propanalu
N
NH N
H
26.1.3 Właściwości fizyczne i fizjologiczne
Pirol, furan i tiofen sÄ… bezbarwnymi, hydrofobowymi (trudno rozpuszczalnymi w wodzie)
cieczami, o temperaturach wrzenia odpowiednio: 130, 31 i 84 oC. Temperatura wrzenia furanu
4
jest zbliżona do tw. wrzenia eteru dietylowego (34,5oC). Wysoka tw. pirolu jest rezultatem jego
zdolności, podobnie jak i innych amin 1o i 2o, do tworzenia wiązań wodorowych; wrze wyżej niż
dietyloamina (56oC). Natomiast wyższa tw. tiofenu w porównaniu z furanem wynika z jego
wyższej masy cząsteczkowej (tw. sulfidu dietylowego wynosi 92oC).
Wszystkie trzy omawiane związki i ich homologi mieszają się z większością popularnych
rozpuszczalników organicznych.
Pirol na świetle i przy dostępie powietrza szybko ciemnie. Jest bardzo słabą zasadą, pod
wpływem mocnych kwasów polimeryzuje.
Zapach tiofenu jest słaby, mało charakterystyczny. Zapach furanu jest również słaby, przypomina
chloroform. Charakterystyczny zapach ma pirol. Skatol należy do związków o bardzo
nieprzyjemnym zapachu, jest głównym składnikiem zapachowym kału.
26.1.4 Właściwości chemiczne
Pięcioczłonowe heterocykle nie wykazują charakterystycznych właściwości sprzężonych dienów
pomimo tego, iż zawierają dwa sprzężone podwójne wiązania  nie ulegają addycji, nie
polimeryzują i nie reagują z dienofilami. W środowisku mocnych kwasów pirol jednak szybko
polimeryzuje, jakby pod ich wpływem tracił jakąś osłonę zabezpieczającą go przed tą reakcją.
Te nadzwyczajne właściwości heterocykli wynikają z ich charakteru aromatycznego. Pierścienie
hetrocykli sÄ… pÅ‚askie, a dwa sprzężone wiÄ…zania pð razem z wolnÄ… parÄ… elektronowÄ… na
heteroatomie tworzÄ… sekstet elektronowy; speÅ‚niajÄ… one zatem reguÅ‚y aromatycznoÅ›ci Hückla.
Energia aromatyzacji pirolu wynosi 92 kJ/mol (22 kcal/mol).
Wolna para elektronowa na heteroatomie, tak jak i elektrony na atomach węgla sp2 zajmują
orbitale p, prostopadłe do płaszczyzny pierścienia. Elektrony walencyjne heteroatomu i atomów
węgla przyjmują hybrydyzację sp2 .
. .
H H H H
. .
..
H H H H
N N
H H
Rys. 26.1 Aromatyczne sprzężenie elektronów pð i wolnej pary elektronowej w pirolu
Podobnie jest w furanie i tiofenie. Druga wolna para elektronów nie przeszkadza w sprzężeniu.
. .
H H . .
H H
.
. .
.
furan
.. tiofen
H H H H
O
S
: :
Rys. 26.2 Aromatyczne sprzężenie elektronów pð oraz wolnej pary elektronowej w furanie i tiofenie
Wzory mezomeryczne, wynikajÄ…ce ze sprzężenia elektronów pð i wolnej pary elektronów
przypominają wzory mezomeryczne benzenu; nie są one jednak równocenne.
..
..
-
-
..
.. - -
z
z z+ +
z z +
+
..
Furan ma słabsze właściwości aromatyczne w porównaniu z pirolem i tiofenem, z uwagi na
silniejsze właściwości elektroujemne atomu tlenu, który w większym stopniu wyciąga elektrony
5
z pierścienia niż atomy N czy S. Te różnice przejawiają się chociażby w reakcjach cykloaddycji
(Dielsa-Adlera), furan stosunkowo Å‚atwo jej ulega, podczas gdy pirol i tiofen bardzo trudno.
Z powyższej przedstawionych wzorów mezomerycznych wynika, że cząsteczki heterocykli, w
przeciwieństwie do cząsteczki benzenu, powinny wykazywać moment dipolowy, ponieważ w
pozycjach að i bð zgromadzony jest Å‚adunek ujemny, a na heteroatomie dodatni. Faktycznie, np.
pirol czy furan wykazują moment dipolowy o wartościach odpowiednio 1,6 i 0,7D, skierowany
zgodnie z oczekiwaniem, tzn. z dodatnim biegunem na atomie tlenu.
.. .. ..
piran
furan tetrahydrofuran
N O O
.. ..
H
1,7D
mð = 1,6D 0,7D
Warto zwrócić uwagę, że tetrahydrofuran, uwodorniony analog furanu, ma biegun ujemny
zlokalizowany na atomie tlenu, jako że atom tlenu jest w tej cząsteczce najbardziej
elektroujemny, a żadne efekty nie zakłócają rozmieszczenia elektronów.
-dð -dð
..
-dð -dð tetrahydrofuran
+dð +dð
furan
O
O
..
.. +dð
-dð
26.1.5 Właściwości kwasowo-zasadowe
26.1.5.1 Zasadowość
Pirol z uwagi na obecność wolnej pary elektronową na atomie azotu powinien, jak wszystkie
aminy, wykazywać właściwości zasadowe, tzn. przyłączać protony. Elektrony te jednak są
zaangażowane w utworzenie aromatycznego sekstetu i nie przejawiają powinowactwa do
protonów. Przyłączenie przez nie protonu wiąże się z utratą energii rezonansu, która dla układów
aromatycznych jest rzędu wartości energii wiązania kowalencyjnego. Pod wpływem silnych
kwasów pirol ulega jednak protonowaniu, a tracąc przy tym aromatyczność odzyskuje
właściwości sprzężonego dienu i szybko polimeryzuje.
+
H
polimeryzacja
..
polimer
pirol
N +
N
H
H
H
Z silnymi kwasami etery też tworzą sole (oksoniowe), dlatego furan w środowisku silnie
kwaśnym również polimeryzuje.
+
H
polimeryzacja
.. ..
polimer
furan
O +
O
..
H
Zasadowość heterocykli bardzo zależy od budowy cząsteczki. Poniżej podano wartości pKa
kationów kilku najbardziej znanych heterocykli. Z podanych danych wynika, że najmniej
zasadowy jest pirol.
Wartości stałych pKa kationów
.. ..
sp2
N NH2 4,63
sp3
..
..
..
6,95
..
