90

przewodnik lekarza

Trendy w wykorzystaniu leczniczym przeszczepiania krwiotwórczych
komórek macierzystych

Trends in the therapeutic use of the transplantations of hematopoietic stem cells

Wiesław Wiktor Jędrzejczak

S t r e s z c z e n i e

Przeszczepianie komórek krwiotwórczych (z wyj¹tkiem szpiczaka plazmocytowego) jest stosowane w celu wyle-
czenia choroby, która jest wskazaniem do jego wykonania. W szpiczaku mnogim wyleczenia nie mo¿na osi¹gn¹æ,
ale uzyskuje siê wyd³u¿enie prze¿ycia. Przeszczepianie tych komórek jest zbiorem metod leczniczych, które ulegaj¹
stopniowej ewolucji. Z jednej strony, wprowadzane s¹ nowe formy zabiegów, takie jak przeszczepianie po kondy-
cjonowaniu niemieloablacyjnym, przeszczepianie doszpikowe, przeszczepianie komórek uzyskanych z krwi pêpo-
winowej, a z drugiej, sta³emu ulepszeniu ulega dobór dawców niespokrewnionych i zwiêksza siê ich liczba. Próby
wykorzystania dawców haploidentycznych s¹ zaawansowane. Zmianom podlegaj¹ wskazania do tych zabiegów.
Znacz¹co zmniejszy³a siê liczba zabiegów w przewlek³ej bia³aczce szpikowej, co jest zwi¹zane z wprowadzeniem
skutecznych inhibitorów kinaz tyrozynowych, a coraz czêœciej wykonuje siê te zabiegi w przewlek³ej bia³aczce lim-
focytowej i mielofibrozie. Nowym wskazaniem jest cukrzyca typu 1, gdzie w przypadku wykonania zabiegu odpo-
wiednio wczeœnie uzyskuje siê niezale¿noœæ od insuliny egzogennej. Przeszczepianie komórek krwiotwórczych, cho-
cia¿ jest metod¹ znan¹ i sprawdzon¹, rozwija siê nadal.

S³owa kluczowe: przeszczepianie szpiku, ostre bia³aczki, przewlek³e bia³aczki, choroby komórek plazmatycznych.

A b s t r a c t

Transplantation of hematopoietic cells (with exception of multiple myeloma) is performed with the goal to cure the
disease that was the indication for the procedure. In multiple myeloma cure is not achieved but survival after trans-
plantation is prolonged. Transplantation of hematopoietic cells is an umbrella term for a number of related proce-
dures that undergo constant evolution. On one hand, new procedures are being introduced such as transplantation
after non-myeloablative conditioning, intramedullary transplantation, transplantation of cord blood and on the other
hand there is improvement in matching of unrelated donors and their number is steadily increasing. Attempts to
use haploidentical donors are advanced. There is a constant evolution of indications for transplantation. While
their number in chronic myelocytic leukemia has decreased, what is associated with introduction of effective thy-
rosine kinase inhibitors more frequently hematopoietic transplantation is performed for newer indications such as
chronic lymphocytic leukemia and myelofibrosis. New indication is diabetes type I, where if transplantation is per-
formed sufficiently early in the course of disease independence from exogenous insulin is achieved. While trans-
plantation of hematopoietic cells is mature method it is still a method under development.

Key words: bone marrow transplantation, acute leukemia, chronic leukemia, plasma cell disorders.

Przeszczepianie komórek krwiotwórczych (nazwa ta

zastêpuje dawn¹ nazwê przeszczepiania szpiku, gdy¿ poja-
wi³y siê inne oprócz szpiku Ÿród³a tych komórek, w tym
krew obwodowa i krew obwodowa noworodka, czyli krew
pêpowinowa) jest metod¹ lecznicz¹ stosowan¹ niemal
wy³¹cznie w celu wyleczenia i tylko w odniesieniu do scho-
rzeñ, które same stwarzaj¹ powa¿ne zagro¿enie dla zdro-
wia i ¿ycia. Ograniczenie zwi¹zane jest z tym, ¿e metoda
ta wykorzystuje silnie dzia³aj¹ce substancje w du¿ych daw-
kach, w zwi¹zku z czym jest sama w sobie zwi¹zana
z ryzykiem wyst¹pienia œmiertelnych powik³añ. Jak wszyst-
kie metody lecznicze, mo¿e byæ wykorzystywana tylko wte-
dy, kiedy potencjalne korzyœci przewy¿szaj¹ potencjalne
ryzyko, ale w tym przypadku korzyœci musz¹ byæ bardzo
znacz¹ce, aby przewy¿szyæ ryzyko wyst¹pienia zgonu

pacjenta. Jedynym wyj¹tkiem od zasady, ¿e celem jest
wyleczenie, s¹ przeszczepienia autologiczne w szpiczaku
mnogim. Wiadomo, ¿e metod¹ t¹ nie mo¿na wyleczyæ
szpiczaka mnogiego, ale udowodniono, ¿e znacz¹co
wyd³u¿a ona prze¿ycie i dlatego jest standardem leczenia.

