1

mgr Magdalena Marszałek

Choroby dziedziczne

i terapia genowa.

2

Sekcja

Wprowadzenie

Już w połowie XX wieku pojawił się termin poradnictwo genetyczne

– które to miało na celu diagnozowanie chorób genetycznych jak i

wrodzonych wad rozwojowych. Specjaliści zajmujący się tą

tematyką starają się ustalać przyczyny oraz możliwości

dziedziczenia danej choroby w następnych pokoleniach. Aktualnie

poradnie diagnostyczne są powszechne i ogólnie dostępne. Dla

przykładu, w Polsce mamy ponad 20 tego typu placówek.

Możliwość diagnozowania chorób genetycznych automatycznie

rozwinęła kolejną gałąź nauki związaną z próbą ich wyleczenia.

Dlatego, prawie że równolegle, rozpoczęły się badania mające na

celu prowadzenia skutecznej tzw. „terapii genowej” – która to

rozwija się po dziś dzień.

3

Proponuję następujący porządek lekcji:

1. Znaczenie poradnictwa genetycznego.

2. Etapy poradnictwa genetycznego.

3. Rodzaje mutacji.

4. Przykłady chorób genetycznych.

5. Istota i przebieg terapii genowej.

6. Podsumowanie.

4

Sekcja

1. Znaczenie poradnictwa genetycznego.

Poradnictwo genetyczne, jak już wspomniałam, służy diagnostyce chorób i

wad

wrodzonych

o

podłożu

genetycznym

oraz

ocenie

prawdopodobieństwa ich występowania u potomstwa. Głównym celem

jest tu zatem potwierdzenie lub wykluczenie możliwości wystąpienia
choroby genetycznej jak i określanie przyczyn jej powstania. Prawidłowa

diagnostyka umożliwia poznanie charakteru choroby, jej przyczynę oraz

przebieg. Wszystko to pozwala na precyzyjne określenie możliwości
leczenia i rehabilitacji oraz daje szanse na prognozę pojawienia się wady

u następnych dzieci.

Lekarze genetycy w pierwszej kolejności analizują fenotypy pacjentów ich
genetyczną historię rodziny i na podstawie zebranych informacji oraz

przeprowadzonych badań określają prawdopodobieństwo wystąpienia

choroby.

5

Powyższa diagnostyka pozwala także na ocenę ryzyka wystąpienia

danego nowotworu oraz na potwierdzenie lub negację mutacji

określonego genu.

Większość młodych i zdrowych par starających się o potomstwo

zazwyczaj nie musi korzystać z poradnictwa genetycznego, gdyż

statystycznie znajdują się oni w grupie minimalnego ryzyka

populacyjnego oscylującego na granicy kilku procent obciążenia.

Jednak zdarzają się przypadki, gdzie ryzyko wstąpienia

potencjalnej wady genetycznej jest wyższe i wtedy konsultacja w

poradni jest konieczna.

6

Do grupy osób predysponowanych do konsultacji zazwyczaj zalicza

się:

■

Pary u których pierwsze dziecko obciążone jest wadą

genetyczną

■

Osoby u których w rodzinie wystąpiły przypadki chorób

genetycznych

■

Pary które przeszły już kilka nieudanych prób posiadania

potomstwa

■

Pary które zdecydowały się na zapłodnienie metodą in vitro

■

Osoby blisko spokrewnione, które spodziewają się dziecka

■

Kobiety po 35 roku życia mające zostać matkami

■

Osoby narażone na działanie szkodliwych czynników mające

zostać rodzicami.

7

2. Etapy poradnictwa genetycznego.

W poradnictwie genetycznym zazwyczaj wyróżnia się kilka podstawowych

etapów badania. Są nimi:

1. Wstępna ocena sytuacyjna – polegająca na potwierdzeniu lub

wykluczeniu genetycznego obciążenia.