N
sp2 N 0,4
sp3 N 11,27 N
11,2
sp3
..
sp2 N 5,25
H
H
H
H
pirolidyniowego piperydyniowego imidazolidyniowego pirydyniowego aniliniowego piroliowego
26.1.5.2 Kwasowość
6
Atom wodoru związany z atomem azotu pirolu jest znacznie bardziej kwaśny niż w amoniaku,
czy aminach. pKa Pirolu wynosi 17,5; dla porównania pKa amoniaku dochodzi do 36, a
pirolidyny 27. Pirol tworzy sole z wodorotlenkami metali alkalicznych, a ze zwiÄ…zkami
Grignarda reaguje, tak jak kwasy czy związki o właściwościach kwasowych.
CH3MgBr
KOH
+ CH4
..
..
..
HOH + K+
+MgBr
N
- N
- N
..
pirol metan
pKa = 17,5 ..
H
Jak wynika ze struktur mezomerycznych anion powstały z pirolu jest nukleofilem
ambidentnym.
-..
-..
struktury mezomeryczne ..
.. .. .. -
.. .. ..
-
-
anionu pirolu N N N N N
..
Ambidentny charakter anionu pirolu przejawia się w tym, że ulega on zarówno N, jak i C
alkilowaniu. Kierunek reakcji zależy głównie od właściwości odczynnika alkilującego, a także
od rodzaju rozpuszczalnika oraz towarzyszÄ…cego kationu. Acylowanie anionu pirolu prowadzi
do pochodnej zawierajÄ…cej resztÄ™ acylowÄ… w pozycji 1 i 2.
..
+
-
N
MgBr
..
TosOMe MeI
AcCl
Me
..
.. ..
.. .. .. +
+
+
Me
C-CH3 N
N N-metylopirol N N N N
N-acetylopirol
2-metylopirol 3-metylopirol
Me H H Me N-metylopirol H 2-acetylopirol H3C C=O
O
Silne zasady (BuLi, PhNa itp.) są w stanie oderwać protony z pierścienia N-alkilopirolu, furanu
i tiofenu. Oderwaniu (deprotonacji) w pierwszej kolejności ulega proton w pozycji 2, a następnie
4. Deprotonowane heterocykle (aniony) wchodzÄ… w typowe reakcje, np. acylowania czy
alkilowania.
1. CO2
+
- kwas furano-2-karboksylowy
.. + PhNa ..
..
:
Na
- C6H6 COOH
O
O O 2. H+
furan fenylosód
..
.. ..
CH3
CH3
CH3
1. CO2
BuLi
..
..
3-metylotiofen
kwas 3-metylotiofeno-5-karboksylowy
..
HOOC
Li
2. H+
S
S
S .. 3-metylotiofenylo-5-lit ..
..
26.1.5.3 Polimeryzacja
Pod wpływem silnych kwasów pirol i furan tracą właściwości aromatyczne i szybko
polimeryzują, czyli ulegają reakcji charakterystycznej dla sprzężonych dienów.
+
H
polimeryzacja
..
polimer
pirol
N +
N
H
H
H
Mechanizm polimeryzacji
Protonowany pirol staje siÄ™ elektrofilem i reaguje z drugÄ… czÄ…steczkÄ… pirolu wg typowego
mechanizmu reakcji SE.
7
H
H
..
+ H+
H
..
+
N +N H
N
+N H
N
H +N H H N
H
+
H H H
H H
HH
tautomeria
Zadanie: przedstaw mechanizm polimeryzacji furanu.
26.1.5.4 Substytucja elektrofilowa SE
Właściwości aromatyczne heterocykli pięcioczłonowych przejawiają się w ich podatności na
substytucję elektrofilową. Pirol, furan i tiofen ulegają reakcją SE znacznie łatwiej niż benzen.
Obecność heteroatomu w pierścieniu aktywuje te związki w reakcjach SE podobnie jak
przyłączona do pierścienia benzenowego grupa aminowa czy fenolowa. Halogenowanie,
nitrowanie, sulfonowanie czy acylowanie heterocykli pięcioczłonowych prowadzi się w niskich
temperaturach, głównie dlatego żeby zapewnić selektywność reakcji (ograniczyć podstawienie
kolejnych atomów wodoru). Monopodstawienie następuje w pozycji 2, pod warunkiem, że nie
jest ona zajęta. Reaktywność heterocykli pięcioczłonowych zmienia się wg następującego
szeregu: tiofen > pirol > furan. Mechanizm reakcji SE tych związków jest bardziej
skomplikowany niż prosta addycja/eliminacja, jak to ma miejsce w reakcjach arenów
homocyklicznych.
26.1.5.4.1 Halogenowanie
Halogenowanie, podobnie jak w przypadku aniliny i fenolu nie wymaga stosowania katalizatora
i w pewnych warunkach następuje wyczerpujące bromowanie.
Br Br
dioksan etanol
(90%)
+ 4 HBr
+ 4 Br2 0oC
+ Br2
0oC, - HBr Br Br Br
2-bromofuran
pirol
O furan O N N 2,3,4,5-tetrabromopirol
26.1.5.4.2 Sulfonowanie
Najdogodniejszym czynnikiem sulfonujÄ…cym jest tritlenek siarki. Kwas siarkowy powoduje
polimeryzacjÄ™ pirolu i furanu.
pirydyna
kwas furano-2-
furan
+ SO3
SO3H -karboksylowy
0oC
O O
Tiofen znacznie łatwiej ulega sulfonowaniu niż benzen, dlatego oczyszczanie benzenu
zawierającego tiofen polega na działaniu na taką mieszaninę kwasem siarkowym w temperaturze
pokojowej. W tych warunkach jedynie tiofen zostaje przekształcony w kwas sulfonowy (tiofeno-
2-sulfonowy), który jest łatwo oddzielany od benzenu poprzez przemycie wodą.
26.1.5.4.3 Nitrowanie
W mieszaninie nitrującej zamiast kwasu siarkowego stosuje się bezwodnik octowy, którego
głównym zadaniem jest wiązanie wydzielającej się wody.
Ac2O
pirol
+ HNO3
0oC NO2 2-nitropirol (83%)
N N
H H
Można również do tego celu wykorzystać octan nitrozylu. Nitrowanie tiofenu octanem nitrozylu
daje jeden izomer.
NO2
+ AcO-NO2+ + AcO-NO2+
NO2 + N NO2
-10oC 0oC
N S
N S
H pirol H 2-nitropirol (61%) (13%)
H 3-nitropirol octan nitrozylu 2-nitrotiofen
tiofen
26.1.5.4.4 Acylowanie
8
Acylowanie heterocykli pięcioczłonowych prowadzi się typowymi odczynnikami acylującymi, a
więc chlorkami kwasowymi i bezwodnikami, można jednak stosować inne niż chlorek glinu
katalizatory.