Wskazania do przeszczepiania krwiotwórczych komó-

rek macierzystych ulegaj¹ sta³ej ewolucji. Wynika to
zarówno z rozwoju samego przeszczepiania, jak i metod
alternatywnych. Inaczej mówi¹c, stale zmienia siê relacja
pomiêdzy potencjalnymi korzyœciami i ryzykiem zabiegu.
Je¿eli zwiêksza siê bezpieczeñstwo zabiegu na skutek roz-
woju metod zwalczania powik³añ, to rozszerzaj¹ siê wska-
zania, a z kolei jeœli dochodzi do rozwoju bezpieczniej-
szych i choæby równie skutecznych metod alternatywnych,
to s¹ one ograniczane.

przewodnik lekarza

91

Oprócz wskazañ generalnych w poszczególnych jed-

nostkach chorobowych istnieje jeszcze zasadniczy pro-
blem wyboru, kiedy u danego chorego nale¿y rozwa¿aæ
wykonanie i przeszczepiæ komórki krwiotwórcze? Obecnie
uwa¿a siê, ¿e potrzebê wykonania tego zabiegu trzeba roz-
wa¿aæ ju¿ w chwili rozpoznawania choroby, która jest
wskazaniem do jego wykonania, i od tego momentu roz-
pocz¹æ przygotowania do zabiegu, aby wykonaæ go
w tzw. okienku terapeutycznym, czyli wtedy, kiedy szan-
se wyleczenia danej choroby s¹ najwiêksze, a ryzyko wyko-
nania zabiegu najmniejsze. Sprawy te s¹ ze sob¹ zwi¹zane.
Szanse wyleczenia s¹ najwiêksze wtedy, kiedy choroba
innymi metodami zosta³a zredukowana do choroby reszt-
kowej, czyli kiedy osi¹gniêto remisjê ca³kowit¹.
Jednoczeœnie chory znajduje siê wtedy w najlepszym sta-
nie ogólnym. Problemem jest to, ¿e wielu chorych nie jest
w stanie uzyskaæ optymalnej (z punktu widzenia mo¿liwo-
œci wyleczenia choroby) sytuacji, np. remisji ca³kowitej.
W³aœnie dla tych chorych szczególnie wa¿ne jest dyspo-
nowanie mo¿liwoœciami natychmiastowego wykonania
zabiegu w najlepszym dla nich okresie, a wiêc np. w chwi-
li krótkotrwa³ej remisji czêœciowej.

W ostrych bia³aczkach, w których wykonuje siê ró¿ne

formy zabiegu, najwa¿niejszym wyznacznikiem jest dostêp-
noœæ dawcy. Przyk³adowo, jeœli chory nie ma rodzeñstwa,
praktycznie nie ma dawcy rodzinnego, st¹d znaczenie
wywiadu rodzinnego podczas przyjmowania do szpitala.
Je¿eli chory nie uzyska remisji ca³kowitej, w³aœciwie nie ma
szans na skuteczne wykonanie przeszczepienia w³asnych
komórek, gdy¿ nie mo¿na ich uzyskaæ bez znacznego
zanieczyszczenia komórkami bia³aczkowymi. Oznacza to,
¿e poszukiwania dawcy niespokrewnionego dla chorego
na ostr¹ bia³aczkê, który nie ma rodzeñstwa, a jest w odpo-
wiednim wieku (patrz dalej), powinny zostaæ rozpoczête
wkrótce po rozpoznaniu. Z kolei warunkiem wstêpnym
jest zawsze typowanie HLA, najpierw chorego, nastêpnie
jego rodzeñstwa i rodziców (je¿eli s¹ dostêpni). Typowanie
to mo¿e byæ wykonane z ró¿nym stopniem dok³adnoœci
zwanej rozdzielczoœci¹ i obejmowaæ ró¿n¹ liczbê cech zwa-
nych antygenami (je¿eli typowanie jest wykonywane meto-
dami serologicznymi) lub allelami (je¿eli typowanie jest
wykonywane metodami genetycznymi). Cechy te s¹ kodo-
wane przez geny znajduj¹ce siê na chromosomach nr 6
i ka¿dy cz³owiek ma po dwa geny ka¿dego rodzaju. S¹ to
geny okreœlane literkami A, B i C – nale¿¹ce do tzw. kla-
sy I, oraz geny DR i DQ – nale¿¹ce do klasy II. Je¿eli
mowa jest o typowaniu szeœciu cech, oznacza to typowanie
cech A i B klasy I oraz DR klasy II, jeœli zaœ o typowaniu
10 cech, oznacza to typowanie cech A, B i C klasy I oraz
DR i DQ klasy II.

Dawcy rodzinnego poszukuje siê, typuj¹c zwykle 6 cech

biorcy i poszczególnych dawców. W przypadku nieznale-
zienia takiego dawcy wytypowanie biorcy o 6 cechach
wystarczy do rozpoczêcia poszukiwania dawcy niespo-
krewnionego. Osoba z chorob¹ bêd¹c¹ wskazaniem do
przeszczepienia komórek krwiotwórczych (patrz dalej)
powinna zostaæ zg³oszona do oœrodka transplantacyjne-

