1. Równowaga i bilans azotowy organizmu
Białka nie przyjmujemy w celach energetycznych, ale w celach strukturalnych. Dla
prawidłowego funkcjonowania organizmu istniejącego w stanie homeostazy ilość
dostarczanego azotu i utraconego azotu musi być taka sama. Mówimy wtedy o
zrównowa\
onym bilansie azotowym.
Jeśli więcej azotu przyjmujemy ni\
tracimy, mówimy o bilansie azotowym dodatnim.
Taki bilans azotowy dodatni cechuje przede wszystkim organizmy intensywnie rosnÄ…ce, czyli
małe dzieci, większe dzieci, kobiety w cią\
y i fazy regeneracyjne w ciÄ™\
kich chorobach
przewlekłych. Ma to charakter przejściowy.
Jeśli więcej azotu tracimy ni\
przyjmujemy, mamy do czynienia z bilansem azotowym
ujemnym. To występuje przede wszystkim w okresie inwolucji organizmu, czyli w
organizmach starzejących się, oraz w tzw. fazie katabolicznej ró\
nych przewlekłych chorób 
w chorobach gorączkowych, nowotworowych. Takim stanem, który cechuje się
hyperkatabolizmem i ujemnym bilansem azotowym jest na przykład nadczynność tarczycy,
hyperkortycyzm, czyli nadmiar hormonów sterydowych, choroba/zespół Cushinga itd.
Minimum azotowe szacuje się na poziomie 24 g białka na dobę. Minimum białkowe to
pojęcie które charakteryzuje jakie powinno być niezbędne minimalne spo\
ycie białka, aby
zabezpieczyć homeostazę organizmu, szacuje się \
e jest to 0,6-0,7 g białka na kg masy ciała
(wg WHO powinno to oscylować w graniach 44 g białka na dobę). Minimum białkowe jest
sformułowane tylko dla białek pełnowartościowych.
Stopień strawności białka  ocenia na ile białko dostarczone z po\
ywieniem mo\
e być
wykorzystane w tkankach, czyli mo\
e być wykorzystane do biosyntezy białka. śeby mogło
być wykorzystane to:
1) musi być białkiem pełnowartościowym;
2) musi być w przewodzie pokarmowym poddane hydrolizie enzymatycznej
3) musi być wchłonięte z przewodu pokarmowego
Im bardziej skuteczne sÄ… w/w procesy tym wy\
szy jest stopień strawności białka.
Przyjmuje siÄ™, \
e dla dorosłego człowieka białko jaja kurzego cechuje się wartością 100. Dla
przykładu w mleku krowim (kazeina), cechuje się strawności rzędu 60-70. Zawartość białka
w organizmie cechuje siÄ™ na poziomie 16-18%.
Szacuje siÄ™, \
e dzienna synteza i degradacja muszą być zrównowa\
one i wynoszą około
300-800 g na dobÄ™. Jest to zale\
ne od tego, gdzie białko występuje i jaką ma funkcję,
poniewa\
białka mają ró\
ny okres półtrwania i tym samym ró\
ny obieg (turn over).
Najkrótszy okres półtrwania mają białka osocza, a najdłu\
szy białka tkanki łacznej  kolagen,
elastyna.
Dzienne zapotrzebowania dorosłego człowieka na białko wynosi ok. 0.9-1,0 g/kg m.c. W
przeciwieństwie do lipidów i węglowodanów  nie potrafimy go w specyficzny sposób
magazynować. Nie jest ono dobrym materiałem energetycznym. Je\
eli zwiększymy poda\

białka, czyli wytwarzamy dodatni bilans azotowy, dochodzi mniej więcej do
zrównowa\
onego przyrostu poszczególnych białek w organizmie, a mianowicie białek:
strukturalnych, enzymatycznych, hormonalnych. Niemniej jednak przyrost tych białek w
ró\
nych narządach wygląda inaczej. Najintensywniej na zwiększoną poda\
białek odpowiada
wątroba, osocze i błona śluzowa przewodu pokarmowego. W tych 3 miejscach dochodzi do
wzrostu zawartości białek, nie są one tam jednak magazynowane.
Tą pulę białka, która przyrasta w wyniku wytworzonego dodatniego bilansu azotowego,
nazywamy pulą labilną albo pulą ruchomą białek. Oznacza to \
e w przypadku wytworzenia
ujemnego bilansu azotowego w tych właśnie narządach (wątrobie, osoczu i przewodzie
pokarmowym), dochodzi do zmniejszenia zawartości białek, czyli jest to pula która
odpowiada za dodatni i ujemny bilans azotowy. NarzÄ…dami najmniej podatnymi na zmiany
bilansu azotowego są przede wszystkim OUN oraz mięsień sercowy. Oznacza to, i\
tam nie
ma ani zwiększonej syntezy białek w odpowiedzi na dodatni bilans azotowy, ani zwiększonej
degradacji białek w odpowiedzi na ujemny bilans azotowy.
2. Aminokwasy egzogenne i endogenne.
Aminokwasy egzogenne są to aminokwasy które muszą być dostarczone w po\
ywieniu, gdy\

organizm nie jest w stanie wytworzyć ich endogennie de novo. Nale\
Ä… do nich:
- walina
- tryptofan
- treonina
- fenyloalanina
- metionina
- lizyna
- leucyna
- izoleucyna
Aminokwasy endogenne  są to takie, które nie muszą być dostarczane w po\
ywienie,
potrafimy je sami wytworzyć, mają krótkie szlaki biosyntetyczne. Dziewięć z nich tworzy się
z amfibolicznych związków pośrednich, 3 pozostałe tworzą się z aminokwasów, które muszą
być dostarczane z po\
ywieniem:
- alanina
- asparagina
- asparaginian
- cysteina
- glutaminian
- glutamina
- glicyna
- hydroksyprolina
- hydroksylizyna
- prolina
- seryna
- tyrozyna
3. Trawienie białek w przewodzie pokarmowym
4. Proenzymy i enzymy proteolityczne (hydrolazy peptydowe) soków trawiennych.
Pepsyna, trypsyna, chymotrypsyna, enteropeptydaza (enterokinaza),
pankreopeptydaza (elastaza), karboksy- i aminopeptydazy (egzopeptydazy),
dwupeptydazy.
5. Przebieg trawienia białek.
Pierwszym etapem trawienia białek jest trawienie zachodzące w \
ołądku, bowiem w ślinie
nie znajdujÄ… siÄ™ \
adne enzymy proteolityczne. Enzymy proteolityczne \
ołądka
(zewnątrzkomórkowe), mo\
na podzielić na:
a) egzopeptydazy  karboksypeptydaza A i B, aminopeptydazy, dipeptydazy  sÄ… to
enzymy działające na łańcuch peptydowy od  zewnątrz
b) endopeptydazy  pepsyna, trypsyna, chymotrypsyna i elastaza  działają na łańcuch
peptydowy  od wewnÄ…trz
" pepsyna  endopeptydaza \
ołądkowa, wykazuje optimum działania w bardzo niskim
pH (1-2), syntezowana w komórkach okładzinowych jako pepsynogen który wymaga
do swojej aktywności HCl, w sytuacjach bezkwasowości spowodowanej np. resekcją
części \
ołądka lub atrofią błony śluzowej \
ołądka (w następstwie choroby Addisona-
Biermera), dochodzi do upośledzenia trawienia białek w \
ołądku, działa na
specyficzne miejsca w łańcuchu polipeptydowym: X-Fen-X, X-Tyr-X, Leu-Glu
" trypsyna  jest enzymem soku trzustkowego, syntezowana jako trypsynogen.
Trypsynogen pod wpływem enterokinazy dwunastniczej ulega aktywacji do trypsyny.
Dalsze etapy przemiany trypsynogenu nie zachodzÄ… ju\
pod wpływem enterokinazy,
ale następuje autokatalityczne działanie trypsyny. Działa w zakresie obojętnego lub
zasadowego pH na miejsca w polipeptydzie od końca karboksylowego aminokwasów
zasadowych na aminokwasy: X-Liz i Arg-X
" chymotrypsyna  podobnie jak trypsyna, z tym \
e działa od karboksy- końca
aminokwasów aromatycznych, czyli Fen-X i Tyr-X.
" elastaza trzustkowa  nale\
y do proteaz serynowych, trawi włókna sprę\
yste;
" karboksypeptydaza A  egzopeptydaza, odłącza Fen lub Tyr od końca
karboksylowego lub trawi te\
tą grupę przy aminokwasach rozgałęzionych (walina,
leucyna, izoleucyna)
" karboksypeptydaza B  jak wy\
ej, z tym \
e wykazuje powinowactwo do końca
karboksylowego przy aminokwasach zasadowych (arginina, lizyna).
" dipeptydaza  trawi dwupeptydy do aminokwasów, wytwarzana przez gruczoły błony
śluzowej jelita
" aminopeptydazy  działają podobnie jak karboksypeptydazy A i B, z tym \
e od
końca aminowego
Końcowym etapem trawienia białek są zatem aminokwasy, które mogą wchłonąć się
przez jelito do krwi wrotnej. U noworodków, trawienie białek mo\
e być jeszcze nierozwinięte
albo bariera śluzówkowa mo\
e być niedojrzała, dlatego nale\
y wstrzymać się przez jakiś czas
z podawaniem niektórych białek. Wchłonięte, niestrawione polipeptydy mogą wywołać
odpowiedz
immunologicznÄ… (jak w przypadku celiakii).
6. Wchłanianie produktów trawienia białek
Transport aminokwasów uzale\
niony jest od tego jaki charakter chemiczny majÄ…
aminokwasy. Mianowicie dla:
- aminokwasów hydrofobowych do których nale\
y: Leu, Ile, Val (czyli rozgałęzione)
i Fen (aminokwas aromatyczny)
- aminokwasów zasadowych (Lys, Arg)
występuje dyfuzja ułatwiona. Dotyczy to zarówno jelita czyli tam gdzie się wchłaniają jak i
wszystkich innych komórek, czyli równie\
komórek cewek nerkowych i wszystkich komórek
w organizmie. Jest to uniwersalny model transportu, w przeciwieństwie do glukozy, która w
ró\
nych komórkach w ró\
ny sposób jest transportowana. Dyfuzja ułatwiona charakteryzuje
siÄ™:
1) rodzaj transportera nie zale\
y od komórki, natomiast zale\
y od budowy chemicznej
aminokwasu
2) jest to rodzaj transportu z udziałem przenośnika, który nie jest specyficzny dla
transportowanej substancji, ale transportuje równie\
substancje o budowie zbli\
onej
3) przenośnik wraz ze wzrostem stę\
enia substancji przenoszonej ulega wysyceniu
4) transport odbywa siÄ™ zgodnie z gradientem stÄ™\
eń
5) transport ten nie wymaga dostarczenia energii
Natomiast:
- aminokwasy kwaśne, czyli kwas asparaginowy i kwas glutaminowy
- aminokwasy obojętne do których zaliczamy alaninę, syrenę, cysteinę, glicynę i
histydynÄ™, a tak\
e asparaginÄ™ i glutaminÄ™
nie przenikają do komórki w drodze dyfuzji ułatwionej, ale w drodze transportu
aktywnego. Jest to dokładnie taki sam rodzaj transportu, aczkolwiek z wykorzystanie innego
przenośnika, jak ma miejscu w przypadku glukozy w obrębie jelita i w obrębie nerki.
Przenośnik jest sprzę\
ony z transportem jonów sodowych, i na zewnątrz komórki, na
 krzesełku zasiada jon Na oraz odpowiedni aminokwas. Ten  wyciąg krzesełkowy przenosi
go do wnętrza komórki, a tam obydwie cząsteczki uwalniają się. W ten sposób doszłoby do
niekorzystnego rozkładu jonów między płynem pozakomórkowym i wewnątrzkomórkowym.