Ac2O PhCOCl
CH3 C
C
S
BF3 S SnCl4
O
O
2-benzoilotiofen
2-acetylofuran tiofen
furan O
O
26.1.5.4.5 Sprzęganie
Sole diazoniowe łatwo sprzęgają się z pięcioczłonowymi heterocyklami. Podstawienie grupą
azową następuje w najbardziej reaktywnym miejscu, czyli w pozycji 2.
+ -
N N Cl
N N
N
N
pirol
2-(fenyloazo)pirol
SnCl4
H
H
Analiza stanów granicznych adduktu po przyłączeniu elektrofila do pięcioczłonowego związku z
jednym heteroatomem wyjaśnia, dlaczego do substytucji dochodzi w pozycji 2. Dla adduktu w
pozycji 3 można napisać tylko 2 wzory mezomeryczne, przy czym drugi jest niekorzystny
energetycznie, ponieważ ładunek dodatni jest zlokalizowany na heteroatomie, czyli bardziej
elektroujemnym atomie niż atom węgla.
Z: O; S lub NH
indol
z
.. NH
..
+
Y
Y+
atak na
atak na
atak na
atak na
pozycjÄ™ 2
pozycjÄ™ 3
pozycjÄ™ 2
pozycjÄ™ 3
Y + H
Y
+ Y
H
H
+
..
NHH
+
..
Y NH
z z
.. ..
Y Y
H
+ Y
H
H NHH
..
+
z Y
z
.. NH
+
+
Y
+
H NHH
..
z Y
+
+ Y
NHH
..
W indolu, analogu pirolu substytucja SE dokonuje się w pozycji 3 pierścienia heterocyklicznego,
ponieważ addukt w tej pozycji zapewnia peÅ‚ny sekstet eletronów pð w pierÅ›cieniu benzenowym.
26.1.6 Barwniki pirolowe
26.1.6.1 Barwniki dipirylometenowe
Reakcja metanalu z pirolem (podobnie jak z fenolem) prowadzi do produktów kondensacji.
Kondensaty liniowe sÄ… wykorzystywane jako barwniki, tzw. pirometany (inaczej barwniki
dipirylometenowe); mają one zabarwienie żółte lub pomarańczowe. W środowisku zasadowym
reakcja pirolu i jego pochodnych z metanalem zatrzymuje siÄ™ na etapie alkoholi 1o.
-
OH
2-hydroksy-
+ CH2O
pirol CH2OH
N N
metylopirol
H H
9
Natomiast w środowisku kwaśnym powstały alkohol 1o reaguje z drugą cząsteczką pirolu lub
jego homologiem tworzÄ…c odpowiedni dipirylometan.
CH3CH3
CH3 H3C
H+
2-hydroksymetylo- 2,5,2',5'-dimetylopirolo
+
H3C CH3 tetrametylopirylometan
CH3
H3C CH2OH N CH2 N
N
3,5-dimetylopirol N
2,5-dimetylopirol H H
H
H
Dipirylometany łatwo ulegają odwodornieniu do dipirylometenów. Siłą napędową reakcji
odwodornienia jest rozszerzanie układu sprzężenia.
CH3 CH3
CH3 CH3
[O]
2,5,2 ,5 -tetrametylopirylometan H3C CH2 N CH3 H3C CH CH3 2,5,2 ,5 -tetrametylopirylometen
N
N N
H H
H
Inny kolor końcówek nazw pokazuje różnice w budowie tych związków.
Dipirylometeny sÄ… silnymi zasadami; z kwasami dajÄ… Å‚atwo krystalizujÄ…ce sole. Kationy tych soli
sÄ… stabilizowane mezomerycznie.
R R
R R
R R
HBr -
Br
..
..
.. R
CH
R
CH R
N
N+ R R CH N R
N +
N
N
H
H
H H H
H
dipirylometen
bromek dipirylometeniowy
26.1.6.2 Barwniki porfirynowe
Pirol i jego pochodne tworzą makrocykliczne pierścienie składające się z czterech reszt
pirolowych. Noszą one nazwę porfiryn. Najprostszą porfirynę można otrzymać w wyniku
kondensacji pirolo-2-karboaldehydu. Przestrzenna budowa rosnÄ…cego oligomeru sprzyja
zamykaniu się w pierścień tetrameru.
O
CH
NH N - 4 HOH
:
N
:
N
H
CHO
OHC + H
H
H
N N
H :
N: N
CH
pirolo-2-
O porfiryna
-karboaldehyd
Porfiryna jest związkiem krystalicznym, który nie topnieje, lecz rozkłada się w temperaturze
360oC. Ma zabarwienie ciemnoczerwone. Jest cząsteczką płaską, a jej 11 wiązań podwójnych
C=C lub C=N i 4 wolne pary elektronów atomów azotu tworzą nieprzerwaną sieć układu
sprzężonego, składającą się w sumie z 30 elektronów. Liczba ta spełnia regułę aromatyczności
Hückla (n = 7). Sprzężenie elektronów w porfirynie daje energiÄ™ rezonansu równÄ… 250 kcal.
Cztery pierścienie pirolowe są równocenne, a atomy wodoru przy atomach azotu zajmują
miejsce nieokreślone. Można napisać szereg struktur mezomerycznych, przy czym dwie są
najważniejsze, wykazują one równocenność pierścieni pirolowych i nieokreśloną pozycję
atomów wodoru.
:
N :
: N
N :
N
H
H
H H
:
N: N :
N: N
10
Układ porfiryny znajduje się w wielu związkach biologicznie czynnych, takich jak hemoglobina
(w części zwanej hemem), chlorofil, witaminia B12 i inne.
Hemoglobina jest białkiem złożonym. W jej skład wchodzą cztery elementy zbudowane jedynie z
aminokwasów, zwane globulinami (fragmenty białkowe) i hem  pochodna porfiryny
zawierajÄ…ca dodatkowo podstawniki i grupy funkcyjne oraz skoordynowany kation Fe+2.
:
N
N
Fe
hem
:
N N
COOH COOH
Cztery atomy azotu hemu są równocenne. Rola hemoglobiny polega na przenoszeniu tlenu z
płuc, gdzie jego stężenie jest wysokie do komórek, gdzie jego stężenie jest niższe. Tlen z
hemoglobiny przekazywany jest do mioglobiny, która stanowi magazyn tlenu w komórkach i w
miarÄ™ potrzeby przekazuje go do reakcji utleniania. Hemoglobina w drodze powrotnej odbiera z
komórek CO2 i w płucach wymienia go na tlen. Żelazo w trakcie tych procesów nie zmienia
stopnia utlenienia; tlen i CO2 łączy się koordynacyjnie z atomem żelazem hemu. Hemoglobina
zawierajÄ…ca czÄ…steczkÄ™ tlenu nazywa siÄ™ hemoglobinÄ… utlenowanÄ… lub oksyhemoglobinÄ… (nie
utlenionÄ…).