go, który nastêpnie zg³asza chorego do Poltransplantu,
a ten zleca poszukiwanie tzw. oœrodkowi poszukuj¹cemu.
Oœrodek poszukuj¹cy ma dostêp do œwiatowej bazy
danych tzw. BMDW (Bone Marrow Donors Worldwide)
i maj¹c biorcê wytypowanego w 6 cechach poszukuje
potencjalnych dawców zgodnych w tych 6 cechach wœród
14 milionów potencjalnych dawców zarejestrowanych na
œwiecie. Je¿eli takiego zgodnego dawcê znajdzie, to musi
sprawdziæ, czy ten dawca jest zgodny w 10 cechach. Do
tego niezbêdne jest tzw. typowanie potwierdzaj¹ce, pole-
gaj¹ce na zbadaniu jednoczeœnie próbki potencjalnego
biorcy i potencjalnego dawcy metodami genetycznymi
wysokiej rozdzielczoœci pod k¹tem zgodnoœci w zakresie
10 cech. Oko³o 50% chorych znajduje takiego dawcê,
a bior¹c pod uwagê, ¿e ok. 25% ma dawcê rodzinnego, to
po odjêciu tych 50% pozostaje 25% chorych, którzy nie
maj¹ ani spokrewnionego, ani niespokrewnionego dawcy
szpiku.

Od kilku lat [8], jako wyk³adniê aktualnych wskazañ

do przeszczepiania komórek krwiotwórczych przyjmuje
siê wskazania opracowane przez Europejsk¹ Grupê ds.
Przeszczepiania Krwi i Szpiku (European Group for Blood
and Marrow Transplantation

– EBMT). S¹ one sukce-

sywnie aktualizowane i ostatnie wersje tych dokumentów
pochodz¹ z lat 2006 i 2008 [1, 10, 11]. Musz¹ one jed-
nak byæ nieco skorygowane na podstawie innych danych
z piœmiennictwa, przede wszystkim dlatego, ¿e nie obej-
muj¹ oddzielnych wskazañ do przeszczepieñ po kondy-
cjonowaniu niemieloablacyjnym, które jest najwiêksz¹
nowoœci¹ ostatnich lat [3, 4, 9], a tak¿e zwiêkszania siê
znaczenia krwi pêpowinowej [1, 13, 14], jako Ÿród³a
komórek krwiotwórczych, w tym przeszczepiania jedno-
czeœnie krwi od wiêcej ni¿ jednego dawcy [2, 15].

Dla wyjaœnienia – klasyczne przeszczepienie komórek

krwiotwórczych jest poprzedzone kondycjonowaniem mie-
loablacyjnym, czyli zabiegowi nieodwracalnego zniszcze-
nia dotychczasowego uk³adu krwiotwórczego biorcy.
Uzyskuje siê to albo poddaj¹c chorego napromienieniu
na ca³e cia³o dawk¹ ok. 1000 cGy, albo podaj¹c mu rów-
nowa¿ne dawki cytostatyków. Wi¹¿e siê to z du¿¹ tok-
sycznoœci¹, która zwiêksza siê z wiekiem chorego, co eli-
minuje starszych chorych z leczenia t¹ metod¹.
Stosunkowo niedawno okaza³o siê, ¿e komórki krwio-
twórcze wszczepiaj¹ siê równie¿, je¿eli kondycjonowanie
bêdzie mniej mielotoksyczne, ale bêdzie skojarzone ze
zniszczeniem uk³adu odpornoœciowego, czyli z immuno-
ablacj¹. Kondycjonowanie niemieloablacyjne jest te¿ mniej
toksyczne dla innych tkanek i narz¹dów, i mo¿e byæ zasto-
sowane u starszych (lub bêd¹cych w gorszym stanie ogól-
nym) chorych. Inne s¹ te¿ wskazania. Kondycjonowanie
to jest stosowane przed zabiegami wykonywanymi w celu
leczenia chorób o mniej ostrym przebiegu, takich jak szpi-
czak czy przewlek³a bia³aczka limfocytowa, a g³ównym
czynnikiem lecz¹cym nie jest kondycjonowanie, tylko reak-
cja przeszczep przeciwko nowotworowi.

Odnoœnie do krwi pêpowinowej trzeba wyraŸnie zazna-

czyæ, ¿e chodzi o krew innej osoby ni¿ sam biorca.

92

przewodnik lekarza

Popularne równie¿ w Polsce bankowanie w³asnej krwi
pêpowinowej noworodka do ewentualnego przysz³ego
zastosowania u niego samego nie ma podstaw naukowych.
Na ponad 30 tys. osób, których krew zbankowano w tym
celu, w Polsce nie by³o ani jednego przypadku jej wyko-
rzystania u osoby, która by³a jej dawc¹. Pierwotnie krew
pêpowinowa by³a przeszczepiana zamiast szpiku chore-
mu bratu lub siostrze dawcy, natomiast obecnie najczêœciej
jest przeszczepiana biorcom niespokrewnionym z dawca-
mi. Obecnie jest to jej g³ówne zastosowanie, które jednak
wymaga innej technologii przy bankowaniu ni¿ przy jej
zachowaniu na potrzeby w³asne. Zalet¹ krwi pêpowino-
wej s¹ mniejsze wymogi dotycz¹ce zgodnoœci z biorc¹
w zakresie HLA. Wymagany jest dobór w zakresie 6 cech
(A, B i DR), a zgodnoœæ w 4. Wad¹ jest ma³a liczba
komórek. Przeciêtnie liczba komórek niezbêdna do prze-
szczepienia na 1 kg biorcy znajduje siê w 3 ml tej krwi,
a porcja pobrana od jednego noworodka, czyli jednostka,
zwykle nie przekracza 100 ml. Oznacza to, ¿e wystarczy
ona jedynie dla biorcy o wadze ok. 30 kg, czyli dla dziec-
ka. Zdarzaj¹ siê jednak¿e zarówno mniejsze, jak i wiêk-
sze jednostki. Z tolerancj¹ zgodnoœci 4/6 mo¿na znaleŸæ
obecnie jednostkê krwi pêpowinowej dla ka¿dego potrze-
buj¹cego, ale u wiêkszych biorców trzeba przeszczepiaæ
jednoczeœnie 2 lub nawet 3 jednostki. Udowodniono, ¿e
takie zabiegi s¹ mo¿liwe do wykonania i coraz czêœciej
wykonywane.