Układ ATP-az Na+/K+-zale\
nych przenosi jony sodowe na zewnÄ…trz, czyli jest to pompa
sodowo-potasowa i na ten transport jest potrzebna energia. Energia nie jest potrzebna
bezpośrednio na przeniesienie aminokwasu do wnętrza komórki, ale na wytworzenie
gradientu jonów sodowych  transport wtórnie aktywny.
Jednym z rodzajów transportu wtórnie aktywnego jest cykl zachodzący przy udziale
GGTP (gammaglutylotranspeptydazy), czyli cykl gamma-glutamylowy, który zachodzi w
nerce. Jest to cykl energochłonny, bo na transport 1 aminokwasu zostają zu\
yte 3 czÄ…steczki
ATP. Zachodzi w następujący sposób:
1. Glutation oddaje grupÄ™ Å‚-glutamylowÄ… na aminokwas tworzÄ…c Å‚-glutamyloaminokwas
przy udziale GGTP (ł-glutamylotranspeptydazy). Cysteiloglicyna powstała z glutationu
hydrolizuje do cysteiny i glicyny.
2. W komórce, przy udziale ł-glutamylocyklotransferazy powstaje aminokwas i 5-
oksoprolina (kwas piroglutaminowy).
3. 5-oksoprolina przy udziale 5-oksoprolinazy przekształca się w kwas glutaminowy.
Reakcja zachodzi z równoczesną hydrolizą ATP.
4. Kwas glutaminowy przyłącza cząsteczkę cysteiny. Cysteina pochodzi z hydrolizy
cysteiloglicyny. Reakcja równie\
wymaga hydrolizy ATP i zachodzi przy pomocy
syntetazy Å‚-glutamylocysteiny. Powstaje zatem Å‚-glutamylocysteina.
5. Ta z kolei przyłącza glicynę i przy udziale syntetazy glutationu odtwarza się glutation.
Tu równie\
potrzeba ATP.
1. Metabolizm jonów amonowych, z
ródła amoniaku i jego utylizacja
(transaminacja, dezaminacja oksydacyjna, oksydazy D- i L-aminokwasów,
dehydrogenaza glutaminianowa, syntetaza glutaminowa, glutaminaza).
Przemiana azotu aminokwasowego zachodzi w kilku etapach. Główną reakcją, która słu\
y do
uwalniania amoniaku z aminokwasów jest reakcja transaminacji. Z samego mechanizmu tej
reakcji (przekazanie grupy aminowej z aminokwasu na ketokwas, z powstaniem innego
aminokwasu i Ä…-ketokwasu) wynika, \
e jest to droga pośrednia, bowiem wolny amoniak nie
powstał. Jest to główny sposób pośredniego wyzwalania amoniaku z aminokwasów. W celach
diagnostycznych najwa\
niejsze aminotransferazy to:
- AlAT
- AspAT
- aminotransferaza glutaminianowa
Reakcje transaminacji mają doprowadzić do powstania dwóch kluczowych dla metabolizmu
aminokwasów: kwasu glutaminowego i alaniny.
Alanina tworzy siÄ™ w wyniku transaminacji pirogronianu (AlAT), natomiast w wyniku
transaminacji szczawiooctanu (AspAT), tworzy siÄ™ asparaginian.
W sensie metabolicznym, najwa\
niejszym enzymem jest aminotransferaza glutaminowa,
która zajmuje się przenoszeniem grupy aminowej z róznych aminokwasów na ą-ketoglutaran
z wytworzeniem L-glutaminianu i Ä…-ketokwasu.
Reakcji transaminacji nie ulegajÄ… trzy aminokwasy: lizyna, prolina, treonina.
Następny sposób uzyskiwania azotu z aminokwasów to dezaminacja oksydacyjna.
Zachodzi przy udziale oksydaz aminokwasowych. Są to enzymy, które mają FAD jako
koenzym, nie zachodzą one u człowieka. Dezaminacja oksydacyjna w toku przemian
metabolicznych zachodzi tylko w wÄ…trobie przy udziale dehydrogenazy glutaminianowej,
która jako koenzym posiada NAD a nie FAD..
Natomiast we wszystkich tkankach pozawątrobowych u człowieka ta reakcja biegnie
dokładnie w odwrotną stronę (to nie z glutaminianu odzyskiwany jest azot aminokwasowy).
U człowieka, równowaga reakcji skierowana jest na aminację redukcyjną, czyli to ą-
ketoglutaran przyłacza grupę aminową i tworzy się kwas glutaminowy:
aminacja redukcyjna
Ä…-ketoglutaran + NADH + H+ + NH+4 kwas glutaminowy + NAD+ + H2O
Reakcja ta ma szczególne znaczenie w tkance nerwowej, gdzie alfa-ketoglutaran pochodzący
z cyklu Krebsa pełni funkcję detoksykacyjną w usuwaniu amoniaku.
Najwa\
niejszymi, endogennymi z
ródłami amoniaku u człowieka są:
1) mięśnie szkieletowe
2) jelito
3) nerka
Mięśnie szkieletowe
W wyniku pracy mięśni i zu\
ywania energii z ATP powstaje AMP. AMP podlega cyklicznym
przemianom, które noszą nazwę cyklu purynowego. Cykl purynowy jest głównym z
ródłem
amoniaku w naszym organizmie.
Powstały AMP ulega dezaminacji (dezaminaza AMP). Uwalnia się amoniak i IMP. Na IMP
działa enzym  syntetaza adenylobursztynianowa, która prowadzi do wytworzenia
adenylobursztynianu, przy udziale asparaginianu. Asparaginian pochodzi z transaminacji ze
szczawiooctanem, a ten z kolei z cyklu Krebsa. Reakcja wymaga hydrolizy GTP.
Adenylobursztynian przy udziale liazy adenylobursztynianowej hydrolizuje do fumaranu
(przykład reakcji anaplerotycznej cyklu Krebsa) i odtwarza się AMP. Jak widać, cykl
purynowy w mięśniach jest ściśle połączony z cyklem Krebsa. Zatem w cyklu purynowym
powstał amoniak, który jest związkiem silnie toksycznym.
Jelito
Jest drugim po mięśniach szkieletowych, z
ródłem amoniaku w organizmie człowieka.
Powstawanie amoniaku w jelicie nale\
y rozpatrywać dwutorowo:
1) pierwszym z
ródłem jest światło jelita, gdzie w wyniku działania bakterii na
aminokwasy, mocznik i kwas moczowy uwalnia siÄ™ wolny amoniak. Proces ten mo\
emy
hamować antybiotykami, które niszczą bakterie, np. neomycyną.
2) drugim z
ródłem jest ściana jelita, czyli enterocyty  znajdujący się tam enzym
glutaminaza, katalizuje odłączenie amoniaku od glutaminy z wytworzeniem kwasu
glutaminowego
Co się dzieje z tym kwasem glutaminowym? Zasadniczo, mogą z nim stać się dwie rzeczy:
1) po pierwsze mo\
e ulec transaminacji przy udziale AlAT  przerzuci grupÄ™ aminowÄ…
na pirogronian, powstanie alanina która w wątrobie zostanie zu\
yta w procesie
tworzenia glukozy
2) druga mo\
liwość to transport do wątroby, a tam zu\
ycie kwasu glutaminowego do
syntezy białek, albo transport do krwioobiegu
Amoniak z kolei w jelicie ma te\
kilka mo\
liwości:
1) w enterocytach obecny jest enzym syntetaza karbamoilofosforanowa I (CPS I), która
syntetyzuje karbamoilofosforan z amoniaku, dwutlenku węgla i ATP. Następnie działa
karbamoilotransferaza ornitynowa, która prowadzi do wytworzenia cytruliny, a ta
trafia do wÄ…troby  dodatkowy przebieg syntezy mocznika
2) druga mo\
liwość  amoniak jest transportowany do wątroby. Dorzecze \
yły wrotnej
jest zatem miejscem, w którym stę\
enie wolnego amoniaku jest największe w całym
organizmie. Przy nadciśnieniu \
yły wrotnej, wytwarza się tzw. przetoka Ecka, dzięki
której krew wrotna omija wątroba i płynie do \
yły głównej prowadząc toksyczne
metabolity. Reasumując: azot z jelita do wątroby płynie głównie w formie amoniaku,
kwasu glutaminowego (z deamidacji glutaminy), alaniny (z transaminacji
pirogronianu) i cytruliny.
Nerka
Tutaj z
ródlem amoniaku jest proces amoniogenezy  amoniak podobnie jak w enterocytach,
powstaje w wyniku działania glutaminazy na glutaminę.
Skoro amoniak jest toksyczny, trzeba go w jakiś sposób związać. Istnieje kilka sposobów na
zwiÄ…zanie amoniaku:
1) synteza mocznika
2) synteza glutaminy
3) synteza kwasu glutaminowego
4) amoniogeneza
Synteza kwasu glutaminowego, czyli redukcyjna animacja ma szczególnie du\
e znaczenie w
OUN, gdzie amoniak, który się tam dostał, związany jest przez alfa-ketoglutaran. Jest on
wyciągany z cyklu Krebsa, co zaburza obrót energii w tkance nerwowej  efektem są ró\
ne
zaburzenia neuropsychiczne w wyniku zatrucia amoniakiem. Ponadto kwas glutaminowy
syntetyzowany jest na drodze transaminacji.
We wszystkich tkankach pozawÄ…trobowych najwa\
niejszym sposobem wiÄ…zania amoniaku
jest synteza glutaminy. W wyniku transaminacji i redukcyjnej aminacji powstaje kwas
glutaminowy. Ten z kolei przy udziale syntetazy glutaminowej ulega amidacji i powstaje
glutamina:
kwas glutaminowy + NH4+ glutamina
 Amoniogeneza jest procesem zachodzącym w nerce, jest to jeden ze sposobów
regeneracji części solnej buforu wodorowęglanowego (część kwasowa to CO2 a część solna to
wodorowęglan). Metabolizm organizmu ludzkiego jest mechanizmem kwaśnym, cały czas
nasz organizm jest zakwaszany i dlatego bufory muszą ulegać ciągłej regeneracji. Kluczowe
znaczenie w regeneracji buforu wodorowęglanowego przypada nerce, a w zakresie dwutlenku
węgla płuco.
W kanaliku nerkowym mamy enzym glutaminazę. Glutamina, która powstała w
mięśniach płynie po organizmie, a\
dopłynie np. do nerki. W kanaliku uwalnia się amoniak i
kwas glutaminowy. Amoniak w sposób bierny dyfunduje do wnętrza kanalika. Równoczesnie
w komórkach kanalika mamy enzym anhydrazę węglanową, który z CO2 i wody tworzy kwas
węglowy, który to dysocjuje na jon wodorowy, który czynnie wydzielany jest do wnętrza
kanalika oraz jon wodorowęglanowy. śeby zachować zgodnie z prawami elektroobojętności
cały ten układ, w miejsce jonu wodorowego zostaje wchłonięty jon Na, który wraz z
wodorowęglanem tworzy wodorowęglan sodu, który jest składnikiem buforu węglanowego.