Hem można wyizolować; tworzy on brunatne, krystaliczne igły; łatwo ulega utlenieniu. Produkt
utlenienia jonu żelaza w hemoglobinie do Fe+3 nosi nazwę methemoglobiny lub
ferrihemoglobiny, w odróżnieniu od hemoglobiny zawierającej Fe+2, nazywanej również
ferrohemoglobinÄ…. Methemoglobina jest nieczynna w procesie przenoszenia tlenu.
Hem w zależności od otaczających go białek może pełnić różne funkcje, oprócz przenoszenia
tlenu i ditlenku węgla (w hemoglobinie), magazynowaniu tlenu (w mioglobinie), jest także
przenośnikiem elektronów (w cytrochromie c), bierze też udział w rozkładzie nadtlenku wodoru
(w katalazie).
W chlorofilu znajduje się magnezoporfiryna, która bierze udział w procesach fotosyntezy (jest
fotoakceptorem).
N
N
Mg
N N
chlorofil a
O
O=C
C=O
OCH3
O
11
Syntetyczne analogi porfiryn znalazły zastosowanie jako barwniki. Należą do nich ftalocyjaniny.
Niebieski barwnik z tej grupy powstaje w reakcji ogrzewania dinitrylu kwasy ftalowego z solami
miedzi. Można je otrzymać także z bezwodnika ftalowego pod wpływem mocznika.
Cu2Cl2
Cu2Cl2
N O
C N
lub Cu
NH2
H3BO3
N
N
O O
4 + 8 C
N Cu N
C N
NH2
N N
O
N
dinitryl kwasu ftalowego mocznik
ftalocyjanina bezwodnik ftalowy
Ftalocyjaniny sÄ… stosowane jako pigmenty do wyrobu farb poligraficznych, olejnych, do
barwienia kauczuku i tworzyw syntetycznych.
26.1.6.3 Indygo
Do najstarszych naturalnych barwników należy indygo (indygotyna). Było stosowane w
starożytnym Egipcie i w dawnych Indiach. Do Europy zaczęto je sprowadzać w XVI wieku.
Wydobywa się je z roślin gatunku Indigofera. Od XIX w. indygo stało się popularnym
barwnikiem, ponieważ opracowano syntetyczne metody jego otrzymywania. Służy między
innymi do barwienia niebieskich dżinsów.
W stanie naturalnym indygo występuje w postaci glukozydu  3-glukozyloindolu, zwanego
indykanem, który pod wpływem enzymów jest rozkładany (hydrolizuje) do indoksylu. Tlen z
powietrza utlenia indoksyl do rodnika, a ten z kolei dimeryzuje i tworzy siÄ™ bezbarwne
leukoindygo, z niego zaÅ› w dalszym procesie utleniania powstaje barwne indygo.
.
rodnik
O
OH
OH O
hydroliza O
O
O2
enzymatyczna
O
HO
H
.
H
HO N
lub kwaśna
N N
N
OH
H
H H
indoksyl H
indykan N
) dimeryzacja
(glukozyd indoksylu H
O O
H O H
H
H
N O2 N
0,5 O2
H
N
indygo
N - HOH N
H
( N
indygotyna) H
H H
O odwodornienie H HO
leukoindygo
O
Rys. 26.3 Przekształcanie surowca roślinnego w indygo
Opracowano wiele metod syntezy indygo. W jednej z nich surowcem jest kwas antranilowy,
który w reakcji N-alkilowania solą kwasu chlorooctowego zostaje przekształcony w o-
karboksyfenyloglicynę. Z kolei po jej cyklizacji i dekarboksylacji tworzy się indoksyl, który po
utlenieniu przechodzi indygo.
OH
O
OH
COOH COOH
1. Na2CO3 KOH
- CO2
+ ClCH2COOH
COOK
CH2COOH
2. H+ 260oC
N
NH2 N N
N
H
H
H H
indoksyl
kwas antranilowy
o-karboksy-N-fenyloglicyna (39%)
O2
O
H
N
indygo
(55%) N
H
O
12
Barwienie za pomocÄ… indygo dokonuje siÄ™ technika kadziowÄ…. Najpierw nierozpuszczalne w
wodzie indygo redukuje się za pomocą ditionianu sodu do rozpuszczalnej formy, która nosi
nazwę leukoindygo. Klarownym roztworem (kadzią) nasącza się tkaniny, które schnąc na
powietrzu zabarwiają się pod wpływem tlenu (leukoindygo zostaje utlenione do indygo).
-
O
H
O
H
Na2S2O4[H]
N
N
leukoindygo
indygo
N
N
powietrze [O]
H
O
H
O
-
Zanik barwy w leukoindygo jest spowodowany zmianą układu sprzężonych wiązań podwójnych.
26.1.7 Nasycone, pięcioczłonowe związki heterocykliczne
Pirol redukowany wodorem na Ni traci aromatyczność i przekształca się w cykliczną aminę
alifatyczną  pirolidynę. Widoczna jest ogromna różnica w zasadowości obu związków.
Zarówno pirolidyna, jak i piperydyna znalazły zastosowanie w chemii organicznej jako zasady, a
przede wszystkim do otrzymywania enamin, które są wykorzystywane w syntezie pochodnych
związków karbonylowych.
H2/Ni
pirol pirolidyna
N
N
pKa 14
~
pKa
~
H 3
H
Podobnie z furanu powstaje tetrahydrofuran (THF), popularny rozpuszczalnik eterowy.
H2/Ni
furan tetrahydrofuran
O
O
Tetrahydrotiofen najłatwiej otrzymać w reakcji 1,4-dibromobutanu z siarczkiem sodu.
Tetrahydrotiofen ma właściwości typowych sulfidów.
Na2S
Br
1,4-dibromobutan Br tetrahydrotiofen
Dð
S
26.2 Sześcioczłonowe heterocykle aromatyczne
Do głównych przedstawicieli tej grupy związków należy pirydyna (azabenzen). Jej analogi
tlenowe  pirany  są nietrwałe; nie mają właściwości aromatycznych, szybko polimeryzują.
Trwałe są dihydro- i tetrahydropirany.
pirydyna að-piran gð-piran
..
.. ..
N O O
(2H-piran) (4H-piran)
.. ..
Znane są dialkilowe pochodne piranów i kation piryliowy, który ma właściwości aromatyczne.