Europejska Grupa ds. Przeszczepiania Krwi i Szpiku

[1, 10, 11] rozró¿nia do celów wskazañ trzy rodzaje prze-
szczepieñ krwiotwórczych (HT), zale¿nie od tego, kto
jest dawc¹. S¹ to:
• przeszczepienie autologiczne (auto HT),
• przeszczepienie alogeniczne od rodzeñstwa identycz-

nego w HLA (ID-alloHT),

• przeszczepienie alogeniczne od dawcy niespokrewnio-

nego (MUD-alloHT).

W Polsce ze wzglêdów finansowych zamiast tej trze-

ciej kategorii wyró¿nia siê przeszczepienie od dawcy alter-
natywnego (Alt-alloHT), którym jest albo dawca
niespokrewniony zgodny co najmniej w 9 spoœród
10 dobieranych antygenów HLA, albo dawca rodzinny,
czêœciowo niezgodny w HLA. Chodzi o to, ¿e podzia³
EBMT nie obejmuje zabiegów od innych dawców rodzin-
nych ni¿ rodzeñstwo identyczne w HLA, a tacy dawcy s¹
w praktyce wykorzystywani, przy czym koszt zabiegów
jest wiêkszy i zbli¿ony do kosztów zabiegów od dawców
spokrewnionych. Bêdzie to równie¿ omawiane w obecnym
opracowaniu i jest to jedynie niewielka modyfikacja doku-
mentu EBMT. Jak wiadomo, w ka¿dej z tych sytuacji
komórki przeszczepiane mog¹ pochodziæ ze szpiku, krwi
obwodowej i krwi pêpowinowej. Istniej¹ wiêc ró¿ne stan-
dardowe wymogi dotycz¹ce zgodnoœci:
1. Dawca rodzinny szpiku lub krwi obwodowej – najle-

piej zgodny w 6/6 antygenów HLA (loci A, B, DR).
Dopuszczalna niezgodnoϾ w 1 locus, czyli zgod-
noϾ 5/6.

2. Niespokrewniony dawca szpiku lub krwi obwodowej –

najlepiej zgodny w 10/10 antygenów HLA w typowa-
niu wysokiej rozdzielczoœci (loci A, B, C, DR i DQ).
Dopuszczalna niezgodnoϾ w 1 locus, czyli zgodnoϾ
w 9/10, wyj¹tkowo niezgodnoœæ w 2 loci, czyli zgod-
noϾ 8/10.

3. Niespokrewniony dawca krwi pêpowinowej – zgod-

noœæ w zakresie 6/6–4/6 antygenów HLA (loci A, B
i DR), czyli standardowo dopuszczona niezgodnoϾ
w 2 spoœród 6 badanych loci. W tym zakresie zgodno-
œci nie ma wiêkszych ró¿nic, jeœli chodzi o wyniki prze-
szczepiania, które zale¿¹ bardziej od liczby przeszcze-
pionych komórek ni¿ od ich zgodnoœci.

Na potrzeby obecnego opracowania wprowadzono jako

oddzieln¹ kategoriê przeszczepienie alogeniczne po kon-
dycjonowaniu niemieloablacyjnym, przy czym dla tej kate-
gorii nie rozdzielono tu dawców rodzinnych identycznych
w HLA, i pozosta³ych identycznych w HLA – wskaza-
nia dotycz¹ tylko takich dawców. Warto podkreœliæ, ¿e
w zwi¹zku z rozwojem metod typowania tkankowego,
wprowadzeniem metod wysokiej rozdzielczoœci i coraz
lepszym doborem dawców, wyniki przeszczepiania od
dawców rodzinnych i dawców niespokrewnionych staj¹
siê coraz bardziej zbli¿one [1].

Ostatnio pojawi³a siê nowa forma przeszczepieñ alo-

genicznych wykorzystywana u doros³ych. By³a ona wczeœ-
niej stosowana u dzieci. Polega na wykorzystaniu mega-
dawek komórek krwiotwórczych pochodz¹cych od
dawców haploidentycznych i poddanych zabiegowi poza-
ustrojowego usuwania komórek T [5]. Nie ma jeszcze
ustalonych wskazañ dla niej i zabiegi te wykonuje siê naj-
czêœciej u osób, które nie maj¹ innych opcji leczniczych,
tj. chorych na ostre bia³aczki bez remisji. W zwi¹zku z tym
nie bêdzie ona dalej omawiana. Warto tu jeszcze zwróciæ
uwagê, ¿e pewnym standardem sta³o siê wybieranie do
wstêpnych prób klinicznych nowych metod przeszcze-
piania komórek krwiotwórczych wspomnianej kategorii
chorych na oporne ostre bia³aczki (pod warunkiem ¿e s¹
jeszcze w dobrym stanie ogólnym). Rokowanie tych cho-
rych jest bardzo z³e, w zwi¹zku z czym zaproponowanie
im wypróbowania nowej metody stwarza choæby teore-
tyczne szanse przy minimalnym ryzyku.

