Ocena skuteczności glikokortykosteroidów wziewnych stosowanych przez 2 lata u małych dzieci z grupy ryzyka rozwoju astmy

  Inne

•

Czy podawanie prednizolonu w epizodzie świszczącego oddechu jest uzasadnione?

•

Czy sekwencyjna terapia eradykacyjna jest skuteczniejsza niż potrójna terapia eradykacyjna?

•

Lactobacillus GG dodawany do trójlekowego schematu leczenia nie zwiększa szansy na eradykację Helicobacter pylori

•

Kefir nie zapobiega biegunce związanej z antybiotykoterapią

Long-term inhaled corticosteroids in preschool children at high risk for asthma
T.W. Guilbert, W.J. Morgan, R.S. Zeiger, D.T. Mauger, S.J. Boehmer, S.J. Szefler, L.B. Bacharier, R.F. Lemanske, R.C. Strunk, D.B. Allen, G.R. Bloomberg, G. Heldt, M. Krawiec, G. Larsen, A.H. Liu, V.M. Chinchilli, C.A. Sorkness, L.M. Taussig, F.D. Martinez
The New England Journal of Medicine, 2006; 354: 1985-1997
Data utworzenia: 17.07.2006
Ostatnia modyfikacja: 21.04.2008
Opublikowano w Medycyna Praktyczna Pediatria 2006/03

Wprowadzenie

Liczne badania obserwacyjne przeprowadzone wśród chorych na astmę wykazują, że ryzyko wystąpienia choroby jest większe u dzieci należących do grupy ryzyka rozwoju astmy, u których już w 1. roku życia występowały napady świszczącego oddechu. W celu zmniejszenia nasilenia objawów u dzieci z tej grupy stosuje się wziewne glikokortykosteroidy (GKS [p. Med. Prakt. Pediatr. 4/2002, s. 11-54 i 5/2002, s. 13-34, oraz 6/2003, s. 13-44 i 1/2004, s. 11-37 - przyp. red.]). Nie wiadomo jednak dokładnie, czy korzystny efekt długotrwałego podawania GKS wziewnych u małych dzieci utrzymuje się w okresie przedszkolnym, również po zaprzestaniu ich stosowania.

Pytanie kliniczne

Czy stosowanie wziewnych glikokortykosteroidów u dzieci w wieku 2 i 3 lat należących do grupy ryzyka rozwoju astmy zmniejsza w porównaniu z placebo ryzyko rozwoju astmy w wieku przedszkolnym i czy efekt ten utrzymuje się również po zaprzestaniu leczenia?

Metodyka

badanie z randomizacją, podwójnie ślepa próba; analiza ITT

Lokalizacja

5 ośrodków klinicznych w USA

Badani

Kryteria kwalifikujące: dzieci w wieku 2.-3. roku życia należące do grupy zwiększonego ryzyka rozwoju astmy określonej na podstawie zmodyfikowanej skali ryzyka astmy (>=4 epizody świszczącego oddechu i >=1 z następujących dużych objawów: (1) astma u jednego z rodziców, (2) atopowe zapalenie skóry, (3) nadwrażliwość na >=1 alergen wziewny lub >=2 z następujących małych objawów: (1) nadwrażliwość na mleko, jaja lub orzeszki ziemne, (2) świszczący oddech niezwiązany z wirusową infekcją górnych dróg oddechowych, (3) >4% eozynofiów we krwi); brak istotnych klinicznie nieprawidłowości z wyjątkiem napadów świszczącego oddechu lub alergii.

Kryteria wykluczające: m.in. przyjmowanie wziewnych GKS przez >4 miesiące przed rozpoczęciem badania; objawy wymagające stosowania wziewnych GKS w ciągu miesiąca poprzedzającego randomizację.

Wyjściowo badane grupy nie różniły się znamiennie pod względem cech demograficznych i klinicznych (tab.), z wyjątkiem większego odsetka eozynofilów we krwi w grupie otrzymującej flutikazon (śr. 4,5 vs 3,6%).

Tabela. Wyjściowa charakterystyka badanej populacji*

wiek	3 lata
chłopcy	62%
wysokość ciała	94,8 cm
wiek, w którym rozpoznano astmę	1,37 roku
odsetek eozynofilów we krwi	4,1%
odsetek dni wolnych od objawów podczas 1 mies. przed rozpoczęciem leczenia	73,5%
wybudzenia nocne z powodu objawów astmy	2,2 dnia/mies.
>=1 wizyta w oddziale ratunkowym z powodu zaostrzenia astmy	46,7%
wywiad rodzinny
astma	65%
atopia	58%

* wybrane cechy, przybliżone wartości średnie dla obu grup

Interwencja

Chorych przydzielano losowo do jednej z 2 grup, w których przez 2 lata, 2 razy dziennie, za pomocą inhalatora ciśnieniowego z dozownikiem i przystawką oraz maską twarzową otrzymywali odpowiednio po 2 dawki (rozpylenia):
- flutikazonu w dawce 176 mg/24 h;
- placebo.