Cykl glutaminowy
W mięśniach kwas glutaminowy powstały albo przez redukcyjną aminację alfa-
ketoglutaranu, albo przez transaminację innych aminokwasów, ulega amidacji i powstaje
glutamina. Glutamina z mięśni przechodzi do krwioobiegu i płynie do nerki. W nerce
glutaminaza katalizuje powstanie kwasu glutaminowego i amoniaku  ten ostatni jako chlorek
amonu opuszcza organizm. Kwas glutaminowy ulega resorpcji, dostaje siÄ™ do krÄ…\
enia
ogólnego i preferencyjnie wyłapują go mięśnie. Jeśli glutamina w swojej wędrówce trafi do
jelita, tam glutaminaza równie\
uwolni kwas glutaminowy i amoniak  tu z kolei posłu\
y on
do syntezy mocznika w wÄ…trobie, albo jeszcze w jelicie przy udziale CPS-1 i
karbamoilotransferazy ornitynowej  posłu\
y do syntezy cytruliny. Kwas glutaminowy z
kolei albo transaminuje z pirogronianem  powstanie zatem alanina, albo jako niezmieniony
kwas glutaminowy trafi do wÄ…troby \
yłą wrotną. Najczęściej wątroba nic z nim dalej nie robi,
przepuści go do mięśni lub nerek. Druga mo\
liwość to działanie dehydrogenazy
glutaminianowej  wtedy z kwasu glutaminowego mogą powstać dwie rzeczy:
1) alfa-ketoglutaran  zostanie wprowadzony do cyklu Krebsa
2) amoniak  zasili pulÄ™ amoniaku podlegajÄ…cego cyklowi mocznikowemu
Cykl alaninowy
W mięśniu glukoza podlega glikolizie, powstaje pirogronian jako końcowy produkt
glikolizy beztlenowej. Kwas pirogronowy transaminuje z ró\
nymi aminokwasami, wskutek
czego powstaje alanina. Alanina pojawia się w krwioobiegu i płynie do wątroby krwią
tętniczą, ale równocześnie w krwi \
yły wrotnej znajduje się równie\
alanina, która powstała
przez transaminację kwasu glutaminowego w jelicie. W wątrobie następuje transaminacja 
powstaje pirogronian, a z tego aminokwasu który powstał następuje przy okazji uwolnienie
amoniaku a następnie włączenie go do cyklu mocznikowego. Kwas pirogronowy zostaje
włączony w proces glukoneogenezy  zostaje zamieniony w glukozę, ona trafia do krwi i
zasila mięśnie. Tą drogą pozbywany jest amoniak, który powstał w mięśniach nie tylko
poprzez cykl purynowy, ale równie\
przez transaminację aminokwasów. To jest droga
pośrednia  amoniak dopiero uwalnia się w wątrobie.
pyruvate  pirogronian
lactate  mleczan
urea - mocznik
10. Cykl purynowy
Jest to najwa\
niejsze z
ródło amoniaku w organizmie. Zachodzi w mitochondriach.
 W wyniku pracy mięśni i zu\
ywania energii z ATP powstaje AMP. AMP podlega
cyklicznym przemianom, które noszą nazwę cyklu purynowego. Cykl purynowy jest
głównym z
ródłem amoniaku w naszym organizmie.
Powstały AMP ulega dezaminacji (dezaminaza AMP). Uwalnia się amoniak i IMP. Na
IMP działa enzym  syntetaza adenylobursztynianowa, która prowadzi do wytworzenia
adenylobursztynianu, przy udziale asparaginianu. Asparaginian pochodzi z transaminacji ze
szczawiooctanem, a ten z kolei z cyklu Krebsa. Reakcja wymaga hydrolizy GTP.
Adenylobursztynian przy udziale liazy adenylobursztynianowej hydrolizuje do fumaranu
(przykład reakcji anaplerotycznej cyklu Krebsa) i odtwarza się AMP. Jak widać, cykl
purynowy w mięśniach jest ściśle połączony z cyklem Krebsa. Zatem w cyklu purynowym
powstał amoniak, który jest związkiem silnie toksycznym.
- odtwarzanie AMP
- produkcja fumaranu
- powstawanie amoniaku z asparaginianu
Regulacja cyklu purynowego:
1) deaminaza AMP:
(+) Na, K
(-) ortofosforan
2) syntetaza adenylobursztynianowa:
(-) adenylobursztynian, nukleotydy purynowe, pirymidynowe, fruktozo-1,6-difosforan
(zale\
ność między cyklem purynowym a glikolizą  spadek syntezy AMP spadek
aktywności fosfofruktokinazy)
3) liaza adenylobursztynianowa:
(-) AMP
4) brak dezaminazy AMP  zmęczone mięśnie wolniej regenerują zasoby energetyczne
(męczliwość, kurcze powysiłkowe, bolesność mięśni, wzrost wytwarzania adenozyny i jej
metabolitów i ucieczka poza komórki), diagnostyka: test obcią\
eniowy w warunkach
niedotlenienia (oznaczenie amoniaku i mleczanu we krwi \
ylnej odpływającej z mięsni),
rozpoznanie: prawidłowe stę\
enie mleczanu przy braku wzrostu amoniaku
11. Cykl mocznikowy. Lokalizacja subkomórkowa enzymów i regulacja cyklu
mocznikowego.
Cykl mocznikowy jest jednym ze sposobów wiązania amoniaku i jego utylizacji w
organizmie człowieka. Amoniak, który dostał się do \
yły wrotnej płynie do wątroby.
1) syntetaza karbamoilofosforanowa I (CPS I)  jest to enzym mitochondrialny, który
z amoniaku, dwutlenku węgla i dwóch cząsteczek ATP syntezuje karbamoilofosforan.
Podobny enzym występuje w cytozolu  zajmuje się tam syntezą karbamoilofosforanu
w szlaku biosyntezy pirymidyn. Jest to przykład kompartmentalizacji enzymów  oba
szlaki sÄ… odgraniczone i nie zachodza na siebie.
2) karbamoilotransferaza ornitynowa  katalizuje przyłączenie ornityny do
karbamoilofosforanu z wytworzeniem cytruliny.
3) syntetaza argininobursztynianowa - enzym regulatorowy w cyklu mocznikowym,
przyłącza kwas asparaginowy do cytruliny z wytworzeniem arginiobursztynianu
4) na argininobursztynian działa liaza arginiobursztynianowa i powstaje arginina z
uwolnieniem fumaranu
5) arginina podlega działaniu arginazy  powstaje mocznik i ornityna i woda
Cykl mocznikowy zachodzi w 2 przedziałach komórkowych:
1) mitochondrium  etapy 1-2
2) cytozol  3-4
3) mikrosomy - 5
Regulacja cyklu mocznikowego:
1) CPS I  aktywatorem jest N-acetyloglutaminian, który powstaje w wyniku acetylacji
kwasu glutaminowego przez N-acetylotransferazÄ™. Z kolei aktywatorem N-
acetylotransferazy jest enzym, którego aktywność jest uwarunkowana genetycznie,
bierze udział w metabolizmie ksenobiotyków, amin alifatycznych i aromatycznych. N-
acetylotransferaza jest równie\
aktywowana przez argininÄ™. CPS 1 wymaga
obecności magnezu i 2 moli ATP.
2) syntetaza arginiobursztynianowa  aktywowana przez wzrost cytruliny
3) arginaza  bardzo wysoka aktywność i stała Michaelisa (arginina musi osiągnąć b.
du\
e stÄ™\
enie aby enzym uległ aktywacji). Jeśli argininy jest niedu\
o, zostanie ona
zu\
yta do syntezy białka lub NO, a jeśli jest jej du\
o, zostanie zhydrolizowana do
mocznika i ornityny.
4) transkrypcja genów enzymów cyklu mocznikowego aktywowana jest przy: głodzeniu,
diecie bogatobiałkowej
5) powstawanie mocznika jest stymulowane przez głód i glikokortykosteroidy
(zwiększony wychwyt wątrobowy aminokwasów)
Tylko wątroba posiada kompletny zestaw enzymów cyklu mocznikowego. W innych
narzÄ…dach ureogeneza zachodzi do pewnego etapu:
W jelicie sÄ… obecne pierwsze 2 enzymy cyklu mocznikowego:
CPS 1
karbamoilotransferaza ornitynowa
Finalnym produktem jest zatem cytrulina  na tym etapie mo\
liwość przebiegu ureogenezy
się kończy. Cytrulina uwalnia się do \
yły wrotnej, trafia do wątroby, dociera do krą\
enia
ogólnego i ma 3 mo\
liwości:
1) nerka  tutaj znajduje siÄ™ enzym syntetaza argininobursztynianowa (nieobecna przed
momentem w jelicie), która ma du\
ą aktywność. Wykorzystuje cytrulinę do syntezy
argininy, ale z kolei aktywność arginazy jest tu niska. Okazuje się zatem \
e nerka jest
jednym z najwa\
niejszych z
ródeł argininy dla syntezy białek w organizmie.
2) OUN  wszystko dzieje się jak w nerce. Z argininy w mózgu przy udziale NOS
syntetyzowany jest tlenek azotu (NO).
3) wÄ…troba  zasila pulÄ™ cytruliny cyklu mocznikowego
Dobowe wydalanie mocznika wynosi ok. 20-35 g. W stanie równowagi organizmu wydalane
jest 500 mmol mocznika (14 g azotu mocznika) w ciÄ…gu doby co odpowiada spo\
yciu około
100 g białka.
StÄ™\
enie mocznika w surowicy krwi wynosi ok. 15-40 mg/dl. BUN (azot mocznika) w
surowicy to około 10-23 mg/dl.
Wzrost stÄ™\
enia mocznika we krwi występuje w:
1) upośledzonej filtracji kłębowej (ostra niewydolność nerek, przewlekłe choroby nerek)
2) zmniejszonym przepływie krwi przez nerki (wstrząs, zastoinowa niewydolność
krÄ…\
enia)
3) zwiększonym katabolizmie białek (dieta wysokobiałkowa, utrata masy mięśniowej,
reabsorbcja białek po krwawieniu z przewodu pokarmowego, sterydoterapia,
nadczynność tarczycy)
4) polekowa (antybiotyki neurotoksyczne, indometacyna, metyldopa)
5) odwodnienie
Obni\
enie stÄ™\
enia mocznika we krwi występuje w:
1) ciÄ™\
kich chorobach wÄ…troby (zatrucie CCl4, chloroformem, ostry zanik \
ółty wątroby,
wirusowe zapalenie wÄ…troby)
2) androgenoterapia
3) dieta niskobiałkowa
4) głodzenie
5) przewodnienie
Poza usuwaniem amoniaku z organizmu, mocznik uczestniczy w zagęszczaniu moczu
poprzez zwiększenie osmolarności rdzenia nerki (wzmacniacz przeciwprądowy).
12. Zaburzenia genetyczne cyklu mocznikowego
Defekty enzymów cyklu mocznikowego mogą być wyrównane, ale zawsze prowadza
one do hiperamonemii. Całkowity brak któregoś z enzymów prowadzi do zgonu tu\
po
urodzeniu. Najpowa\
niejszy defekt dotyczy CPS-1. Do niewielkiego stopnia hiperamonemii
prowadzi równie\
defekt arginazy. Im defekt dotyka wcześniejszego etapu ureogenezy tym
gorzej. Objawy występują 24-48 godzin po urodzeniu wraz z przyjęciem pierwszego pokarmu
białkowego: drgawki, ataksja, brak łaknienia (mechanizm obronny), śpiączka, objawy
identyczne z posocznicą, hiperwentylacja z alkalozą, hiperamonemia, ospałość, zwiotczenie,
obrzęk ośrodka oddechowego. W celach diagnostycznych oznaczamy stę\
enie amoniaku,
adenylobursztynianu, glukozÄ™, CO2, mleczan i kwas orotowy.
Metaboliczne zaburzenia biosyntezy mocznika, ilustrują 4 reguły mające wa\
ne
znaczenie medyczne:
1) defekty w wielu enzymach szlaku metabolicznego mogą powodować identyczne
objawy kliniczne
2) akumulacja związków pośrednich przed blokiem metabolicznym lub akumulacja
produktów pomocniczych daje wgląd w reakcję, która jest zahamowana
3) precyzyjna diagnoza wymaga ilościowego zbadania reakcji katalizowanej przez
enzym który ma defekt
4) racjonalna terapia musi być oparta na całkowitym zrozumieniu reakcji
biochemicznych u ludzi zdrowych i chorych
NajciÄ™\
sze zatrucia występują w przypadkach, w których blok metaboliczny dotyczy reakcji 1
lub 2, poniewa\
w wyniku syntezy cytruliny występuje pewnego stopnia kowalencyjne
wiązanie amoniaku z węglem. Znaczną poprawę uzyskuje się przy spo\
ywaniu pokarmów o
małej zawartości białka, co mo\
e w du\
ym stopniu zapobiec uszkodzeniu OUN.