Now¹ drog¹ podania komórek krwiotwórczych jest

droga doszpikowa. Istniej¹ dane, sugeruj¹ce, ¿e wi¹¿e siê
to z wiêksz¹ skutecznoœci¹ wszczepienia i dlatego jest zale-
cane wtedy, kiedy liczba przeszczepianych komórek jest
ma³a. Co ciekawe, droga doszpikowa by³a pierwsz¹ drog¹
wykorzystywan¹ w 1938 r. do prób przeszczepiania szpi-
ku przez Jana Raszka i Franciszka Groera.

Wiek jest podstawow¹ kategori¹ rozwa¿an¹ podczas

decyzji o wykonaniu HT. Wynika to st¹d, ¿e jest to naj-
wa¿niejszy wyk³adnik stanu wydolnoœci organizmu, zdol-
noœci do regeneracji oraz wspó³istnienia dodatkowych cho-
rób. Standardowe limity wieku s¹ nastêpuj¹ce:
• autoHT – 65 lat,
• ID-alloHT – 55 lat,
• alt-alloHT – 45 lat.

przewodnik lekarza

93

Jednak¿e, trzeba pamiêtaæ, ¿e w ci¹gu ostatnich 15 lat

te limity przesunê³y siê w górê o 20 lat. Obecnie wiêksz¹
wagê przywi¹zuje siê do wieku biologicznego i stanu ogól-
nego ni¿ do wieku metrykalnego i dla osób w bardzo
dobrym stanie ogólnym do tych limitów mo¿na dodaæ ok.
5 lat. Co wiêcej, limity te dotycz¹ klasycznych form zabie-
gów po kondycjonowaniu mieloablacyjnym. Przeszcze-
pienia po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym wykonuje
siê do 65., a nawet 70. roku ¿ycia, przy czym dotyczy to
zabiegów z wykorzystaniem dawców szpiku lub krwi
obwodowej identycznych w HLA, niezale¿nie od tego,
czy s¹ to dawcy rodzinni czy niespokrewnieni. Przed laty
Gratwohl i wsp. [7] zaproponowali te¿ wskaŸnik ryzyka
przeszczepienia, który obecnie zwany jest wskaŸnikiem
Gratwohla lub wskaŸnikiem EBMT i lepiej ni¿ sam wiek
okreœla szanse powodzenia zabiegu w konkretnej sytuacji
klinicznej. Przydatnoœæ tego wskaŸnika zosta³a niezale¿nie
potwierdzona. Punktacjê poszczególnych parametrów
podano w tab. 1. Chorzy, którzy maj¹ 0–2 punktów,
cechuj¹ siê ma³ym ryzykiem przeszczepowym, chorzy
z 3–4 punktami poœrednim ryzykiem przeszczepowym,
a chorzy, którzy uzyskaj¹ powy¿ej 4 punktów, wysokim
ryzykiem przeszczepowym.

Rodzaje wskazań

Europejska Grupa ds. Przeszczepiania Krwi i Szpiku

wyró¿nia cztery rodzaje wskazañ do HT [1, 10, 11]:
1. Rutynowe (R od routine) – równie¿ okreœlane jako stan-

dardowe (S od standard of care) – sytuacja, kiedy wyko-
nanie przeszczepienia jest sk³adow¹ rutynowego
postêpowania leczniczego w danym przypadku.

2. Opcja kliniczna (CO od clinical option) – wskazania do

przeszczepienia z nadzorem badawczym; sytuacja, kie-
dy istniej¹ jeszcze pewne w¹tpliwoœci, czy przeszcze-
pienie jest z regu³y najlepszym postêpowaniem, ale
jest postêpowaniem co najmniej równorzêdnym.
Europejska Grupa ds. Przeszczepiania Krwi i Szpiku
ma dla ka¿dej z tych sytuacji protokó³ badañ klinicz-
nych i chorzy leczeni w oœrodkach nale¿¹cych do
EBMT powinni byæ zg³aszani i leczeni zgodnie z tymi
protoko³ami. Istnieje ju¿ wiele dowodów na to, ¿e prze-
szczepienie jest w tym przypadku leczeniem skutecz-
nym.

3. Rozwojowe (D od developmental) – wskazania do prze-

szczepienia w warunkach eksperymentu klinicznego;
kiedy w grê wchodzi nowa jednostka chorobowa lub
nowa forma zabiegu, co do których istniej¹ powa¿ne
przes³anki, ¿e bêd¹ skuteczne, ale dowody trzeba dopie-
ro zgromadziæ.

4. Na ogó³ nierekomendowane (NR od not generally recom-

mended

); z regu³y brak wskazañ – przypadki, w których

na ogó³ nie podejmuje siê ryzyka zabiegu, gdy¿ nie uza-
sadnia ono osi¹galnych korzyœci. Trzeba pamiêtaæ, ¿e
dotyczy to tylko zwyk³ych form zabiegów, gdy¿ mo¿liwe
jest zastosowanie innej formy zabiegu, która oka¿e siê
skuteczna. Taka nowa forma znajdzie siê wtedy w kate-
gorii rozwojowej, czyli D.