W razie zaostrzenia objawów dzieci otrzymywały przez 4 dni prednizolon doustnie, a w przypadku utrzymywania sie objawów dodatkowo motelukast i dodatkowe dawki wziewnych GKS. W razie konieczności stosowano beta₂-mimetyki doraźnie.

Po 2 latach zaprzestano podawania leków i wszystkie dzieci obserwowano przez kolejny rok.

Punkty końcowe lub oceniane zmienne

- główny: dni bez objawów choroby podczas roku obserwacji po zakończeniu leczenia; - dodatkowe: m.in. (1) dni bez objawów choroby podczas 2 lat leczenia, (2) zaostrzenie, (3) wzrastanie, (4) działania niepożądane.

Definicje:
- dzień bez objawów choroby - dzień, w którym nie występowały objawy astmatyczne, dziecko nie wymagało kontroli lekarskiej i podawanie dodatkowych leków przeciwastmatycznych nie było konieczne; wyniki przedstawiono w postaci odsetkowej;
- zaostrzenie - konieczność stosowania doustnych GKS (cykl przez 4 dni) do opanowania objawów;
- wzrastanie - oceniano średni przyrost wysokości ciała w stosunku do wysokości wyjściowej oraz różnicę średnich przyrostów między grupami.

Wyniki

Do badania zakwalifikowano 285 dzieci: 143 otrzymywało flutikazon, a 142 - placebo. Okres leczenia wynosił 2 lata, a okres obserwacji bez leczenia - 1 rok.

W grupie otrzymującej flutikazon, w porównaniu z grupą otrzymującą placebo, stwierdzono:
- podobny odsetek dni wolnych od objawów choroby podczas roku obserwacji po zakończeniu leczenia (86,8 vs 85,9%; p = 0,78);
- większy odsetek dni wolnych od objawów choroby podczas 2 lat leczenia (93,2 vs 88,4%; p = 0,006);
- podobny odsetek zaostrzeń wymagających podawania ogólnego GKS (w przeliczeniu na 100 dzieci/rok odpowiednio: 85,5 vs 82,5; p = 0,78) oraz wizyt lekarskich lub hospitalizacji podczas roku obserwacji po zakończeniu leczenia;
- mniejszy odsetek zaostrzeń wymagających podawania ogólnego GKS (57,4 vs 89,4; p <0,001), a podobny odsetek wizyt lekarskich lub hospitalizacji podczas 2 lat leczenia;
- mniejszy przyrost wysokości ciała w stosunku do wysokości wyjściowej po 2 latach leczenia (śr. o 1,1 cm mniej; p <0,001) oraz pod koniec roku obserwacji (śr. o 0,7 cm mniej; p = 0,008). U żadnego dziecka nie wystąpiły ciężkie działania niepożądane ani podczas leczenia, ani podczas roku obserwacji.

Wnioski

Podawanie wziewnych glikokortykosteroidów dzieciom w 2. i 3. roku życia należącym do grupy ryzyka rozwoju astmy nie zmieniło w porównaniu z placebo ryzyka rozwoju choroby u tych dzieci w wieku przedszkolnym (po zaprzestaniu leczenia).

Opracowała dr med. Bożena Dubiel
Konsultował dr hab. med. Henryk Mazurek
Kierownik Kliniki Pneumonologii i Mukowiscydozy
Instytut Gruźlicy i Chorób Płuc w Rabce-Zdroju

Komentarz

Uważam, iż zaprezentowane badanie jest jednym z ważniejszych badań dotyczących leczenia astmy u małych dzieci, jakie ukazały się w ostatnich latach. Podjęto w nim próbę odpowiedzi na pytanie, czy wczesna interwencja w postaci leczenia glikokortykosteroidami (GKS) wziewnymi może zapobiec progresji (rozwojowi) astmy?

Do badania zakwalifikowano wyłącznie dzieci obciążone ryzykiem astmy, wyłonione na podstawie zmodyfikowanego Asthma Index1 (wymóg uczulenia na alergeny wziewne lub pokarmowe w miejsce alergicznego nieżytu nosa obowiązującego w "klasycznym" wskaźniku). Dzieci w wieku 2-3 lat otrzymywały przez 2 lata wziewnie flutikazon albo placebo. W przypadku braku kontroli astmy możliwa była intensyfikacja leczenia (szczególnie istotna w grupie placebo) - podawano montelukast albo dodatkowe dawki GKS wziewnych lub doustnych.

Wyjściowo dzieci włączone do badania wymagały przeciętnie 1 dawki salbutamolu na tydzień, nocne przebudzenia z powodu astmy występowały 2,2 razy w miesiącu (podczas miesiąca wstępnej obserwacji). W ciągu roku poprzedzającego badanie 47% dzieci wymagało nagłych wizyt lekarskich, a 7% hospitalizacji.