2. Charakterystyka problemu – związana jest z badaniem cech

anatomicznych i morfologicznych pacjentów oraz z przeprowadzeniem
wywiadu na temat przebytej lub obecnej ciąży w kontekście działania

czynników mutagennych lub występowania w tym okresie chorób

wirusowych czy bakteryjnych jak i sposobów leczenia.

3. Analiza historii rodziny - ma na celu pozyskanie pełnej wiedzy nt.

chorób występujących na przestrzeni lat w rodzinie pacjentów.

8

4. Weryfikacja choroby – na tym etapie dokonuje się badań

pobranego materiału genetycznego celem zdiagnozowania

potencjalnej choroby.

5. Zalecenia genetyczne – na podstawie zebranych informacji

możliwe jest określenie prawdopodobieństwa wystąpienia

choroby lub wady u następnych dzieci w danej rodzinie.

6. Efekt – stały kontakt z pacjentami celem pozyskania informacji

na temat ich decyzji w kontekście dalszej prokreacji czy

leczenia.

 

9

3. Rodzaje mutacji.

Mutacje to inaczej nagłe i trwałe zmiany w danym materiale

genetycznym, które mogą zachodzić zarówno w komórkach ciała

(somatycznych) jak i w komórkach rozrodczych (gametach). O ile
pierwsze z nich dotyczące konkretnej części organizmu nie są

dziedziczone, o tyle mutacje w gametach są przekazywane następnym

pokoleniom ze względu na to, że wszystkie komórki powstałe po
zapłodnieniu posiadają zmienioną informacje genetyczną.

Mutacje mogą być różne w skutkach, jednak zazwyczaj są niekorzystne
dla organizmu (w skrajnych przypadkach prowadzą nawet do śmierci i

wtedy mówimy o mutacjach letalnych), niektóre z nich, z perspektywy lat,

uznawane zostały za pozytywne ze względu na to, że odegrały
niebagatelną rolę w ewolucji.

Pojawienie się mutacji może odbywać się dwojako: samorzutnie - i wtedy

mówimy o mutacji spontanicznej lub poprzez czynniki mutagenne
(fizyczne lub chemiczne) – i wtedy jest to mutacja indukowana.

10

Ogólnie mutacje możemy sklasyfikować w trzech kategoriach:

I. Mutacje genowe – zwane inaczej punktowymi, które polegają na zmianie

sekwencji nukleotydu we fragmencie DNA.

Wyróżniamy tu:

a. mutacje milczącą - nie ujawnia się

b. mutacje zmiany sensu – kiedy kodon zaczyna wyznaczać inny

aminokwas

c. mutacje nonsensowną – kiedy dochodzi do zahamowania syntezy

białka

d. delecję – wypadnięcie jednego nukleotydu lub insercję –

dodatkowe jego wstawienie – co w obu przypadkach zmienia ramkę

odczytu.

11

II. Mutacje chromosomowe (strukturalne) – polegają na zmianie budowy

chromosomu i dotyczą większej ilości genów.

W zależności od zmiany rozróżniamy:

a. delecję – wypadnięcie części chromosomu

b. duplikacje – podwojenie części chromosomu
c. inwersję – odwrócenie fragmentu chromosomu o 180˚

d. translokację – przemieszczenie się części chromosomu na inny –
niehomologiczny

12

III. Mutacje genomowe (liczbowe) – polegające na zmianie

prawidłowej liczby chromosomów.
Mogą to być:

a. trisomie – zamiast pary występują trzy chromosomy

homologiczna (2n+1)
b. monosomie – zamiast pary mamy chromosom pojedynczy (2n-1)

c. poliploidalności – zwielokrotnienie podstawowej liczby chromosomów

(3n,4n itp.)

13

Sekcja

4. Przykłady chorób genetycznych.

Choroby dziedziczne zazwyczaj są skutkiem mutacji genowych i

dziedziczą się zgodnie z I prawem Mendla, co znaczy że dopiero w

przypadku kiedy obydwoje rodzice są heterozygotami noszącymi

zazwyczaj recesywny zmutowany gen, istnieje 25% ryzyko

ujawnienia się choroby.