Ostateczn¹ decyzjê o wykonaniu zabiegu zawsze podej-

muje kierownik oœrodka przeszczepiaj¹cego, gdy¿ to on
ponosi odpowiedzialnoœæ za wynik zabiegu. Decyduje te¿,
czy kierowany przez niego zespó³ jest w stanie przepro-
wadziæ zabieg w danej sytuacji. Mo¿e zdyskwalifikowaæ
chorego, który zgodnie ze wskazaniami z tab. 1. mieœci
siê w kategorii „R”, a zakwalifikowaæ chorego z kategorii
„NR”. W tej ostatniej sytuacji powinien jednak zgodnie
z ustaw¹ o zawodzie lekarza wykonywaæ zabieg w formu-
le prawnej „eksperymentu leczniczego”, tj. eksperymen-
tu maj¹cego na celu próbê ratowania chorego pozbawio-
nego innej mo¿liwoœci ratunku. Ta formu³a prawna
wymaga uzyskania zgody odpowiedniej komisji bioetycz-
nej na wykonanie zabiegu u danego chorego.

Trzeba te¿ zastrzec, ¿e przedstawione w tab. 2. [16]

wskazania s¹ z koniecznoœci uproszczone. Przyk³adowo
– kategoria zabiegów po kondycjonowaniu niemieloabla-
cyjnym jest bardzo zró¿nicowana, gdy¿ istnieje co naj-
mniej 30 ró¿nych sposobów takiego kondycjonowania,
ró¿ni¹cych siê zarówno rodzajem wykorzystywanych
leków, jak i ich dawkami [3, 4]. Pominiêto tak¿e gene-
tycznie uwarunkowane choroby rozpoznawane g³ównie
u dzieci, które s¹ wskazaniem do przeszczepieñ aloge-
nicznych. Lista tych schorzeñ jest dostêpna w innych opra-
cowaniach [12].

Najnowszym zagadnieniem jest wykonywanie zabie-

gów przeszczepiania autologicznych komórek krwio-
twórczych w cukrzycy typu 1 [17]. Gdy okaza³o siê, ¿e
choroba ta powstaje na skutek autoagresji uk³adu odpor-
noœciowego przeciwko komórkom beta trzustki, powsta³a
koncepcja, aby leczyæ j¹, blokuj¹c tê autoagresjê.

Kryterium

Podgrupa

Punktacja

stopień zaawansowania wczesny

0

choroby

pośredni

1

późny

2

wiek chorego

< 20 lat

0

20–40 lat

1

> 40 lat

2

czas od rozpoznania

< 12 miesięcy

0

do przeszczepienia

> 12 miesięcy

1

zgodność tkankowa

rodzeństwo
identyczne w HLA

0

inny dawca

1

płeć dawcy

inna niż poniżej

0

a płeć biorcy

dawca kobieta

1

dla mężczyzny

inne parametry

Karnofsky < 80
lub schorzenia towarzyszące

+1

dawca powyżej 50. roku życia +1
cytomegalia nie –/–

+1

bliźnięta jednojajowe

–1

dawca niespokrewniony
zgodny 10/10 w wysokiej
rozdzielczości

–1

Tab. 1. Obliczanie wskaŸnika ryzyka przeszczepienia wg Gratwohla i wsp. [7]

94

przewodnik lekarza

Choroba

Wiek Stan

zaawansowania

Zabieg

Zabieg

Zabieg

Zabieg

choroby

auto-HT

ID-alloHT*

alt-alloHT

NST-HT

ostra białaczka

ogólne zasady

CR1

CO

R

R

po 50. roku życia

szpikowa (z wyj. M3,

CR2,3 zagrażający nawrót,

CO

R

CO

CO

inv16 i t8:21

nawrót

NR

D

D

CO

D

ostra białaczka

ogólne zasady

oporność na kwas

CO

R

R

po 50. roku życia

szpikowa M3

transretinowy i arszenik

CO

ostra białaczka szpikowa ogólne zasady

CR2

CO

R

R

po 50. roku życia

z inv16 lub t8:21

CO

ostra białaczka

dorośli

CR1 (wysokie ryzyko),

CO

R

R

po 50. roku życia

limfoblastyczna

CR2, zagrażający nawrót,

NR

R

R

CO

ustalony nawrót

NR

D

D

NR

przewlekła białaczka

ogólne zasady

faza przewlekła oporna

NR

R

R

CO

szpikowa

na inhibitory kinaz
tyrozynowych
faza przyspieszona

NR

R

CO

CO

kryza blastyczna

NR

D

D

D

osteomielofibroza

ogólne zasady

objawy kliniczne

D

CO

CO

CO

dla NST-HT

inne choroby

ogólne zasady

–

NR

NR

NR

NR

mieloproliferacyjne

przewlekła białaczka

ogólne zasady

oporna na analogi puryn,

D

CO

CO

CO

limfocytowa

delecja p53

chłoniaki nieziarnicze:

ogólne zasady

jak ostra białaczka

R

CO

CO

CO (po 50.