Hiperamonemia typu I
Wynika z niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej. Objawy: wymioty, śpiączka tu\

po urodzeniu, hipotermia, hiperwentylacja, znaczna hiperamonemia. Leczenie: arginina. Ten
typ hiperamonemii mo\
e być równie\
wywołany niedoborem syntetazy N-
acetyloglutaminanu. Jest to prawdopodobnie zaburzenie rodzinne.
Hiperamonemia typu II
Defekt le\
y w aktywności/niedoborze transkarbamoilazy ornitynowej. Zaburzenie jest
związane z chromosomem X. Karbamoilofosforan uczestniczy równie\
w syntezie pirymidyn,
więc jego nagromadzenie i niemo\
ność przemiany w cytrulinę, dodatkowo pobudza syntezę
pirymidyn (du\
e stÄ™\
enie kwasu orotowego). Stałym objawem jest zwiększone stę\
enie
glutaminianu we krwi, CSF i moczu, co przypuszczalnie tłumaczy się zwiększonym
stÄ™\
eniem amoniaku i w konsekwencji syntezÄ… glutaminy.
Cytrulinemia
Zaburzenie to dziedziczone jest prawdopodobnie jako cecha recesywna. Wywołana jest
defektem syntetazy argininobursztynianowej. Podawanie argininy zwiększa u tych chorych
wydalanie cytruliny. Podobnie podawanie benzoesanu nasila wbudowanie azotu amoniaku w
kwas hipurowy przez glicynę. Objawy: okresowa hiperamonemia, śpiączka.
Kwasica argininobursztynianowa
Defekt liazy argininobursztynianowej prowadzi do zwiększenia stę\
enia argininobursztynianu
we krwi, CSF i moczu. WiÄ…\
e się z występowaniem łamliwych, rosnących kępkami włosów
(trichorrhexis nodosa). Objawy jak w cytrulinemii, leczenie argininÄ…, benzoesanem i
wodorowęglanem.
Hiperargininemia
Zaburzenie w syntezie mocznika charakteryzujące się zwiększonym stę\
eniem argininy we
krwi, CSF, małym stę\
eniem arginazy w erytrocycie i składem aminokwasów w moczu
przypominającym lizyno-cystynurię. Objawy: tetraplegia, upośledzenie umysłowe,
hiperamonemia, wysokie stÄ™\
enie argininy, lizany i ornityny w moczu. Leczenie: dieta
niskobiałkowa bez argininy.
Amoniak wykazuje silnie toksycznie działanie w zakresie:
alkalizacji krwi (wzrost pH)  zahamowanie funkcji ośrodka oddechowego  kwasica w
następstwie alkalozy metabolicznej
wiÄ…zanie siÄ™ z alfa-ketoglutaranem jako intermediatem cyklu Krebsa (aminacja
redukcyjna), szczególnie niebezpieczna w OUN, powoduje upośledzenie pozyskiwania
energii w tej tkance
wiÄ…zanie glutaminianu
hamowanie neurotransmisji (brak glutaminianu powoduje brak syntezy GABA)
13. Katabolizm łańcuchów węglowych aminokwasów. Aminokwasy glukogenne i
ketogenne.
Wszystkie przemiany szkieletu węglowego aminokwasów są reakcjami
anaplerotycznymi cyklu Krebsa.
SÄ… ich dwa rodzaje:
1) reakcje asymilacji dwutlenku węgla w tkankach zwierzęcych
2) reakcje katabolizmu aminokwasów
Aminokwasy kończą szlak metaboliczny na którymś z metabolitów cyklu Krebsa lub na
pirogronianie (który nie jest de facto metabolitem cyklu Krebsa). Inne aminokwasy kończą
\
ywot na acetylo-CoA lub na acetoacetylo-CoA. Z tego wynika wniosek, \
e te które kończą
metabolizm na pirogronianie lub metabolitach cyklu Krebsa, mogą być potencjalnymi
z
ródłami glukozy w organizmie ludzkim, czyli słu\
Ä… do procesu glukoneogenezy. Natomiast
te, które kończą \
ywot na acetylo-CoA/acetoacetylo-CoA metabolizują się do ciał
ketonowych.
Aminokwasy ketogenne: leucyna, lizyna, tryptofan
Aminokwasy glukogenne: alanina, arginina, asparagina, asparaginian, cysteina, glicyna,
glutamina, glutaminian, histydyna, metionina, prolina, hydroksyprolina, seryna, treonina,
walina
Aminokwasy keto- i glukogenne: izoleucyna, fenyloalanina, tyrozyna, tryptofan
Podział ten dotyczy metabolizmu aminokwasów w cukrzycy, bowiem \
aden organizm
nie metabolizuje w warunkach prawidłowych aminokwasów w celu pozyskania energii.
Dzieje się tak w patologiach, kiedy organizm nie jest w stanie czerpać energii ani z glukozy,
ani z kwasów tłuszczowych, jak właśnie w przypadku cukrzycy. Mamy wtedy zablokowaną
przemianę węglowodanów, która sprawia, \
e nie ma mo\
liwości kondensacji szczawiooctanu
z acetylo-CoA (blok przemianu pirogronianu w szczawiooctan   tłuszcze spalają się w ogniu
węglowodanów ). W rezultacie organizm zaczyna spalać białka. Wskutek braku insuliny
uruchomiona zostaje glukoneogeneza, a glukoza tworzona jest właśnie z aminokwasów
glukogennych.
Podobnie ma się rzecz z aminokwasami ketogennymi. Doświadczalnie u zwierząt
stwierdzono, po podaniu pewnych aminokwasów, zwiększone wydalanie ciał ketonowych w
moczu. Przy braku insuliny, lipaza lipoproteinowa wra\
liwa na hormon (HSL) nie jest
hamowana przez insulinę która obni\
a cAMP, wskutek czego dochodzi do silnej lipolizy
wewnątrzkomórkowej. W efekcie kwasy tłuszczowe w wyniku utylizacji tworzą du\
e ilości
acetylo-CoA/acetoacetylo-CoA, który zamiast wejść do cyklu Krebsa, schodzi na tor
ketogenezy.
KATABOLIZM SZKIELETU W
GLOWEGO AMINOKWASÓW
GLUKOGENNYCH
a) kończące szlak na pirogronianie
ALANINA
Transaminacja alaniny dostarcza pirogronianu, który mo\
e być następnie
dekarboksylowany do acetylo-CoA. Alanina bierze udział w cyklu alaninowym (uwalniana z
mięśni ulega transaminacji, powstaje pirogronian, zostaje on włączony do szlaku przemian):
1) albo daje poczÄ…tek glukozie
2) albo jest utylizowany w cyklu Krebsa
GLICYNA
Mo\
liwa jest przemiana glicyny w serenÄ™, seryna zamienia siÄ™ w alaninÄ™, a ta
transaminuje do pirogronianu. Droga ta pod względem ilościowym nie jest dominująca, ma
znaczenie poboczne. Główna droga przemian glicyny w naszym organizmie (i przy okazji
równie\
treoniny) prowadzi poprzez syntazę glicynową (kompleks enzymów), w którym
kofaktorem jest fosforan pirydoksalu (PLP)  jest to kompleks zlokalizowany w
mitochondrium komórki wątrobowej. Doprowadza do uwolnienia CO2 i NH3. Amoniak dalej
włączany jest do cyklu mocznikowego i w ten sposób wydalany jako mocznik.
 H4folian N5,N10-metyleno-H4folian
glicyna + NAD+ CO2 + NH4+ + NADH + H+
SYNTAZA GLICYNOWA
Ponadto glicyna uczestniczy w syntezie:
kreatyny (kondensacja z argininÄ… przy udziale amidynotransferazy glicynowej)
puryn,
glikokoniugatów  np. kwas glikocholowy  sprzę\
ony kwas \
ółciowy, kwas hipurowy
(połączenie glicyny z benzoesanem), Wiele leków mających grupy karboksylowe
wydalane są jako połączenia glicynowe.
porfiryn. (kondensacja z sukcynylo-CoA przy udziale syntazy ALA)
Glicyna ulega działaniu hydroksymetylotransferazy serynowej z utworzeniem seryny.
Reakcja ta przebiega z zamianÄ… formylotetrahydrofolianu do tetrahydrofolianu. Seryna z kolei
przy udziale dehydratazy serynowej (PLP) odszczepia czÄ…steczkÄ™ wody tworzÄ…c nienasycony
aminokwas. Ten jest przeorganizowany w ą-iminokwas, który samorzutnie hydrolizuje do
amoniaku i pirogronianu. Pirogronian przy udziale AlAT transaminuje do alaniny.
Glicyna przy udziale aldolazy treoninowej ulega przemianie do treoniny:
TREONINA
Treonina powstaje w wyniku działania na glicynę aldolazy treoninowej, uwalnia się
równie\
aldehyd octowy. Reakcja jest odwracalna i prowadzi do powstawania glicyny, seryny
itp. a\
do uzyskania pirogronianu (patrz wy\
ej). Aldehyd octowy ulega działaniu
dehydrogenazy aldehydowej z utworzeniem octanu, a ten zamienia siÄ™ w acetylo-CoA przy
pomocy syntetazy acetylo-CoA. Pirogronian powstały z seryny mo\
e ulec działaniu
dehydrogenazy pirogronianowej prowadzÄ…c do uzyskania acetylo-CoA. To jest pierwsza
droga.
Druga mo\
liwość to przemiana treoniny w propionylo-CoA. Najpierw powstaje ą-
ketomaślan, potem następuje jego dekarboksylacja oksydacyjna i powstaje propionylo-CoA.
On zamienia siÄ™ w sukcynylo-CoA i wchodzi do cyklu Krebsa:
SERYNA
Drogi przemiany:
1) mało istotna  seryna alanina pirogronian
2) bardziej istotna  przemiana seryny do glicyny przy udziale tetrahydrofolianu
(hydroksymetylotransferaza serynowa) i rozpad glicyny do amoniaku i dwutlenku
węgla
Seryna bierze udział w:
1) metabolizmie aminokwasów siarkowych: siarka metioniny w postaci homocysteiny
przenoszona jest na serenÄ™ syrenÄ™ utworzeniem cysteiny
2) syntezie sfingozyny (poprzez kondensacjÄ™ z palmitoilo-CoA)
3) syntezie fosfolipidów glicerolowych i nieglicerolowych
4) podlega dekarboksylacji do etanoloaminy
Seryna tworzy się ze związku pośredniego glikolizy  3-fosfoglicerynianu. Ten ulega
utlenieniu do fosfoenolopirogronianu, ten z kolei ulega transaminacji tworzÄ…c fosfoserynÄ™,
która ulega defosforylacji tworząc serynę.
CYSTEINA
Cysteina, której obecność w po\
ywieniu nie jest konieczna, tworzy siÄ™ z metioniny
(koniecznej w po\
ywieniu) i seryny (niekoniecznej w po\
ywieniu). Metionina ulega najpierw
przemianie w homocysteinÄ™ przez S-adenozylometioninÄ™ i S-adenozynohomocysteinÄ™:
ATP Pi + PPi
metionina S-adenozylometionina
ADENOZYLOTRANSFERAZA
akceptor CH3-akceptor
L-METIONINOWA
S-adenozynohomocysteina
H2O adenozyna
homocysteina
+ seryna
- H2O
cystationina
+ H2O
homoseryna + cysteina
Przemiana cysteiny do pirogronianu odbywa siÄ™ dwutorowo:
1) bezpośredniego utleniania:
Cysteina ulega utlenieniu do cysteinosulfinianu (dioksygenaza cysternowa). Następnie
powstaÅ‚y cysteinosulfinian transaminuje do ²-sulfinylopirogronianu (aminotransferaza). W
końcu desulfinaza konwertuje poprzedni związek do pirogronianu z uwolnieniem siarczynu.