R R
dialkilowe pochodne kation
R
.. .. -
piryliowy
að- i gð-piranu
O X
O O +
.. ..
..
R
Sole kationu pirylowego
POCl3
aldehyd glutakonowy chlorek piryliowy
powstajÄ… w wyniku -
CHO
- 2 HOH
O Cl
+
(penta-2,4-dien-1,5-dial) ..
HO
odwodnienia odpowiednich
1,5-dialdehydów lub 1,5-diketonów.
13
26.2.1 Budowa czÄ…steczki pirydyny
Kształt cząsteczki pirydyny różni się nieco od kształtu cząsteczki benzenu, który odpowiada
regularnemu sześciokątowi. W pirydynie wiązania C-N (0,134 nm) są krótsze niż C-C (0,14 nm).
Ta różnica wynika z większej elektroujemności atomu azotu w porównaniu do atomu węgla i
wpływa na rozkład gęstości elektronów; jest większa wokół atomu N. W pirydynie podobnie jak
w benzenie wszystkie atomy tworzące pierścień mają hybrydyzację sp2, przy czym wolna para
elektronów atomu azotu obsadzająca orbital sp2 może być akceptorem protonu, a przez to
pirydyna wykazuje właściwości zasadowe. Cząsteczka pirydyny jest polarna, jej moment
dipolowy wynosi 2,2 D, podczas gdy benzenu mð = 0. Na atomie azotu skupiony jest czÄ…stkowy
ładunek ujemny, a na atomach węgla C2, C4 i C6 cząstkowy ładunek dodatni. Do takiego
wniosku można dojść porównując wynikające z mezomerii formy kanoniczne pirydyny.
+
+ +
N N N N
- - -
26.2.2 Występowanie
Pirydyna znajduje się w smole pogazowej, natomiast wiele jej analogów i pochodnych występuje
w naturze. Pierścień pirydynowy wchodzi skład wielu alkaloidów, np. rycyniny (w nasionach
olejodajnej rośliny  rącznika) czy nikotyny. Uwodorniony pierścień odnajdujemy w koniinie,
lobelinie (w stroiczce rozdętej) czy w alkaloidach palmy areki (np. arekaidyna).
COOH
OH O
OCH3 CH3
H
CN N
N
N
N CH2CH2CH3
CH3
H
CH3
N O
N
CH3 arekaidyna
rycynina (+)-(S)-koniina lobelina
(-)-(S)-nikotyna
Pierścień pirydynowy znajduje się w chinolinie i izochinolinie. Pochodnymi tych związków są
między innymi, takie alkaloidy, jak chinina i papaweryna.
CH3O
N
CH3O
N
HO
H2C
OCH3
CH3O
OCH3 papaweryna
chinina
N
Kwas nikotynowy i jego amid (pochodne pirydyny) COOH
kwas nikotynowy
należą do grupy witaminy B.
N
Kwas ten otrzymał nazwę nikotynowy, ponieważ po raz
pierwszy został otrzymany w wyniku utlenienia nikotyny.
Nikotynamid wchodzi w skład dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD+), koenzymu
ATP. NAD+ jest ważnym biochemicznym utleniaczem. W trakcie redukcji przekształca się w
zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NADH).
HO OH
NH2
O O
N
N
O CH2-O-P-O-P-O-CH2 N N
N
O
-
+ O O-
adenina
NH2
nikotynamid
O HO OH
14
26.2.3 Otrzymywanie pirydyny
Głównym, a właściwie jedynym z
ródłem pirydyny jest smoła pogazowa, w której jej zawartość
dochodzi do 0,1%. Wyodrębnia się ją za pomocą destylacji. Znajduje się we frakcji zwanej
olejem lekkim, w której towarzyszą jej homologi: trzy metylopirydyny  zwane pikolinami,
dimetylopirydyny, tzw. lutydyny i kolidyny, czyli trimetylopirydyny.
Zadanie: narysuj wzory i nazwij homologi pirydyny.
CH2
CH2
Nie ma prostej syntezy pirydyny.
CH3
350oC, kat.
CH CH
3-Pikolina powstaje w reakcji akroleiny
+
- 2 HOH
CH
CH
N
z amoniakiem w temperaturze 350oC,
3-pikolina
O O
NH3 akroleina
w obecności katalizatorów.
26.2.4 Właściwości fizyczne pirydyny
Pirydyna jest cieczą wrzącą w temperaturze 115oC, topnieje w -41oC. Miesza się całkowicie z
wodą. Ma nieprzyjemny zapach, trochę przypominający tytoń.
26.2.5 Właściwości chemiczne pirydyny
Pirydyna ma właściwości związków aromatycznych. Aromatyczność pirydyny wynika z
planarnej budowy jej czÄ…steczki i sprzężenia 6 elektronów pð.ð Pięć atomów wÄ™gla i atom azotu w
pierścieniu pirydyny mają hybrydyzację sp2. Wolna para elektronów atomu azotu znajduje się na
orbitalu sp2, a więc inaczej niż w pirolu i nie bierze udziału w sprzężeniu.
. .
wolna para
H H.
.
na orbitalu sp2
H
:
. . N
N
pirydyna
H H
Kąty pomiędzy wiązaniami C-C i C-N wynoszą po 120o, wiązania
tworzÄ…ce pierÅ›cieÅ„ sÄ… jednakowej dÅ‚ugoÅ›ci  1,39 Å. PirydynÄ™ można
N
N
przedstawić za pomocą wzorów mezomerycznych.
26.2.5.1 Reakcje substytucji elektrofilowej, SE
Pirydyna jest znacznie mniej aktywna w reakcjach substytucji elektrofilowej, nie tylko w
porównaniu z aromatycznymi heterocyklami pięcioczłonowymi, ale również w porównaniu z
benzenem. Reakcje SE pirydyny wymagają drastycznych warunków (wysokiej temperatury). W
reakcjach Friedel-Craftsa pirydyna jest nieaktywna.
Br
Br2
+ HBr
300oC
3-bromopirydyna 30%
N
SO3, HgSO4
SO3H
H2SO4,220oC
70%
kwas
N
3-pirydynosulfonowy
N
NO2
HNO3
+ HOH
pirydyna
NaNO3, 370oC
N
3-nitropirydyna 5%
RX lub RCOX
brak reakcji
AlCl3
15
Substytucja elektrofilowa w pirydynie zachodzi w pozycji 3, ponieważ pozycja 2 i 4 jest
dezaktywowana. We wzorach mezomerycznych po ataku odczynnika elektrofilowego na pozycjÄ™
2 i 4 obserwuje się ładunek dodatni na atomie azotu, co jest niekorzystne, z uwagi na to, że atom
azotu jest bardziej elektroujemny od atomu węgla.