limfoblastyczne wysoka

limfoblastyczna

roku życia)

złośliwość, pośrednia

CR1

CO

R

CO

CO

złośliwość, niska złośliwość

CR2

R

CO

CO

CO

CR1

CO

CO

CO

CO

nawrót, CR2

R

CO

CO

CO

CR1

D

D

D

D

nawrót, CR2

CO

CO

CO

CO

chłoniak ziarniczy

ogólne zasady

CR1

NR

NR

NR

NR

nawrót, CR2,3

R

R/CO

CO

CO

oporna

NR

D

D

D

szpiczak mnogi

ogólne zasady

I stadium

R

NR

NR

D

pozostałe

R

CO

D

CO

amyloidoza

ogólne zasady

możliwie wcześnie

CO

D

D

D

po rozpoznaniu

MDS

ogólne zasady

5q– z progresją

NR

R

R

CO

RA, RC, RAEB

NR

R

CO

CO

inne

NR

R

CO

CO

aplazja szpiku

17–45 lat

oporna na ATG/CyA

NR

R

R

CO

45–60 lat

NR

CO

CO

D

choroby

ogólne zasady

stwardnienie rozsiane,

D

NR

NR

NR

autoimmunizacyjne

toczeń trzewny, twardzina
uogólniona, cukrzyca typu 1

nowotwory lite

ogólne zasady

rak piersi

D

NR

NR

NR

rak jajnika

D

NR

NR

NR

rak nerki

NR

NR

NR

D

Tab. 2. Wskazania do przeszczepienia alogenicznych komórek krwiotwórczych u chorych doros³ych w 2010 r. wg EBMT i innych Ÿróde³ [wg 16]

*objaśnienia skrótów: ID-alloHT – przeszczepienie komórek krwiotwórczych od brata lub siostry identycznego w HLA po kondycjonowaniu
mieloablacyjnym; Alt-alloHT – przeszczepienie komórek krwiotwórczych od dawcy alternatywnego, tj. dawcy spokrewnionego częściowo
różnego w HLA lub dawcy niespokrewnionego identycznego w HLA po kondycjonowaniu mieloablacyjnym; NST-HT – przeszczepienie
alogenicznych komórek krwiotwórczych po kondycjonowaniu niemieloablacyjnym; CR – remisja całkowita i jej kolejny numer; R – rutynowe
wskazanie do przeszczepienia; CO – wskazanie do przeszczepienia z nadzorem badawczym; D – wskazanie do przeszczepienia w ramach
eksperymentu klinicznego; NR – bez wskazań; MDS – zespół mielodysplastyczny; RA – niedokrwistość oporna na leczenie; RC – cytopenia
oporna na leczenie; RAEB – niedokrwistość oporna na leczenie z nadmiarem blastów

przewodnik lekarza

95

Bezskutecznie próbowano zastosowaæ ró¿ne rodzaje lecze-
nia immunosupresyjnego. Prze³omem by³o wykazanie, ¿e
w chwili rozpoznania cukrzycy typu 1 proces niszczenia
komórek beta nie zawsze jest zakoñczony. Je¿eli uda³oby
siê trwale go zablokowaæ, to u czêœci chorych pozosta³a
liczba komórek beta powinna byæ zdolna do uniezale¿nie-
nia ich od insuliny egzogennej. Zabiegiem, który jest
w stanie zniszczyæ proces autoimmunizacyjny, jest immu-
noablacja po³¹czona z przeszczepieniem w³asnych komó-
rek krwiotwórczych. W 2007 r. opublikowano pierwsze
wyniki zastosowania leczenia opartego na tej hipotezie.
Spoœród 15 chorych wiêkszoœæ uzyska³a niezale¿noœæ od
insuliny egzogennej. W 2009 r. opublikowano wyniki
pierwszego takiego zabiegu wykonanego przez zespó³
autora niniejszej pracy [18]. Poddany temu zabiegowi
chory prze¿y³ ju¿ prawie 2 lata, bêd¹c niezale¿nym od
insuliny egzogennej. Spoœród kolejnych 8 chorych, 7 uzy-
ska³o niezale¿noœæ od insuliny egzogennej, a jeden wyma-
ga niewielkich dawek tylko w zwi¹zku z posi³kiem.
Zagadnienie bêdzie wymaga³o dalszych badañ, ale poka-
zuje, ¿e stale pojawiaj¹ siê nowe wskazania do wykony-
wania zabiegów przeszczepiania komórek krwiotwórczych.

Jednak¿e trzeba te¿ zaznaczyæ, ¿e wskazania podane

w niniejszym artykule nie s¹ ostateczne. Wprawdzie prze-
szczepianie komórek krwiotwórczych wesz³o w wiek doj-
rza³y, ale ci¹gle jest rozwojowym kierunkiem medycyny.
Najwa¿niejszym trendem jest obecnie zmniejszanie tok-
sycznoœci zabiegów, a wiêc zastêpowanie w postêpowaniu
tych leków, które s¹ bardziej toksyczne, przez leki mniej tok-
syczne. Przyk³adami s¹ tu wprowadzenie treosulfanu do
kondycjonowania mieloablacyjnego zamiast busulfanu
i wprowadzenie fludarabiny i kladrybiny zamiast cyklofos-
famidu do kondycjonowania immunoablacyjnego. Kolejn¹
bardzo du¿¹ zmian¹ na lepsze by³o wprowadzenie leczenia
wyprzedzaj¹cego gancyklowirem, które znacznie zmniej-
szy³o zagro¿enie œmiertelnym przebiegiem zaka¿eñ cyto-
megalii, oraz pewna „eksplozja” nowych leków przeciw-
grzybiczych. Po wielu latach, kiedy jedynym skutecznym
lekiem by³a amfoterycyna B, pojawi³y siê nowe, bardzo sku-
teczne leki z grupy azoli, tj. worikonazol i posakonazol oraz
ca³a paleta nowych leków z grupy echinokandyn.
Wprawdzie pozornie nie poprawia to wyników, gdy¿ nadal
z powodu powik³añ umiera nawet powy¿ej 20–30% leczo-
nych, ale trzeba wzi¹æ pod uwagê, ¿e chodzi o chorych,
których kilka lat temu w ogóle nie zakwalifikowano by do
zabiegu, jako obci¹¿onych niemal 100-procentowym ryzy-
kiem wyst¹pienia zgonu.