2) transaminacji:
Cysteina transaminuje do 3-merkaptopirogronianu. Ten z kolei podlega działaniu
siarkotransferazy (desulfuracja) z utworzeniem pirogronianu i siarkowodoru. Częściej 3-
merkaptopirogronian jest redukowany przez dehydrogenazÄ™ mleczanowÄ… do 3-
merkaptomleczanu i pirogronianu.
Cysteina uczestniczy w:
biosyntezie glutationu (Å‚-glutamylocysteinyloglicyna)
przemianie aminokwasów siarkowych
tworzy tioetanoloamid kwasu fosfopantotenowego który słu\
y do syntezy ACP lub CoA
dekarboksylacja cysteiny prowadzi do cysteaminy
kwas cysteinowy po dekarboksylacji tworzy taurynę która w połączeniu z kwasem
cholowym tworzy kwas taurocholowy
Cysteina powstaje równie\
w wyniku reakcji katalizowanej przez reduktazÄ™ cystynowÄ…. W
rezultacie z jednej czÄ…steczki cystyny powstajÄ… dwie czÄ…steczki cysteiny. Towarzyszy temu
utlenienie NADH + H+.
b) kończące szlak na ą-ketoglutaranie:
HISTYDYNA
1) dekarboksylacja histydyny dostarcza histaminy w reakcji katalizowanej przez
dekarboksylazÄ™ histydynowÄ….
2) powstawanie Ä…-ketoglutaranu:
Histydyna podlega deaminacji katalizowanej przez amoniakoliazÄ™ histydynowÄ….
Tworzy się zatem urokanian. Urokanian podlega działaniu urokanazy z wytworzeniem
imidazolopropionianu. Ten z kolei ulega reakcji przy udziale imidazolopropionazy i powstaje
kwas formiminoglutaminowy (FIGLU). Tu potrzebny jest tetrahydrofolian, aby mógł zabrać
grupę formiminową od FIGLU. Gdy tego dokona, powstaje glutaminian, który transaminuje
do Ä…-ketoglutaranu.
W przypadku braku kwasu foliowego, reakcja z powstawaniem glutaminianu jest
utrudniona lub zablokowana, a FIGLU jest wydalany z moczem.
3) powstawanie karnozyny i anseryny:
Do związków histydynowych, występujących w organizmie nale\
Ä… ergotioneina,
karnozyna i anseryna z po\
ywienia. Karnozyna występuje w mięśniach szkieletowych
człowieka. Anseryna pochodzi z po\
ywienia, poniewa\
jest ona typowa dla mięśni
odznaczających się szybką czynnością skurczową.
SÄ… to dipeptydy ²-alanylowe, które sÄ… syntetyzowane i degradowane na krótkich szlakach.
Biosynteza karnozyny jest katalizowana przez syntetazÄ™ karnozynowÄ…:
²-alanina + L-histydyna + ATP karnozyna +AMP + PPi
Hydroliza karnozyny do ²-alaniny i L-histydyny katalizowana jest przez karnozynazÄ™.
Homokarnozyna jest dipeptydem OUN. Występuje w mózgu w stę\
eniach 100 razy
większych ni\
karnozyna. Biosynteza homokarnozyny zachodzi w mózgu pod wpływem
syntetazy karnozynowej. Zaburzenie jej biosyntezy prowadzi do postępującej paraplegii i
upośledzenia umysłowego.
Anseryna powstaje u zwierzÄ…t (ale nie u ludzi) w wyniku metylacji karnozyny przez S-
adenozylometioninÄ™ przy pomocy N-metylotransferazy karnozynowej:
S-adenozylometionina + karnozyna S-adenozylohomocysteina + anseryna
PROLINA
Zamiast poddać się bezpośredniej transaminacji, prolina jest utleniana (dehydrogenaza
prolinowa) do dehydroproliny, która po przyłączeniu cząsteczki wody w sposób
nieenzymatyczny tworzy Å‚-semialdehyd glutaminianu. Ten utlenia siÄ™ do glutaminianu
(dehydrogenaza semialdehydo-L-glutaminowai) i podlega transaminacji (aminotransferaza
alaninowa) do Ä…-ketoglutaranu.
Z kolei hydroksyprolina nie ulega najpierw przekształceniu w prolinę a potem do kwasu
glutaminowego, tylko poprzez kwas Å‚-hydroksyglutarowy (aminotransferaza) prowadzi do
kwasu pirogronowego i glioksalanu (aldolaza).
ARGININA
Pod wpływem arginazy  enzymu cyklu mocznikowego, arginina rozpada się na
mocznik i ornitynÄ™.
Ornityna ulega transaminacji z wytworzeniem ł-semialdehydu glutaminianu, który
przekształca się w ą-ketoglutaran.
Arginina jest aminokwasem częściowo egzogennym. Na potrzeby organizmu
syntetyzowana jest najintensywniej w rdzeniu nerki. W jelicie znajdujÄ… siÄ™ dwa pierwsze
enzymy cyklu mocznikowego (CPS-1 + karbamoilotransferaza ornitynowa), powstaje
cytrulina, która trafia z krwią do nerki gdzie znajdują się dwa następne enzymy cyklu
mocznikowego  syntetaza argininobursztynianowa i liaza argininobursztynianowa. Powstaje
tam zatem arginina i fumaran.
Arginina jest wyjściowym substratem dla syntezy wa\
nych biologicznie związków:
ornityny, która ma znaczenie w syntezie poliamin i cyklu mocznikowym
kreatyny
tlenku azotu
syntezie białek
Ornityna mo\
e ulec:
1) transaminacji do gamma-aldehydu kwasu glutaminowego, a ten ulec utlenieniu do
kwasu glutaminowego i transaminacji do alfa-ketoglutaranu, lub w odwracalnej
reakcji przekształcić się w prolinę
2) dekarboksylacji (dekarboksylaza ornitynowa)  z wytworzeniem putrescyny
Synteza spermidyny i sperminy:
1) metionina ulega adenylacji przy udziale ATP, z powstaniem S-adenozylometioniny
2) na SAM działa dekarboksylaza SAM  powstaje dekarboksylowana S-
adenozylometionina
3) równocześnie ornityna ulega dekarboksylacji z wytworzeniem putrescyny
4) przy udziale syntazy spermidynowej powstaje spermidyna, a z dekarboksylowanej
SAM powstaje metylotioadenozyna
5) spermidyna ulega przemianie do sperminy, a z dekarboksylowanej SAM powstaje
metylotioadenozyna (syntaza sperminowa)
Putrescyna:
reguluje wzrost komórek
bierze udział w przekaz
nictwie sygnałów
prekursor syntezy spermidyny i sperminy
w małych stę\
eniach hamuje transkrypcjÄ™, w du\
ych wywołuje apoptozę
punkt uchwytu chemioterapeutyków przeciwbakteryjnych, leków p/nowotworowych
wpływ na strukturę DNA (B Z)
wpływ na kanały wapniowe
SYNTEZA TLENKU AZOTU
Pod wpływem syntazy NO (zale\
nej od tetrahydrobiopteryny), z argininy powstaje NO i
cytrulina. NO/EDRF odpowiada za neuroprzekaz
nictwo w OUN, pamięć krótkoterminową
oraz ma działanie wazodilatacyjne na mięśniówkę naczyń krwionośnych. Synteza tlenku
azotu zale\
na jest od dostępności argininy, tetrahydrobiopteryny. NO w zespole reperfuzji
odpowiada za powstawanie wolnych rodników (peroksynitryli), które uszkadzają śródbłonek
naczyniowy.
Pochodne argininy działają ponadto cytoprotekcyjnie. Pacjenci z niewydolnością nerek po
dializach często umierają na zawał mięśnia sercowego. Przyczyną jest występowanie
analogów argininy: L-NMA, ADMA, SDMA. Są to inhibitory kompetycyjne syntazy NO.
Biorą się one w wyniku metylacji reszt argininowych w białkach, których hydroliza prowadzi
do uwolnienia drogą nerkową toksycznych metabolitów argininy.
KWAS GLUTAMINOWY
1) kwas glutaminowy pod wpływem działania aminotransfeazy alaninowej oddaje azot
na pirogronian z wytworzeniem ą-ketoglutaranu. Glutaminian powstaje równie\
pod
wpływem glutaminazy z glutaminy.
2) Dekarboksylacja kwasu glutaminowego prowadzi do wytworzenia kwasu Å‚-
aminomasłowego (GABA) przy udziale dekarboksylazy glutaminianowej, który jest
neurotransmitterem hamujÄ…cym w OUN. GABA mo\
e przekształcić się w
semialdehyd bursztynianowy (a ten w bursztynian przy udziale dehydrogenazy
semialdehydu bursztynianowego) i wejść do cyklu Krebsa. Semialdehyd
burszytnianowy mo\
e ulec przemianie do ł-hydroksymaślanu przy pomocy
dehydrogenazy mleczanowej.
3) synteza glutationu z glutaminianu, cysteiny i glicyny
c) metabolizowane do sukcynylo-CoA:
METIONINA
ATP Pi + PPi
metionina S-adenozylometionina
ADENOZYLOTRANSFERAZA
akceptor CH3-akceptor
L-METIONINOWA
S-adenozynohomocysteina
H2O adenozyna
homocysteina
+ seryna
²-SYNTAZA CYSTATIONINOWA
- H2O
cystationina
+ H2O
NH4+ + homoseryna + cysteina
Homocystetina mo\
e ulegać 2 torom katabolicznym:
1) przy udziale ²-syntazy cystationinowej i seryny powstaje cystationina. Cystationina
ulega ulega następnie przekształceniu do cysteiny i homoseryny (a ta do ą-
ketomaślanu przy udziale ł-liazy cystationinowej). Z alfa-ketomaślanu po
dekarboksylacji oksydacyjnej powstaje propionylo-CoA który po karboksylacji
przekształca się w sukcynylo-CoA
2) druga mo\
liwość utylizacji homocysteiny to jej metylacja do metioniny (potrzebne są
tutaj witamina B12 i metylenotetrahydrofolian).
1) metylowana witamina B12 oddaje metyl na homocysteinÄ™ tworzy siÄ™ metionina.
2) wolna witamina B12 mo\
e znowu przyjąć grupę metylową od
metylotetrahydrofolianu  wtedy powstaje tetrahydrofolian
3) tetrahydrofolian przekształca się w N5,N10-metylenotetrahydrofolian z równoczesną
przemianÄ… seryny w glicynÄ™
4) metylenotetrahydrofolian przekształca się w metylotetrahydrofolian przy udziale
MTHFR (reduktazy metylenotetrahydrofolianowej)
5) metionina ulega adenylacji do S-adenozynometioniny, która jest  AKTYWN

METIONIN
  mo\
e oddać metyl na akceptor, a sama przekształca się do S-
adenozynohomocysteiny, która po deadenylacji tworzy homocysteinę
Do czego słu\
y metionina? Przede wszystkim w ró\
norodnych reakcjach metylacji:
1) powstawaniu kreatyny (kwas guanidynooctowy kreatyna)
2) powstawaniu adrenaliny (noradrenalina adrenalina)
3) powstawaniu acetylocholiny (etanoloamina cholina acetylocholina)
4) syntezie anseryny (karnozyna anseryna)
5) dojrzewaniu tRNA (tRNA ulega metylacji w procesie dojrzewania)
6) syntezie karnityny (kwas 3-hydroksy-4-aminomasłowy karnityna)
TREONINA
Następna mo\
liwość to przemiana treoniny w propionylo-CoA. Najpierw powstaje ą-
ketomaślan, potem następuje jego dekarboksylacja oksydacyjna i powstaje propionylo-CoA.