Po rozpoczęciu badania szybko zaobserwowano zwiększenie liczby dni wolnych od objawów astmy. Efekt ten był w pierwszych 2 miesiącach obserwacji podobny w obu grupach (97 vs 96%), co może przemawiać za silnym efektem placebo i(lub) dodatkowego leczenia. Lecznicze działanie flutikazonu zaobserwowano dopiero po pewnym czasie terapii, o czym świadczy stopniowe (przez pierwszy rok) zwiększanie się różnicy w liczbie dni bezobjawowych pomiędzy grupami. Przemawia za tym także fakt, że drugą (ale nie pierwszą) kurację systemowymi GKS oraz dodatkowymi lekami później wprowadzano w grupie flutikazonu. W ostatnich 2 miesiącach leczenia odsetek dni wolnych od objawów wynosił 96% w grupie flutikazonu i 89% w grupie placebo. W grupie flutikazonu dodatkowe leczenie stosowano krócej (montelukast: śr. 11 vs 24 dni/rok; dodatkowe dawki wziewnych GKS: śr. 8,3 vs 17,6 dnia). Nie stwierdzono natomiast różnic w zakresie użycia beta₂-mimetyków.

W kluczowym dla badania roku obserwacji (po zaprzestaniu podawania flutikazonu) efekt leczniczy utrzymywał się jeszcze przez pierwsze 3 miesiące, o czym świadczy mniejszy w tym okresie odsetek dzieci stosujących wziewny GKS (5 vs 10%). Przez kolejnych 9 miesięcy wziewne GKS podawano w obu grupach z podobną częstością (23 vs 25%). Prawdopodobnie utrzymywanie się efektu leczniczego w początkowym okresie obserwacji było przyczyną różnicy między średnim czasem stosowania flutikazonu (20 vs 27 dni). Pozostałe oceniane parametry (liczba hospitalizacji, liczba dni bez objawów, zastosowanie systemowych i wziewnych GKS oraz montelukastu) były w tym okresie w obu grupach podobne.

Efekt wziewnego GKS wykazał zatem pewną bezwładność: pojawił się dopiero po pewnym czasie ich stosowania i utrzymywał przez pewien okres po zaprzestaniu terapii, jednak po upływie 3 miesięcy od odstawienia leku zanikał. W badaniu zaobserwowano też efekt "wyrastania z astmy". W grupie placebo odsetek dni bezobjawowych w miesiącu poprzedzającym badanie, w trakcie kolejnych 2 lat leczenia oraz w 3. roku po zakończeniu leczenia wynosił odpowiednio 74, 88 i 86%.

Dodatkowym "wynikiem" badania jest potwierdzenie trafności i przydatności Asthma Index. W grupie wyłonionej na podstawie tego wskaźnika wziewny GKS wykazał wyraźną skuteczność kliniczną i czynnościową, co pośrednio przemawia za rolą zapalenia eozynofilowego. Potwierdza to po raz kolejny znany fakt, że wziewne GKS są skuteczne u dzieci w wieku 3-5 lat, pod warunkiem prawidłowego ustalenia wskazań do ich stosowania.

Odpowiedź na podstawowe pytanie badania, czy stosowanie u małego dziecka z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia astmy przez 2 lata wziewnych GKS wpłynie na przebieg choroby po zaprzestaniu terapii, jest negatywna. Chociaż GKS skutecznie kontrolują chorobę, nie wpływają na jej dalszy przebieg, nawet jeśli są stosowane u małych dzieci (śr. wiek 3 lata) i przez długi czas (24 mies.). O tym, że nie było to spowodowane zbyt małą dawką flutikazonu, świadczy zaobserwowany wpływ na wzrastanie. Zahamowanie wzrastania obserwowano w pierwszym roku leczenia, natomiast w drugim tempo wzrastania było podobne w obu grupach. W pierwszych 8 miesiącach po przerwaniu leczenia tempo wzrastania było większe w grupie otrzymującej wziewny GKS, jednak na końcu okresu obserwacji nadal utrzymywał się mniejszy całkowity przyrost wysokości ciała (19,2 vs 19,9 cm) i mniejszy wzrost (śr. 51,5 vs 54,4 centyla).

Nasuwają się też wątpliwości, czy leczenie takie wpływa na proces wzrastania i drożność oskrzeli oraz rozwój płuc w kolejnych latach życia dziecka. Wątpliwości te mogłaby wyjaśnić dalsza obserwacja dzieci objętych zaprezentowanym badaniem.

dr hab. med. Henryk Mazurek
Kierownik Kliniki Pneumonologii i Mukowiscydozy
Instytut Gruźlicy i Chorób Płucw Rabce-Zdroju

Piśmiennictwo do komentarza

1. Castro-Rodriguez J.A., Holberg C.J., Wright A.L., Martinez F.D.: A clinical index to define risk of asthma in young children with recurrent wheezing. Am. J. Respir. Crit. Care Med., 2000; 162: 1403-1406

---