Piśmiennictwo

1. Hematopoietic Stem Cell Transplantation. Apperley JF, Carre-

ras E, Gluckman E, et al. (eds.). The EBMT Handbook. 5th ed.
EBMT-ESH, 2008.

2. Barker JN, Weisdorf DJ, DeFor TE, et al. Transplantation of 2

partially HLA-matched umbilical cord blood units to enhance
engraftment in adults with hematologic malignancy. Blood 2005;
105: 1343-7.

3. Barrett AJ, Savani BN. Stem cell transplantation with reduced-

intensity conditioning regimens: a review of ten years experience

with new transplant concepts and new therapeutic agents.
Leukemia 2006; 20: 1661-72.

4. Bensinger WI. The current status of reduced-intensity allogeneic

hematopoietic stem cell transplantatation for multiple myeloma.
Leukemia 2006; 20: 1683-9.

5. Dey BR, Spitzer TR. Current status of haploidentical stem cell

transplantation. Br J Haematol 2006; 135: 423-37.

6. Gratwohl A, Baldomero H, Schwendener A, et al.; Joint

Accreditation Committee of the International Society for Cellular
Therapy; European Group for Blood and Marrow Transplantation.
The EBMT activity survey 2007 with focus on allogeneic HSCT
for AML and novel cellular therapies. Bone Marrow Transplant
2009; 43: 275-91.

7. Gratwohl A, Hermans J, Goldman JM, et al. Risk assessment for

patients with chronic myeloid leukemia before allogeneic blood or
marrow transplantation. Chronic Leukemia Working Party of the
European Group for Blood and Marrow Transplantation. Lancet
1998; 352: 1087-109.

8. Jêdrzejczak WW. Wskazania do przeszczepiania komórek krwio-

twórczych wed³ug zaleceñ Europejskiej Grupy do Spraw
Przeszczepiania Krwi i Szpiku. W: Standardy w hematologii.
Jêdrzejczak WW, Podolak-Dawidziak M (red.). Volumed,
Wroc³aw 2000; 165-8.

9. Lazarus HM, Rowe JM. Reduced-intensity conditioning for acu-

te myeloid leukemia: is this strategy correct. Leukemia 2006; 20:
1673-82.

10. Ljungman P, Urbano-Ispizua A, Cavazzana-Calvo, et al. Allogeneic

and autologus transplantation for haematological dieseases, solid
tumors, and immune disorders. Definitions and current practice in
Europe. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 439-49.

11. Ljungman P, Gratwohl A; European Group for Blood and

Marrow Transplantation. Indications and current practice for allo-
geneic and autologous HSCT for haematological diseases, solid
tumors and immune disorders. In: Apperley J, Carreras E,
Gluckman E, Gratwohl A, Masszi T. Haematopoietic Stem Cell
Transplantation. Revised 5th Edition. 2008, pp. 318-326.

12. Locatelli F, Giorgiani G, Di-Cesare-Merlone A, et al. The chan-

ging role of stem cell transplantation in childhood. Bone Marrow
Transplant 2008, 41 Suppl 2: S3-7.

13. Rocha V, Gluckman E. Clinical use of umbilical cord blood hema-

topoietic stem cells. Biol Blood Marrow Transplant 2006; 12 Suppl
1: 34-41.

14. Stanevsky A, Goldstein G, Nagler A. Umbilical cord blood trans-

plantation: Pros, cons and beyond. Blood Rev 2009; 23: 199-204.

15. Wiktor-Jedrzejczyk W, Rokicka M, Urbanowska E, et al.

Simultaneous transplantation of two allogeneic units of cord blo-
od in an adult patient with acute myeloblastic leukemia: a case
report. Arch Immunol Ther Exp (Warsz) 2005; 53: 364-8.

16. Jêdrzejczak WW. Aktualne wskazania do przeszczepiania szpiku.

Acta Haematol Pol 2009; 40: 305-11.

17. Voltarelli JC, Couri CE, Stracieri AB, et al. Autologous nonmy-

eloablative hematopoietic stem cell transplantation in newly dia-
gnosed type 1 diabetes mellitus. JAMA 2007; 297: 1568-76.

18. Snarski E, Torosian T, Paluszewska M, et al. Alleviation of exo-

genous insulin requirement in type 1 diabetes mellitus after immu-
noablation and transplantation of autologous hematopoietic stem
cells. Pol Arch Med Wewn 2009; 119: 422-6.

prof. dr hab. n. med. Wiesław Wiktor Jędrzejczak

Klinika Hematologii, Onkologii i Chorób Wewnętrznych

Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego

SP CSK w Warszawie