On zamienia siÄ™ w sukcynylo-CoA i wchodzi do cyklu Krebsa
LEUCYNA, IZOLEUCYNA I WALINA
Są to aminokwasy o rozgałęzionym szkielecie węglowym. Ich dwa pierwsze etapy
katabolizmu wyglądają podobnie. Następnie szkielet węglowego ka\
dego z aminokwasów
wchodzi na swój własny unikatowy szlak, prowadzący do amfibolicznych związków
pośrednich, których struktura determinuje fakt, \
e walina jest glukogenna, leucyna 
ketogenna, a izoleucyna zachowuje się dwojako. Katabolizm aminokwasów rozgałęzionych
odbywa się w wątrobie, nerkach, mięśniach, sercu oraz tkance tłuszczowej i rozpoczyna się
przed ich wejściem do komórek. Po odwracalnej transaminacji utworzone ą-ketokwasy
wnikają do mitochondriów, gdzie ulegają dekarboksylacji oksydacyjnej przez pojedynczą
dekarboksylazę ą-ketokwasów o łańcuchu rozgałęzionym, wieloenzymowy kompleks luz
no
powiązany z wewnętrzną błoną mitochondrialną. Powstające tioestry ą-ketoacylo-CoA o
łańcuchach rozgałęzionych są następnie katabolizowane w odrębnych szlakach.
leucyna walina izoleucyna
TRANSAMINACJA
Ä…-ketoizokapronian Ä…-ketoizowalerianian Ä…-keto-²-metylowalerianian
DEKARBOKSYLACJA OKSYDACYJNA
izowalerylo-CoA izobutyrylo-CoA Ä…-metylobutyrylo-CoA
ODWODORNIENIE TIOESTRÓW ACYLO-CoA
²-metylokrotonylo-CoA metaakrylilo-CoA tygilo-CoA
Katabolizm metylokrotonylo-CoA pochodzÄ…cego z leucyny:
1) metylokrotonylo-CoA ulega karboksylacji do metyloglutakonylo-CoA przy udziale
biotyny
2) metyloglutakonylo-CoA przyÅ‚Ä…cza wodÄ™ i tworzy HMG-CoA (²-hydroksy-²-
metyloglutarylo-CoA
3) HMG-CoA ulega działaniu liazy HMG-CoA i tworzy acetooctan i acetylo-CoA (ciała
ketonowe)
Katabolizm metaakrylilo-CoA i tygilo-CoA pochodzÄ…cego odpowiednio z waliny i
izoleucyny prowadzi do wytworzenia:
1) z waliny ²-aminoizomaÅ›lanu i metylomalonylo-CoA ( sukcynylo-CoA)
2) z izoleucyny acetylo-CoA i propionylo-CoA ( metylomalonylo-CoA sukcynylo-
CoA)
PodsumowujÄ…c:
metionina ą-ketomaślan
izoleucyna propionylo-CoA
walina metylomalonylo-CoA
MUTAZA
sukcynylo-CoA
METYLOMALONYLO-
CoA, zale\
na od wit. B12
d) metabolizowane do fumaranu:
FENYLOALANINA
Aminokwas egzogenny, pod wpływem PAH (hydroksylazy fenyloalaninowej)
przekształcany jest do tyrozyny:
TYROZYNA
HYDROKSYLAZA FENYLOALANINOWA
fenyloalanina tyrozyna
AMINOTRANSFERAZA TYROZYNOWA
askorbinian, Cu2+
p-hydroksyfenylopirogronian
DIOKSYGENAZA
4-HYDROKSYFENYLOPIROGRONIANOWA
homogentyzynian
DIOKSYGENAZA
HOMOGENTYZYNIANOWA
maleiloacetooctan fumaryloacetooctan
IZOMERAZA
fumaran
FUMARYLOACETOACETAZA
acetooctan
KWAS ASPARAGINOWY
Z asparaginy pod wpływem asparaginazy powstaje kwas asparaginowy. Kwas
asparaginowy wchodzi do cyklu Krebsa jako fumaran częściej w postaci szczawiooctanu.
Najpierw ulega transaminacji i powstaje szczawiooctan. Kwas asparaginowy mo\
e ulec
dekarboksylacji i powstanie w ten sposób alanina, ona następnie przez transaminację daje
pirogronian i wreszcie w wyniku beta-dekarboksylacji kwasu asparaginowego powstaje beta-
alanina która jest składnikiem CoA.
KATABOLIZM SZKIELETU W
GLOWEGO AMINOKWASÓW KETOGENNYCH
Wszystkie aminokwasy tworzÄ…ce pirogronian (alanina, cysteina, cystyna, glicyna,
hydroksyprolina, seryna i treonina), dostarczają acetylko-CoA z udziałem dehydrogenazy
pirogronianowej. Ponadto: fenyloalanina, tyrozyna, tryptofan, lizyna, leucyna, izoleucyna
tworzą acetylo-CoA bez wcześniejszego formowania pirogronianu.
FENYLOALANINA I TYROZYNA
Fenyloalanina pod wpływem hydroksylazy fenyloalaninowej zamienia się w tyrozynę.
Transaminacja tyrozyny dostarcza p-hydroksyfenylopirogronianu (aminotransferaza
tyrozynowa). Następnie działa enzym dioksygenaza 4-hydroksyfenylopirogronianowa która
tworzy homogentyzynian. Pod wpływem dioksygenazy homogentyzynianowej powstaje
maleiloacetooctan, który następnie izomeryzuje (izomeraza maleiloacetooctanowa) do
fumaryloacetooctanu. Ten przy udziale fumaryloacetoacetazy uwalnia fumaran i acetooctan.
Acetooctan pod wpływem acylotransferazy acetylo-CoA zamienia się w acetylo-CoA i octan.
TRYPTOFAN
1) katabolizm tryptofanu inicjuje dioksygenaza tryptofanowa  powstaje
formylokinurenina
2) pod wpływem formamidazy kinureninowej powstaje kinurenina
3) kinurenina utlenia siÄ™ do hydroksykinureniny przy udziale monooksygenazy
kinureninowej
4) kinureninaza katalizuje przemianÄ™ hydroksykinureniny do hydroksyantranilanu
5) ten z kolei pod wpływem dioksygenazy hydroksyantranilanowej kończy szlak
metaboliczny (po kilku reakcjach pośrednich) na ą-ketoadypinianie.
LIZYNA
Ssaki przekształcają szkielet węglowy lizyny w ą-ketoadypinian i ą-aminoadypinian.
Lizyna najpierw tworzy z alfa-ketoglutaranem zasadę Schiffa, która ulega redukcji do
sacharopiny (dehydrogenaza sacharopinowa tworząca L-lizynę), a następnie utlenieniu
(dehydrogenaza sacharopinowa tworząca L-glutaminian). W wyniku przyłączenia
czÄ…steczki wody tworzy siÄ™ glutaminian i ´-semialdehyd Ä…-aminoadypinianu. Transaminacja
ą-aminoadypinianu dostarcza ą-ketoadypinianu, który ulega dekarboksylacji oksydacyjnej do
glutarylo-CoA.
LEUCYNA I IZOLEUCYNA
Katabolizm metylokrotonylo-CoA pochodzÄ…cego z leucyny:
1) metylokrotonylo-CoA ulega karboksylacji do metyloglutakonylo-CoA przy
udziale biotyny
2) metyloglutakonylo-CoA przyÅ‚Ä…cza wodÄ™ i tworzy HMG-CoA (²-hydroksy-²-
metyloglutarylo-CoA
3) HMG-CoA ulega działaniu liazy HMG-CoA i tworzy acetooctan i acetylo-CoA
(ciała ketonowe)
Katabolizm tygilo-CoA pochodzÄ…cego z izoleucyny prowadzi do wytworzenia
acetylo-CoA i propionylo-CoA. Świadczy to zarówno keto- jak i glukogennym charakterze
izoleucyny (acetylo-CoA prowadzi do wytworzenia ciał ketonowych, a propionylo-CoA mo\
e
wejść do cyklu Krebsa jako sukcynylo-CoA i przekształcić się w szczawiooctan).
14. Dekarboksylacja aminokwasów  aminy biogenne.
a) synteza amin katecholowych:
Z tyrozyny wytwarza się adrenalina i noradrenalina w komórkach pochodzenia
nerwowego. DOPA jest związkiem pośrednim przy tworzeniu zarówno melaniny jak i
noradrenaliny, jednak odmienne enzymy sÄ… odpowiedzialne za hydroksylacje tyrozyny w
melanocytach oraz w innych typach komórek.
Uwagi:
3-monooksygenaza tyrozynowa  zale\
na od tetrahydrobiopteryny
dekarboksylaza DOPA  enzym zale\
ny od PLP (fosforanu pirydoksalu)
²-oksydaza dopaminowa  zale\
na do witaminy C i jonów miedzi
transferaza N-metylofenyloetanoloaminowa  wykorzystuje SAM
b) synteza hormonów tarczycowcych
Równie\
tyrozyna jest prekursorem hormonów tarczycy: trijodotyroniny i tyroksyny.
Komórki pęcherzykowe wyłapują w sposób czynny jodki, utleniają je do jodu, a następnie do
tyreoglobuliny, która znajduje się w koloidzie wbudowują (organifikacja). Następnie
sprzęganie mono- i dijodotyrozyn (MIT, DIT) z wytworzeniem tetrajodotyroniny czyli
tyroksyny i trijodotyroniny czyli T3. Komórka pęcherzykowa wchłania koloid, tu następuje
uwolnienie MIT i DIT, które są redystrybuowane do kolejnej syntezy, a T3 i T4 zostaje
wydzielone do krÄ…\
enia. Wszystkie etapy są pod ścisłą kontrolą TSH. Głównym hormonem
wydzielanym jest T4.
Je\
eli w trakcie tworzenia hormonów dochodzi do dejodynacji w pierścieniu bli\
szym
powstaje rewers T3 (rT3). Ma ona znikome właściwości biologiczne. Wykorzystuje się to w
leczeniu nadczynnoÅ›ci tarczycy, gdzie nadmiar T4 dejodynuje siÄ™ do rT3 leki ²-
adrenolityczne czyli blokujÄ…ce receptory ²-adrenergiczne oraz hormony kory nadnerczy 
glikokortykoidy.
c) synteza melanin
ReakcjÄ™ poczÄ…tkowÄ… katalizuje 3-monooksygenaza tyrozynowa (tyrozyna DOPA), enzym
zale\
ny od miedzi. Następnie z DOPA przy udziale oksydazy katecholowej powstaje
dopachinon, który daje początek prekursorom melanin  eumelaninom, trichochromom,
feomelaninom, melaninom typu mieszanego.
d) synteza serotoniny:
Serotonina powstaje na skutek dekarboksylacji 5-hydroksytryptofanu, powstaje zatem 5-
hydroksytryptamina (serotonina). Jest to wa\
ny czynnik zwÄ™\
ający naczynia krwionośne i
stymulator skurczu mięśni gładkich. Złośliwy krakowiak zwiększa wytwarzanie serotoniny,
objawem sÄ… metabolity katabolizmu tej katecholaminy w moczu (kwas 5-
hydroksyindolilooctowy).
e) dekarboksylacja histydyny dostarcza histaminy  mediatora reakcji zapalnej
odpowiadajÄ…cego za odpowiedz
anafilaktycznÄ…. Synteza histaminy najintensywniej
zachodzi w mastocytach (komórkach tucznych). Wymaga obecności PLP (fosforanu
pirydoksalu).
f) dekarboksylacja kwasu glutaminianowego dostarcza kwasu gamma-
aminomasłowego (GABA)  wa\
nego neuroprzekaz
nika o charakterze hamujÄ…cym
g) dekarboksylacja lizyny dostarcza kadaweryny  stabilizuje rybosomy i jest produktem
metabolizmu bakterii
h) dekarboksylacja ornityny dostarcza putrescyny  prekursora spermidyny i sperminy
i) dekarboksylacja kwasu asparaginowego prowadzi do utworzenia beta-alaniny
(składnika CoA)
j) seryna etanoloamina (synteza fosfatydów i choliny)
k) treonina propanoloamina (składnik witaminy B12)
l) cysteina cysteamina (składnik CoA)
Aminy biogenne powstają poprzez dekarboksylację aminokwasów zasadowych i
obojętnych. Wszystkie, za wyjątkiem histaminy mają działanie wazokonstrykcyjne i
podwy\
szają ciśnienie krwi. Wszystkie wymagają koenzymu  PLP  fosforanu pirydoksalu.