+
2
+
Y
+ Y
Y
N
N
N
H
..
.. H
H ..
Y
Y
Y
+
Y 3
H +
H
+
H
+
N
N .. N
N
.. ..
..
Y H
Y H
Y H
4
+
..+
+
N
N
..
N
Obniżona reaktywność pirydyny spowodowana jest wyciąganiem elektronów z pierścienia i
skupienie się ładunku ujemnego na atomie azotu, co dezaktywuje pierścień na atak nukleofilowy.
Stosunkowo do najmniejszej utraty elektronów dochodzi w położeniu 3 oraz 5 i w tych miejscach
dochodzi do substytucji. Duża wartość momentu dipolowego, z ujemnym biegunem na atomie
azotu, świadczy o przesunięciu elektronów w stronę atomu azotu.
dð+
dð+
dð+
pirydyna
N
dð+ dð+ protonowana
mð = 2,26D
+
N
..
dð- H
Ponadto reakcje SE biegną często w środowisku kwaśnym, co powoduje protonowanie atomu
azotu i utworzenie ładunku dodatniego, a więc jeszcze silniejszą dezaktywację.
26.2.5.2 Reakcje substytucji nukleofilowej
Częściowy ładunek dodatni w cząsteczce pirydyny w położeniach 2, 4 i 6 czyni te miejsca
podatne na atak silnych nukleofili. Odpowiednie pochodne pirydyny ułatwiają reakcję z
nukleofilami.
OC2H5
Cl
NaNH2
Na+OEt-
(67%)
(75%) N Br
NH3
N NH2
EtOH
N
N
4-etoksypirydyna 2-bromopirydyna 2-aminopirydyna
4-chloropirydyna
W podwyższonej temperaturze nawet sam amoniak jest zdolny wymieć atom halogenu.
NH2
Cl
NH3 NH3
N Cl 180oC
180oC N NH2
N
N
2-chloropirydyna 2-aminopirydyna
4-chloropirydyna 4-aminopirydyna
Mechanizm reakcji
Powyższe reakcje biegną wg typowego mechanizmu aromatycznej substytucji nukleofilowej 
addycja-eliminacja. Obecność atomu azotu w pierścieniu pirydyny aktywuje położenie 2 na atak
nukleofilowy. Po addycji nukleofila następuje eliminacja halogenu.
Cl NH2
NH2
Cl
-
:
+ NH2
.. :-..
+ NH2 .. NH2
..
- Cl-
N
N Cl N NH2
-N - Cl- N
..
.. .. -N Cl ..
.. ..
4-chloropirydyna 4-aminopirydyna 2-chloropirydyna 2-aminopirydyna
16
Warto zwrócić uwagę na to, że powyższy mechanizm przypomina mechanizm reakcji
substytucji w grupie karbonylowej pochodnych kwasów karboksylowych, np. amonolizę
chlorków kwasowych do amidów.
R R
R
-
NH2
:
+ NH2 .. C
C
C ..
chlorek kwasowy
:O-
:O NH2 amid
:O Cl
- Cl-
..
..
..
Cl
Oczywiście chlorki kwasowe są znacznie aktywniejsze niż chloropirydyny i ulegają amonolizie
amoniakiem lub aminami już w obniżonej temperaturze; nie trzeba stosować drastycznych
warunków ani tak silnych nukleofili jak amidki.
Substytucji nukleofilowej nie ulegajÄ… pochodne pirydyny zawierajÄ…ce grupÄ™ odchodzÄ…ca w
położeniu 3.
26.2.5.3 Reakcja Cziczibabina
Pod wpływem silnych nukleofili dochodzi do podstawienia atomu wodoru w niepodstawionej
pirydynie, a powstaje głównie 2-aminopirydyna, ponieważ pozycja 2- jest najbardziej
uprzywilejowana na atak nukleofila.
1. PhLi/100oC
1. NaNH2/140oC
+ H2
+ H2
2. HOH 2. HOH N
N N NH2 ..
N
..
2-fenylopirydyna
pirydyna
pirydyna 2-aminopirydyna
Mechanizm reakcji
Reakcja polega na addycji nukleofila w pozycji 2 pirydyny, odszczepienie jonu wodorkowego,
utworzenie cząsteczki H2 z protonem oderwanym z grupy aminowej i przekształcenie adduktu w
stabilizowany mezomerycznie anion aminopirydyniowy. Pod wpływem wody z anionu powstaje
2-aminopirydyna. Reakcja jest wolniejsza niż z halogenopochodnymi pirydyny, ponieważ anion
wodorkowy jest znacznie trudniej odchodząca grupą niż anion halogenkowy.
..
- H2
- .
-
HOH
NH2
:.. ..
..
+ NH2
:
+ H .. ..
.
N NH
N N
N NH N NH
.. - .. .. N NH2
- .. ..
H .. - ..
pirydyna H
2-aminopirydyna
Aminopirydyny występują głównie w formie aminowej, a nie iminowej.
Zadanie: przedstaw schemat tautomeryzacji 2-aminopirydyny z formy aminowej do iminowej.
26.2.5.4 Reakcja 2-pikoliny z aldehydami
Atomy að-wodoru w alkilopirydynach majÄ… wÅ‚aÅ›ciwoÅ›ci kwasowe i pod wpÅ‚ywem zasad ulegajÄ…
odszczepieniu. Powstały w ten sposób karboanion reaguje ze związkami karbonylowymi jako
donor elektronów. Produkty addycji  hydroksypochodne  łatwo tracą cząsteczkę wody tworząc
nowe wiÄ…zanie C=C, sprzężone z aromatycznymi elektronami pð.
17
O
HC
N CH3 NaOH .. CH CH
N
..
2-pikolina
1-fenylo-2-(2-pirydylo)eten
-
OH
..
- HOH
O
N CH2 HC
..
-
N CH CH
..
H OH
..
N CH2 1-fenylo-1-hydroksy-2(2-pirydylo)etan
- ..
26.2.5.5 Hydroksypirydyny
Znane sÄ… trzy hydroksypirydyny  2-hydroksypirydyna, 3-hydroksypirydyna i 4-
hydroksypirydyna. Izomery 2- i 3- można otrzymać podobnie jak fenol poprzez diazowanie
aminopirydyn i reakcję zagotowania lub w wyniku stapiania kwasów pirydynosulfonowych z
wodorotlenkiem sodu.
Zadanie: napisz schematy reakcji otrzymywania hydroksypirydyn za pomocÄ… reakcji zagotowania i reakcji
stapiania.
Hydroksypirydyny powstają również w wyniku bezpośredniego hydroksylowania pirydyny
wodorotlenkiem sodu w podwyższonej temperaturze. Jest to reakcja zbliżona do reakcji
Cziczibabina.