Poniższa tabela wskaże ważniejsze choroby będące skutkiem

mutacji genetycznych.

14

Nazwa

Choroby

Rodzaj mutacji

Skutki

albinizm

Mutacja genu kodującego malaninę

Brak barwnika w skórze, włosach i tęczówce oka.

anemia sierpowata

Mutacja genu kodującego hemoglobinę

Krwinki mają charakterystyczny sierpowaty
kształt czopując naczynia krwionośne (często
kończy się śmiercią).

fenyloketonuria

Mutacja genu kodującego fenyloalaninę

Ogólny niedorozwój umysłowo-ruchowy.

hemofilia

Mutacja genu kodującego czynnik
krzepliwości krwi

Zaburzenia związane z krzepliwością krwi.

mukowiscydoza

Mutacja genu odpowiedzialnego za białko
transportujące w błonach komórkowych

Produkcja nadmiernej ilości śluzu (może
prowadzić do śmierci).

pląsawica
Huntingtona

Mutacja genu jednego z białek
występujących w mózgu

Zaburzenia ze strony układu nerwowego.

daltonizm

Mutacja genu białka receptorowego
odbierającego bodźce świetlne

Upośledzenie widzenia barw.

zespół Downa

Trisomia 21 chromosomu

Upośledzenie umysłowo-fizyczne.

zespół Klinefeltera

Trisomia chromosomów płci (XXY)

U mężczyzn kobieca budowa ciała – bezpłodność.

zespół Turnera

Monosomia chromosomu płci X0

U kobiet upośledzenie umysłowe, bezpłodność.

15

5. Istota i przebieg terapii genowej.

Terapia genowa to metoda leczenia na poziomie informacji genetycznej

zapisanej w DNA. Dzięki najnowszym osiągnięciom inżynierii genetycznej

możliwa jest jej realizacja polegająca, najogólniej mówiąc, na zastąpieniu
wadliwego genu – prawidłowym umożliwiającym właściwą ekspresję. Taki

rodzaj terapii nazwany został terapią suplementacyjną, w odróżnieniu od
terapii supresyjnej, polegającej na hamowaniu ekspresji zmutowanego

genu.

Terapię genową można przeprowadzić dwojako – poprzez wprowadzenie
prawidłowego genu do komórki rozrodczej lub zygoty albo bezpośrednio

do komórek somatycznych organizmu. W efekcie takiego zabiegu

zmieniona zostaje praca organizmu a tym samym objawy choroby.

16

Współcześnie pierwszy rodzaj terapii związany z wprowadzeniem

prawidłowego genu do komórek rozrodczych czy zygot, z przyczyn natury
moralno – etycznej, nie jest realizowany i w leczeniu dominuje strategia

terapii komórek somatycznych, w której to wyróżnia się trzy podstawowe

etapy:

1. Wyizolowanie prawidłowego genu wraz z wyborem docelowych

komórek biorcy.
2. Transfekcja wybranej grupy komórek biorcy.

3. Ekspresja prawidłowego genu.

17

Sekcja

PODSUMOWANIE

Współczesne nadzieje związane z terapią

genową sprawiły, że cały czas trwają

intensywne badania mające na celu

udoskonalenie jej technik. Eksperymenty

prowadzi się dwuetapowo: przedklinicznie

– na bazie hodowli komórkowych i na

zwierzętach oraz klinicznie – na ludziach

będących ochotnikami.

Każdorazowo badania kliniczne muszą

mieć

ustalony

określony

stopień:

bezpieczeństwa, skuteczności, efektów

ubocznych oraz możliwości dopuszczenia

do użytku.

Zapamiętaj

najważniejsze:

■

poradnictwo

genetyczne

■

Mutacje

■

choroby
dziedziczne

■

terapia genowa

■

badania kliniczne

■

badania

przedkliniczne