16. Bloki metaboliczne w metabolizmie aminokwasów
Aminoacydurie są to stany, w których dochodzi do nadmiernego wydalania aminokwasów z
moczem. Aminokwasy w kanaliku bli\
szym nefronu prawie w 100% są zwrotnie wchłaniane,
wobec czego ich stÄ™\
enie w moczu ostatecznym jest znikome. Aminoacydurie dzielimy na
1) pierwotne: uwarunkowane genetycznie, jako wynik bloku metabolicznego
 z przelewu  aminokwas osiÄ…ga tak du\
e stÄ™\
enie we krwi, \
e przekracza
próg nerkowy i przelewa się do moczu. W moczu jest go tak du\
o, \
e
maksymalny transport kanalikowy równie\
zostaje przekroczony nie mo\
e siÄ™
wchłonąć zwrotnie. Nerka jest w tym wypadku zdrowa, ale wcześniej wystąpił
blok metaboliczny. Przykłady: hiperfenyloalaninemia, tyrozynemia,
alkaptonuria, homocysteinemia, histydynemia, MSD, defekty cyklu
mocznikowego
wynikajÄ…ce z zaburzonego transportu cewkowego (bez hiperaminacydemii) 
cystynuria, hipercystynuria, choroba Hartnupów, aminoacyduria
dikarboksylowa
2) wtórne: uwarunkowane nabytą przyczyną
hiperaminoacyduria z przelewu  kiedy aminokwasy nie sÄ… wykorzystywane
do syntez (ciÄ™\
kie choroby wątroby, marskość wątroby, ostry \
ółty zanik
wątroby, zatrucie muchomorami, czterochlorkiem węgla)
zaburzenia transportu cewkowego aminokwasów  w wyniku uszkodzenia
nerek (zatrucie metalami cięzkami, stosowanie leków neurotoksycznych itp.)
Aminoacydemie prowadzÄ… do:
1) braku końcowego produktu szlaku metabolicznego (np. w fenyloketonurii nie
powstaje tyrozyna, ale mo\
e być dostarczona jako aminokwas z po\
ywieniem)
2) gromadzeniu się produktów pośrednich (szczególnie toksycznie działających na OUN)
3) uruchomieniu bocznych dróg przemian (np. fenyloketonuria)
4) przesycenie moczu  wytrącanie się złogów
1) bloki w syntezie mocznika  opisane w punkcie 12.
2) histydyna  histydynemia wywołana jest zaburzeniem przemiany histydyny w
urokanian (amoniakoliaza histydynowa). Metabolizm histydyny mo\
e być wywołany
braku kwasu foliowego  foliowego przypadku jego braku, kwas
formiminoglutaminowy nie mo\
e oddać grupy formiminowej na tetrahydrofolian i
przekształcić się w glutaminian. Gromadzi się wówczas kwas Figlu. Diagnostyka
polega na teście obcią\
eniowym L-histydynÄ….
3) tyrozyna:
typu I  tyrozynoza, wada tkwi w hydrolazie fumaryloacetooctanowej, w
osoczu gromadzi siÄ™ tyrozyna i metionina.
typu II  zespół Richnera-Hanharta, wada metaboliczna dotyczy
aminotransferazy tyrozynowej wÄ…troby, (tyrozyna p-
hydroksyfenylopirogronian). Wzrasta stÄ™\
enie tyrozyny, dochodzi do
uszkodzenia wzroku i skóry oraz opó\
nienia rozwoju umysłowego. Występują
w osoczu metabolity alternatywne tyrozyny: p-hydroksyfenylopirogronian, p-
hydroksyfenylomleczan, p-hydroksyfenylooctan, tyramina i N-acetylotyrozyna
 alkaptonuria  wrodzone zaburzenie metaboliczne, polegajÄ…ce na braku
aktywności dioksygenazy homogentyzynianowej (homogentyzynian
maleiloacetooctan). Najbardziej charakterystycznym objawem alkaptonurii jest
ciemnienie moczu wystawionego na działanie powietrza. W póz
niejszym
stadium choroby następuje uogólniona pigmentacja tkanki łącznej (ochronoza)
i pewna postać zapalenia stawów. Ochronoza jest wynikiem utleniania się
homogentyzynianu w obecności oksydazy polifenolowej tworzącej octan
benzochinonu. Patogeneza: gromadzenie kwasu homogentyzynowego,
wiązanie się z kolagenem w chrząstce, odkładanie się w chrząstkach
międzykręgowych, zapalenie stawów, hiperpigmentacja chrząstki,
homogentyzynuria,
fenyloketonuria
albinizm
4) tryptofan: w procesie katabolizmu tryptofanu uczestniczy witamina B6. Fosforan
pirydoksalu pełni tutaj funkcje koenzymu kinureninazy (hydroksykinurenina
hydroksyantranilan). W przypadku niedoboru tej witaminy, hydroksykinurenina
zbacza na szlak, w wyniku których powstaje kwas ksanturenowy i amoniak, który jest
wydalany z moczem. Brak tryptofanu zaburza powstawanie amidu kwasu
nikotynowego (witamina PP), kwasu pikolinowego (rola we wchłanianiu cynku),
serotoniny, melatoniny. Choroba Hartnupa  jest wynikiem defektów w transporcie
obojętnych aminokwasów, właczając tryptofan. Zakłócone wchłanianie tryptofanu w
nerkach i jelitach ogranicza ilość tryptofanu osiągalnego dla biosyntezy niacyny
(pelagra).
5) aminokwasy o łańcuchu rozgałęzionym (walina, leucyna, izoleucyna)
MSD (choroba z moczem o zapachu klonowego syropu)  wada biochemiczna
polega na braku/zmiejszonej aktywności enzymu dekarboksylazy ą-
ketokwasów, która katalizuje przemiany tych ketokwasów do tioestrów
acetylo-CoA. Z reguły choroba uwidacznia się pod koniec 1. tygodnia \
ycia
pozamacicznego, dzieci umierajÄ… w okresie noworodkowym, prze\
ywajÄ…ce 
znaczne upośledzenie umysłowe.
kwasica izowalerianowa  uszkodzonym enzymem jest dehydrogenaza
izowalerylo-CoA na szlaku przemian leucyny  izowalerylo-CoA gromadzi siÄ™
i jest hydrolizowany do izowalerianu oraz wydalany z moczem i potem
( serowy zapach moczu, oddechu i płynów ustrojowych, kwasica, wymioty,
śpiączka)
6) hiperhomocysteinemia
Przyczyny:
wrodzone defekty enzymatyczne (²-syntaza cystationinowa, reduktaza
metylenotetrahydrofolianowa)
niedobór witaminy B6, B12 (przeniesienie grupy metylowej na homocysteinę z
wytworzeniem metioniny), kwasu foliowego (dawca grupy metylowej na
witaminÄ™ B12)
przewlekła niewydolność nerek
Å‚uszczyca
chemioterapia noworodków
niedoczynność tarczycy
Defekt wrodzony MTHFR określany jest jako C677T (mutacja punktowa  alanina
walina), prowadzi do powstania enzymu termolabilnego który bardzo szybko traci swoją
aktywność i w rezultacie dochodzi do hiperhomocysteinemii. Metylenotetrahydrofolian nie
mo\
e przekształcić się do metylotetrahydrofolianu i oddać metyl na witaminę B12, która
przekazując metyl na homocysteinę tworzy z niej metioninę ( pułapka folianowa ).
Mechanizmy proaterogennego działania homocysteiny:
oksydacja cholesterolu i kwasów tłuszczowych (powstają oksysterole i nadtlenki
kwasów tłuszczowych)
tiolacja apoB100  powstają tiolowane LDL-e, które są wyłapywane przez
receptory scavenger na makrofagach, a nie są wyłapywane przez receptory apoB/E
w tkankach
działanie cytotoksyczne na śródbłonek
wzrost ekspresji czynnika tkankowego (TF)
obni\
enie syntezy prostacykliny i NO
wzrost ekspresji czynnika VIII (von Willebrandta)
nasilenie adhezji i agregacji trombocytów
wzrost degradacji elastyny
pobudzenie proliferacji SMC
zaburzenie aktywacji białka C (naturalny inhibitor krzepnięcia)
Podwy\
szenie stÄ™\
enia homocysteiny w krwi o 5 µmol/l, podnosi ryzyko zakrzepicy
wieńcowej i zawału mięśnia sercowego o 100%. Leczenie hiperhomocysteinemii polega na
suplementacji kwasem foliowym, witaminÄ… B6 i B12 w du\
ych dawkach.
W patogenezie objawów chorobowych stwierdza się: zaburzenia w zakresie aparatu
więzadłowego soczewki oka, zwichnięcia i zrzeszotnienia kości, osteoporozę, deformacje
kolan i klatki piersiowej, zaburzenia oddychania, częste infekcje u dzieci i uszkodzenie
naczyń krwionośnych.
U kogo warto oznaczyć stę\
enie homocysteiny?
u ludzi którzy w młodym wieku przeszli zawał serca (etiologia: zakrzepica wieńcowa)
u młodych ludzi którzy przebyli udary mózgu
u ludzi z hipercholesterolemiÄ…
u kobiet które poroniły
17. Cykl bursztynianowo-glicynowy
Cykl ten wiÄ…\
e się z rozkładem glicyny do amoniaku i dwutlenku węgla.
1) glicyna reaguje z bursztynianem tworzÄ…c Ä…-amino-²-ketoadypinian (syntaza ALA)
2) Ä…-amino-²-ketoadypinian przeksztaÅ‚ca siÄ™ w ´-aminolewulinian ( synteza hemu) z
uwolnieniem CO2
3) ´-aminolewulinian zamienia siÄ™ w semialdehyd Ä…-ketoglutaranu z uwolnieniem NH3
4) semialdehyd Ä…-ketoglutaranu zamienia siÄ™ w Ä…-ketoglutaran
5) ą-ketoglutaran ( cykl Krebsa) ulega dekarboksylacji oksydacyjnej i przekształca się
w bursztynian
18. Pochodne indolowe w moczu.
Do pochodnych indolowych występujących w moczu zaliczamy m.in. metabolity
rozpadu katecholamin (np. serotoniny) kwas 5-hydroksyindolooctowy  5-HIO. Jego stÄ™\
enie
jest oznaczane w DZM w warunkach podstawowych lub po obciÄ…\
eniu tryptofanem.
Prawidłowe wartości w DZM to 2-9 mg/dobę. Zwiększone stę\
enie 5-HIO jest
patognomiczne dla rakowiaka, nowotworu pochodzącego z komórek nale\
ących do układu
APUD (kk. enterochromochłonne, srebrnochłonne, Kultschisky ego).
W warunkach prawidłowych, komórki te obecne są w nabłonku przewodu
pokarmowego, drogach \
ółciowych, trzustkowych oraz oskrzeli i wydzielają niewielkie ilości
serotoniny a tak\
e inne hormony i enzymy. Rakowiak jest nowotworem obecnym najczęściej
w wyrostku robaczkowym, jelicie czczym, krętym, oskrzelach, krtani, jajnikach, prostacie,
tarczycy i trzustce.