NaOH
pirydyna
2-hydroksypirydyna
Dð
N
N OH
.. ..
Synteza izomeru 3 jest bardziej skomplikowana.
Wszystkie hydroksypirydyny mają właściwości zbliżone do fenolu. A
atwiej ulegajÄ… reakcjom
substytucji elektrofilowej niż sama pirydyna. 2- i 4-Hydroksypirydyny są w równowadze
tautomerycznej z odpowiednimi pirydonami. Odmiany pirydonowe przeważają w
rozpuszczalnikach protonowych i w takiej formie krystalizujÄ….
OH O
2-hydroksypirydyna
4-hydroksypirydyna
.
(pirydyn-2-ol) .
N OH N O
. (pirydyn-4-ol)
N N
. pirydyn-4-on
pirydyn-2-on
H
H
Z hydroksypirydyn można otrzymać pochodne obu tautomerów. Diazometan przekształca 2-
hydroksypirydynÄ™ w 2-metoksypirydynÄ™, a alkilowanie jodkiem metylu prowadzi do N-
metylopiryd-2-onu.
CH3I
CH2N2
N O
N OH
N
OCH3
N-metylo-
CH3 pirydyn-2-on
2-hydroksypirydyna
2-metoksypirydyna
Znane są również tiolowe pochodne pirydyny. One także
2-merkaptopirydyna
występują w stanie równowagi z formą tautomeryczną.
(pirydyno-2-tiol)
N SH
..
18
Zadanie: narysuj wzór tiolowej pochodnej pirydyny i przedstaw przemianę jej tautomeryczną.
26.2.5.6 Utlenianie pirydyny i jej pochodnych
Pirydyna jest odporna na działanie wielu utleniaczy. Podobnie jak w arenach homocyklicznych
łatwo daje się utlenić jej łańcuch boczny.
KMnO4
2-pikolona
kwas 2-pikolinowy
N CH3 N COOH
Kwas 3-pikolinowy znany jest pod nazwą kwasu nikotynowego, ponieważ powstaje w wyniku
utlenienia nie tylko 3-pikoliny, ale i nikotyny, z której zresztą został otrzymany po raz pierwszy.
H
CH3
COOH
N
KMnO4 KMnO4
N CH3
N
N
3-pikolina kwas nikotynowy (kwas 3-pikolinowy) nikotyna
Pirydyna jest bardziej odporna na utlenienie niż benzen, dlatego z chinoliny pod wpływem
nadmanganianu potasu powstaje kwas chinolinowy  zostaje zachowany pierścień
heterocykliczny.
KMnO4
COOH
chinolina
kwas chinolinowy
N N COOH
Pirydyna utleniana za pomocą nadkwasów zostaje przekształcona w 1-tlenek pirydyny (N-tlenek
pirydyny).
CH3COOOH
1-tlenek pirydyny
pirydyna
+
N - CH3COOH
N
O-
1-Tlenek pirydyny zachowuje właściwości aromatyczne, z tym że rozkład ładunków w
pierścieniu jest inny niż w pirydynie. Z poniżej przedstawionych wzorów mezomerycznych
wynika, że reakcje substytucji elektrofilowej w 1-tlenku pirydyny powinny zachodzić w
pozycjach 2 i 4 (inaczej niż w pirydynie).
..
-
+
.. - - .. 1-tlenek pirydyny
N
N
N N
+ + +
:
O:
: : : : : :
O
.. O O
-
Z innych wzorów mezomerycznych wynika, że 1-tlenek pirydyny powinien być aktywniejszy niż
pirydyna w reakcjach substytucji nukleofilowej.
+
+ .. ..
..
+ 1-tlenek pirydyny
+
N N N
N
:
O: : : : :
O O
: :
O
.. .. .. -
.. -
- -
Poprzez utlenienie pirydyny do jej N-tlenku można zsyntezować wiele pochodnych
niemożliwych do otrzymania bezpośrednio z pirydyny. Powrót z tlenku pirydyny (lub tlenku jej
pochodnych) do pirydyny (jej pochodnych) dokonuje siÄ™ w reakcji z PCl3.
19
NO2
NO2
PCl3
100oC
4-nitropirydyna
+
HNO3/
N N
H2SO4
1-tlenek
:
O
..:- 4-nitropirydyny
PhMgBr
[O]
+
+
N
N
N
1-tlenek 2-fenylopirydyny
: :-
: :- O
O
..
pirydyna ..
1-tlenek pirydyny
CH3I
+
N -
I
jodek 1-metoksypirydyniowy
: :
O
CH3
Natomiast sulfonowanie za pomocÄ… oleum i bromowanie bromem w oleum prowadzi do
pochodnych w położeniu 3.
HO3S Br
Br2/oleum
oleum/HgSO4
+ + +
70oC
N N N
1-tlenek kwasu
240oC
-
1-tlenek 3-bromopirydyny
-O 1-tlenek pirydyny -O
pirydyno-3-sulfonowego O
26.2.5.7 Sole pirydyniowe
W wyniku alkilowania pirydyny tworzą się sole pirydyniowe, które stosunkowo łatwo ulegają
redukcji reduktorami przenoszÄ…cymi aniony wodorkowe (wodorkami) do pochodnych 1,2-
dihydropirydyny.
LiAlH4
H
..
N N
+ - - HX
H
X
kationN-alkilopirydyniowy
R N-alkilo-1,2-dihydropirydyna
R
Redukcja soli pirydyniowych za pomocÄ… LiAlH4 w rozpuszczalnikach aprotycznych prowadzi
wyłącznie do pochodnych 1,2-dihydro-, natomiast użycie mniej aktywnego reduktora, jakim jest
NaBH4, ale w etanolu (w rozpuszczalniku protycznym) daje możliwość uzyskania 1,2,5,6-
tetrahydropochodnych.
NaBH4 HOH - HO- NaBH4 H2, Pd/C
kation
..
N-alkilo- (N-alkilo-1,2,5,6-
N N
N-alkilo- N EtOH/HOH
+ - N
+ N
piperydyna tetrahydropirydyna)
X
pirydyniowy
R R R
R
R
Reakcja redukcji kationu N-alkilopirydyniowego do N-alkilo-1,2-dihydropirydyny i odwrotna 
utleniania do związku wyjściowego  są wykorzystywane w procesach biochemicznych. Bierze
w nich udział koenzym zwany dinukleotydem nikotynoamidoadeninowym (NAD+) i jego
zredukowana forma  zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NADH). NAD+
utlenia alkohole do aldehydów lub ketonów, a także uczestniczy w  spalaniu (w metabolizmie)
kwasów tłuszczowych.
20
NH2
HO OH
NH2
HO OH reszta adeniny
N
O O
N
N
O O
N
[O]
O
CH2 O P N
N O P O CH2 O N
+N O
CH2 O P O P O CH2 O N
N
[H]
O- O-
NH2
O- O-
NH2
C
C
HO OH
H H
HO OH
H
+
O
+
O
dihydronikotynoamid
nikotynoamid
dinukleotyd nikotynoamidoadeniny (NAD+) zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeniny (NADH)
Zmiany zachodzÄ… na reszcie amidu kwasu nikotynowego.
O
O
C H H
C
NH2
NH2
.. +
+ 2 H
N + H
+
N
R
R
+
NAD+ + 2 H NADH + H
Dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NAD+) jest głównym akceptorem elektronów
(utleniaczem) w procesach utleniania substratów oddechowych.
Na podobnej zasadzie, co NAD+ działa regent nazwany estrem Bartona.
Sir Derek H. R. Barton (ur. w 1918 r. w Gravelsend, Anglia); doktorat i habilitacja w Londynie; prof. w Birkbeck
College, Harvard, Glasgow, Imperial College, Institut de Chimie des Substances Naturelles, Texas A&M,; Nagroda
Nobla (1969).
Estrem Bartona nazywany jest O-acetylo-1-tlenek 2-pirydynotiolu.
O
C
R
NaH
Cl
..
+
..
..
+ -
N SH N S N S
.. ..: ..: N S
N S
..: ..:
-
-
: :- : : : :
O O O : :
O
.. .. : :
O
.. R
C
H
1-tlenek pirydyno-2-tiolu
ester Bartona
O
Ester Bartona służy między innymi do otrzymywania pochodnych cynoorganicznych.
Trialkilocyna pod wpływem czynników rodnikotwórczych zostaje przekształcona w rodnik,
który z kolei ulega addycji do estru Bartona. Stabilizacja adduktu następuje poprzez eliminację
rodnika acyliowego i jego rozkład na CO2 i rodnik alkilowy.
CN CN
CN
CN
80oC
2
CH3-C-N=N-C-CH3 + N2 Sn H + C .
Sn + (CH3)2CHCN
C
.
.
CH3
H3C CH3
H3C
CH3 CH3
.
Sn
..
..
.
N S
..:
+ CO2 + R
N S Sn
.. ..
..O:
R
C
O
26.2.5.8 Redukcja pirydyny
PirydynÄ™, podobnie jak benzen najlepiej redukuje siÄ™ wodorem wobec katalizatora niklowego,
można również użyć platyny, jako katalizatora. Produktem redukcji pirydyny jest piperydyna
(azacykloheksan).
21
H2/Pt, H+
piperydyna
pirydyna
3 at, 25oC N
N
H
Zastosowanie tańszego katalizatora niklowego wymaga podniesienie temperatury reakcji do
200oC.
26.2.3 Chinolina
Chinolina jest żółtawym, trudno rozpuszczalny w wodzie syropem, wrzącym w temperaturze
238oC. Pod wpływem światła i powietrza brunatnieje. Z silnymi kwasami tworzy sole; jest
słabszą zasadą niż anilina. Izochinolina, izomer konstytucyjny chinoliny różni się od niej
miejscem położenia atomu azotu; chinolina jest benzo[b]pirydyną, a izochinolina
benzo[c]pirydynÄ….
[c]
[b]
chinolina izochinolina
N
[a] N
( ) (benzo[c]pirydyna)
benzo[b]pirydyna N
26.2.3.1 Otrzymywanie
ChinolinÄ™ otrzymuje siÄ™ za pomocÄ… syntezy Skraupa. Powstaje ona w reakcji Michaela aniliny z
akroleiną. Akroleina tworzy się in situ z glicerolu pod wpływem kwasu siarkowego i
podwyższonej temperatury. Produkt addycji akroleiny do aniliny ulega cyklizacji, a potem
dehydratacji do 1,2-dihydrochinoliny, którą nitrobenzen utlenia (reakcja odwodornienia) do
chinoliny. Mogą być stosowane inne utleniacze, np. kwas azotowy.
CH2-CH-CH2 H2SO4
akroleina
CH2=CH-CHO
glicerol + 2 HOH
Dð
OH OH
OH
O
OH O
OH
NO2
C H
CH CH
H
CH
H+
- HOH
+
H Dð,
CH2 Dð Dð + H+
NH2
N N N N
N
.. -
NH
H H
..
H
akroleina 4-hydroksy-1,2,3,4- 1,2-dihydrochinolina - HOH
anilina (88%)
chinolina
tetrahydrochinolina
Zadanie: napisz stechiometrycznie równanie przekształcenia 1,2-dihydrochinoliny w chinolinę
26.2.3.2 Substytucja elektrofilowa chinoliny
Pierścień benzenowy jest bardziej podatny na reakcje SE niż pirydynowy, dlatego też do
podstawienia atomów wodoru elektrofilami w chinolinie dochodzi w części homocyklicznej.
Chinolina w reakcjach SE jest mniej aktywna niż benzen.
Br
Br2
+
H2SO4
N
N N
Br 8-bromochinolina
chinolina 5-bromochinolina
Oba izomery bromochinoliny powstają prawie w jednakowych ilościach, natomiast 5-
nitrochinolina powstaje ze znacznie większą wydajnością niż izomer 8.
NO2
HNO3
+
H2SO4
N
N N
10 : 1
NO2 8-nitrochinolina
chinolina 5-nitrochinolina
22
W środowisku mniej kwaśnym, np. w reakcji chinoliny z azotanem (V) acetylu powstaje głównie
3-nitrochinolina. Być może w środowisku mniej kwaśnym w reakcji SE bierze udział chinolina
nieprotonowana, a w bardziej kwaśnych kation chinoliniowy, który dezaktywuje pierścień
zawierający atom azotu i do nitrowania dochodzi głównie w pierścieniu homocyklicznym, wobec
czego tworzy siÄ™ 5- i 8-pochodna.
NO2
NO2 HNO3/Ac2O
dym. HNO3
+
20oC
H2SO4 stęż.
N N N N
NO2 5-nitrochinolina
3-nitrochinolina 8-nitrochinolina (35%) (43%)
Halogenki alkilowe i acylowe alkilujÄ… bÄ…dz
acylujÄ… chinolinowy atom azotu. N-alkilowe
pochodne chinoliny są trwałe, podczas gdy N-acylowe są bardzo reaktywne, ulegają np.
hydrolizie już pod wpływem wilgoci z powietrza.
Zadanie: napisz schemat reakcji otrzymywania N-etylochinoliny
23