Triada objawów towarzysząca rakowiakowi to:
1) napadowe objawy kolki jelitowej
2) stany kurczowe oskrzeli
3) napadowe zaczerwienienia skóry twarzy i tułowia (efekt działania bradykininy)
dodatkowo: uczucie gorąca, ból, zawroty głowy, ślinienie, łzawienie, obrzęk twarzy,
tachykardia.
Diagnostyka rakowiaka opiera siÄ™ na oznaczeniu pochodnych indolowych w moczu.
Metabolity serotoniny występujące w moczu chorych na krakowiaka to glukuronid N-
acetyloserotoniny i glicyna sprzÄ™\
ona z 5-hydroksyindolooctanem, 5-hydroksyindoloaceturan.
Poniewa\
wzmo\
ona przemiana tryptofanu w serotoninÄ™ zmniejsza biosyntezÄ™ kwasu
nikotynowego, u chorych na krakowiaka mogą występować objawy pelagry.
19. Metabolizm kreatyny i kreatyniny.
Fosfokreatyna jest formą magazynowania energii w komórkach, szczególnie mięśni
szkieletowych. Glicyna, arginina i metionina biorą udział w biosyntezie kreatyny.
Przeniesienie grupy guanidynowej z argininy na glicynÄ™, formujÄ…ce guanidynooctan
(glikocyjaminę), zachodzi w nerce. Biosynteza kreatyny kończy się w wątrobie reakcją
metylacji glikocyjaminy przy udziale S-adenozynometioniny.
1) przy udziale transamidynazy argininoglicynowej z glicyny i argininy tworzy siÄ™
glikocyjamina, towarzyszy temu uwolnienie ornityny
2) glikocyjamina ulega metylacji do fosfokreatyny przy udziale metylotransferazy
guanidynooctanowej
3) fosforan kreatyny ulega nieenzymatycznej reakcji w mięśniach tworząc kreatyninę,
towarzyszy temu uwolnienie fosforanu i wody
StÄ™\
enie kreatyniny w surowicy jest wypadkową 3 parametrów:
1) szybkości wydalania kreatyniny z moczem
2) szybkości jej wytwarzania z fosfokreatyny mięśni szkieletowych
3) całkowitej objętości wody ustrojowej
Stan Przyczyna
wzrost stężenia kreatyniny spadek GFR, spożycie mięsa o dużej zawartości
wzrost
wzrost
wzrost
kreatyny, wzmożony wysiłek fizyczny
spadek stężenia zmniejszona masa mięśniowa, starszy wiek, dieta
spadek
spadek
spadek
kreatyniny niskobiałkowa, niedożywienie
wzrost wydalania nadprodukcja kreatyniny, akromegalia
wzrost
wzrost
wzrost
kreatyniny
spadek wydalania rozwijająca się niewydolność nerek, nadczynność
spadek
spadek
spadek
kreatyniny tarczycy (ę! katabolizmu białek pozawątrobowych),
niedokrwistość hemolityczna, stosowanie leków
nefrotoksycznych
Klirens kreatyniny to jednostka objętości osocza, która zostanie oczyszczona z x mg
kreatyniny w jednostce czasu. W celu oznaczenia klirensu kreatyniny nale\
y przeprowadzić
DZM, pobrać krew pod koniec DZM i oznaczyć stę\
enie kreatyniny zarówno w moczu jak i
we krwi:
CU (mg / ml) Å"VU (ml)
Ccr =
CS (mg / ml) Å"1440 (min)
CU  stÄ™\
enie kreatyniny w moczu
VU  objętość DZM
CS  stÄ™\
enie kreatyniny w surowicy (osoczu)
Klirens kreatyniny słu\
y do oceny:
1) przyjęcia się/odrzucenia przeszczepu po transplantacji nerki
2) szybkości przesączania kłębuszkowego
3) chorych z zaawansowaną niewydolnością nerkową
20. Diagnostyka laboratoryjna fenyloketonurii.
Fenyloketonuria jest stanem, w którym stę\
enie fenyloalaniny w moczu waha siÄ™ od 300-
1000 mg/dl, a w osoczu 15-63 mg/dl. Podwy\
szone sÄ… tak\
e metabolity fenyloalaniny takie
jak: fenylopirogronian, fenylooctan, fenylomleczan, fenyloacetyloglutamina itp.
Fenyloketonuria wywołana jest nieprawidłowym metabolizmem fenyloalaniny, która jest
aminokwasem egzogennym. Blok występuje na etapie przemiany fenyloalaniny do tyrozyny,
który zachodzi przy udziale PAH (hydroksylazy fenyloalaninowej). W wyniku tego,
fenyloalanina zbacza na nieprawidłowe szlaki metaboliczne:
fenyloalanina fenylopirogronian
NAD+ NADH + H+ NAD+ NADH + H+
H2O CO2
fenylooctan fenylomleczan
glutamina H2O
fenyloacetyloglutamina
Istnieje 5 typów fenyloalaninemii:
1) klasyczna fenyloketonuria  brak aktywności hydroksylazy fenyloalaninowej
2) wariant fenyloketonurii  obni\
ona aktywność hydroksylazy fenyloalaninowej
3) przejściowa hyperfenyloalaninemia  obni\
ona aktywność PAH
4) brak aktywności reduktazy dihydrobiopteryny
5) defekt syntezy biopteryny
Fenyloalanina przy przemianie do tryptofanu, wykorzystuje tetrahydrobiopterynÄ™.
Przemianie tej towarzyszy utlenienie tetrahydrobiopteryny do dihydrobiopteryny, oraz
redukcja tlenu do wody. Za redukcjÄ™ dihydrobiopteryny odpowiada reduktaza
dihydrobiopteryny, zale\
na od NADPH + H+. Tak więc w przemianę fenyloalaniny do
tyrozyny uczestniczą dwa układy enzymatyczne. Jeśli wystąpi defekt na tym etapie,
początkowo gromadzi się fenyloalanina, która przenikając do OUN wywiera swoje toksycznie
działanie i odpowiada za obraz kliniczny fenylketonurii. Mniej więcej w 3-4 miesiącu \
ycia
dochodzi do uaktywnienia toru metabolicznego, który u dorosłego człowieka bez
fenyloketonurii jest postacią nieaktywną. W efekcie tego gromadzą się kwaśne metabolity
fenyloalaniny, które ulegają wydaleniu z moczem.
Patogeneza:
1) gromadzenie fenyloalaniny: hamowanie syntezy mieliny, NOR, adrenaliny, melaniny,
zaburzenie transportu dokomórkowego aminokwasów, cholesterolu, glukozy
2) wydalanie metabolitów fenyloalaniny ( mysi zapach moczu)
3) objawy neuropsychiczne (IQ < 20, nadpobudliwość, drgawki)
4) objawy skórne (jasna karnacja, zmiany wypryskowe)
Nierozpoznana fenyloketonuria prowadzi do upośledzenia umysłowego, ale nie do
śmierci. Spośród wszystkich typów fenyloalaninemii, typ I, II i III to jest około 97%, typ IV i
V  ok. 3%. ChorobÄ™ tÄ™ mo\
na leczyć poprzez wyeliminowanie z diety fenyloalaniny, stąd
jest to choroba poddana na całym świecie diagnostyce screeningowej. Ujawnia się w formie
homozygotycznej.
Diagnostyka laboratoryjna:
test Guthri ego
metody fluorymetryczne
metody enzymatyczne
diagnostyka prenatalna
 Test Guthriego jest przykładem testu przesiewowego. Test screeningowy musi być
bardzo czuły, ale nie mo\
e być swoisty. Gdyby test miał małą czułość, a wysoką swoistość, to
u du\
ej ilości dzieci z fenyloketonurią test ten nic by nie wykrył. Badanie mo\
e być
wykonane nie wcześniej ni\
po 48 h od podania pierwszego białkowego pokarmu. Zasada
testu wygląda tak: na bibułkę testową nakrapia się krew dziecka pobraną z pięty na obecność
fenyloalaniny. Bibułkę się osusza i wysyła do laboratorium. Umieszcza się ją następnie na
po\
ywce agarowej na której hodowana jest bakteria  laseczka sienna (Bacillus subtilis).
Kolonizacja tej bakterii jest hamowana przez ²-tioenyloalaninÄ™. Je\
eli stÄ™\
enie fenyloalaniny
we krwi dziecka jest prawidłowe, nie obserwujemy wzrostu bakterii. Podwy\
szone stÄ™\
enie
fenyloalaniny powoduje zniesienie inhibicji wywoÅ‚anej przez ²-tioenyloalaninÄ™ i w
następstwie wzrost bakterii. Dziecko z wykrytą fenyloalaninemią poddaje się następnie
ilościowemu oznaczeniu fenyloalaniny metodą chromatografii gazowej ze spektrometrią
masowÄ….
W momencie ustalenia rozpoznania u dziecka, do mniej więcej 7. roku zycia, czyli tak
długo jak kształtuje się OUN, eliminuje się z diety fenyloalaninę. Aby stwierdzić, czy dieta
jest faktycznie bez fenyloalaniny, wykonuje siÄ™ okresowe badania, w celu oznaczenia
ewentualnych metabolitów fenyloalaniny (kwas fenylopirogronowy, fenylooctowy itp.)
W rodzinach, w których wystąpiła fenyloketonuria konieczne jest przeprowadzenie
diagnostyki prenatalnej poprzez analizę DNA płodu.
7. Regulacja hormonalna metabolizmu białek.
a) hormon wzrostu  jego działanie anaboliczne manifestuje się przy udziale
somatomedyny czyli GF I. Polega ono na zwiększeniu transportu dokomórkowego
aminokwasów. Przede wszystkim podatnym na ten hormon wzrostu jest transport
aminokwasów obojętnych, głównie w mechanizmie ASC czyli alanina, seryna,
cysteina.
b) insulina  działa zawsze anabolicznie w gospodarce białkowej. W stanach
insulinooporności jest to niekorzystny wpływ. Nadmiar insuliny, który nie mo\
e
działać na swój receptor komórkowy i brać udziału w transporcie węglowodanów do
komórek, działa na wątrobę i dochodzi do syntezy rozmaitych białek, na
najwa\
niejsze znaczenie patologiczne ma nadmierna synteza białek układu
krzepnięcia (czynnik I i VIII) a w mniejszym stopniu czynniki IX, X i II. Poza tym
hiperinsulinemii towarzyszy synteza angiotensynogenu, apoB100 (powstawanie
małych gęstych LDL)
c) tyroksyna  w normalnych ilościach nasila ona biosyntezę białka, w zwiększonych 
nasila degradację białka
d) glikokortykoidy  w tkankach obwodowych działają katabolicznie w przemianie
białkowej, efektem jest zanik białek skóry (rozstępy skórne), mięśniowych (zaniki
mięśniowe), kostnych (osteoporoza). Ten hyperkatabolizm białkowy ma doprowadzić
do zwiększonego napływu alaniny do wątroby jako substratu do glukoneogenezy.
Natomiast w wątrobie glikokortykoidy działają odwrotnie  nasilają biosyntezę białka.
e) hormony płciowe - zawsze działają anabolicznie. Estrogeny przede wszystkim w
narządach docelowych (zwiększają ilość białek w macicy, ale równie\
działają w
tkance kostnej). Niekorzystne jest działanie estrogenów podawanych doustnie. Mają
dokładnie taki sam wpływ na wątrobę jak insulina z wyjątkiem wpływu na apoB100.
Androgeny wywierają głównie działanie anaboliczne w zakresie mięsni
szkieletowych, kośćca, natomiast mniejsze, ale te\
anaboliczne w zakresie wÄ…troby.