Medycyna Wet. 2007, 63 (8)

896

Artyku³ przegl¹dowy

Review

Definicja i znaczenie receptora NMDA

Nazwa receptora pochodzi od okreœlenia jego wybiór-

czego agonisty, jakim jest kwas N-metyl-D-asparaginowy

(N-Methyl-D-Aspartate-Acid). Wg Harrisa (12) i Ozawy

(27), receptor NMDA jest jonotropowym kompleksem re-

ceptorowym, gdy¿ ma z³o¿on¹ budowê molekularn¹.

Prawdopopodobnie tworz¹ go 4 podjednostki stanowi¹ce

centralny kana³ jonowy o niskiej wybiórczoœci i ³atwym

przep³ywie dla jonów K

+

, Na

+

, a zw³aszcza Ca

2+

(29).

W kompleksie receptorowym, oprócz miejsca wysycaj¹-

cego agonistê (kwas glutaminowy, kwas asparaginowy),

znajduje siê wiele miejsc warunkuj¹cych lub moduluj¹-

cych aktywnoœæ tej klasy receptora (ryc. 1). Dla przyk³a-

du mo¿na podaæ ró¿ne miejsca wi¹zania, a dok³adniej,

receptory znajduj¹ce siê w œwietle kana³u jonowego. S¹

to: (1) miejsca wi¹zania antagonisty receptora (MK-801),

które wysycaj¹ antagoniœci tacy jak fencyklidyna czy

ketamina; (2) miejsca glicynowe, bêd¹ce receptorami

glicynowymi typu B, które s¹ wysycane przez glicynê;

(3) miejsca wi¹zania poliamin (sperminy czy spermidy-

ny); (4) miejsca wi¹zania jonów Mg

2+

, które przy utrzy-

manym b³onowym potencjale spoczynkowym warunku-

j¹ blokowanie tego kana³u; (5) miejsca wi¹zania Zn

2+

;

(6) miejsca wra¿liwe na potencja³ oksydokredukcyjny (wi-

tamina C, glutation, wolne rodniki w mózgu moduluj¹

stan redoks receptorów NMDA); (7) miejsca wra¿liwe

na zmianê pH (obni¿enie pH hamuje czynnoœæ recepto-

Aktualne pogl¹dy na budowê, funkcjonowanie

i znaczenie receptorów glutaminianergicznych

typu NMDA

BOGDAN FELIKS KANIA, MARZENA CIECIERA

Pracownia Fizjo-Farmakologii Doœwiadczalnej i Klinicznej Katedry Nauk Fizjologicznych

Wydzia³u Medycyny Weterynaryjnej SGGW, ul. Nowoursynowska 159, 02-776 Warszawa

Kania B. F., Cieciera M.

Current views on the structure, molecular function and role of the glutamate receptors NMDA

Summary

The paper reviews the terminology, molecular activity and role of the NMDA glutamate receptors. As

excitatory aminoacid receptors these receptors are generally classified as ionotropic (NMDA, AMPA, KA)

and metabotropic depending (mGluR

1-8

) on whether they form ion channels or are coupled to G-proteins,

respectively.

Recent investigations indicated the essential role of the NMDA receptors in the nociceptive processus

modulation. Recent progress has been made in the development of specific antagonists – such as MK-801,

araxines, mementine, DL-AP-3, and others – for these receptors, and can siginicantly facilitate prophilaxy

and therapy in different types of pain.

Keywords: NMDA glutamate receptors, classification

Ryc. 1. Schemat kompleksu receptora glutaminianergiczne-

go typu NMDA z miejscami wi¹zania substancji o dzia³aniu

specyficznym [(miejsce wi¹zania glutaminianu (NMDA), miej-

sce dla poliaminy (spermina), miejsce dla Zn

2+

, miejsce glicy-

nowe (glicyna), miejsca zewn¹trzkomórkowe, miejsca cyto-

plazmatyczne, PCP – miejsce dla fencyklidyny, miejsce dla

Mg

2+

], zmodyfikowano wg Anaesthesia UK)

Medycyna Wet. 2007, 63 (8)

897

ra); (8) miejsca wi¹¿¹ce araksyny (jad paj¹ka) niekompe-

tycyjne blokery receptora NMDA oraz (9) miejsca wi¹-

¿¹ce steroidy (pregnenolon nasila funkcje receptora

NMDA w mózgu). Steroid ten (pregnenolon) zwiêksza

powinowactwo glutaminianu i glicyny do receptora

NMDA. Drugi du¿y i wa¿ny fragment receptora NMDA

stanowi rodzina receptorów metabotropowych GluR

(7, 33).

Receptor NMDA jest wiêc receptorem specyficznym,

pobudzanym przez wi¹zanie siê z nim kwasu L-glutami-

nowego (st¹d czasem nazywany receptorem glutamino-

wym), g³ównego aminokwasu (transmitera) pobudzaj¹-

cego, zw³aszcza w oœrodkowym uk³adzie nerwowym

(OUN). Dzia³anie to znane jest od lat 50. minionego stu-

lecia. Jednak¿e dopiero obecnie, w ostatniej dekadzie

nast¹pi³ intensywny rozwój badañ nad przekaŸnictwem

glutaminianergicznym, zw³aszcza w mózgu (13).

Utrzymuje siê, ¿e aminokwasy pobudzaj¹ce maj¹ du¿y

wp³yw na rozwój i przebieg nocycepcji oraz wielu cho-

rób neurologicznych. Zw³aszcza w patogenezie chorób

drgawkowych i neurodegeneracyjnych istotn¹ sk³adow¹

mo¿e stanowiæ zwichniêcie równowagi pomiêdzy proce-

sami oœrodkowego pobudzania i hamowania (3).

Potwierdzono ju¿ role glutaminianergicznego recepto-

ra NMDA w mechanizmach uwalniania przekaŸników,

przewodzenia bodŸców nocyceptywnych oraz analgezji

i tolerancji morfinowej. Grupa Liebeskinda (21, 22) przy

du¿ym udziale Marka (23) dowiod³a, ¿e antagoniœci re-

ceptorów NMDA dzia³aj¹ analgetycznie oraz hamuj¹ roz-

wój tolerancji na przeciwbólowe dzia³ania morfiny. Nie-

którzy z nowych antagonistów receptora NMDA zapo-

biegaj¹ rozwojowi zawa³u mózgu (dzia³anie cytoprotek-

cyjne) (31), jednak¿e zbyt intensywne dzia³ania niepo¿¹-

dane, w tym psychozomometyczne przy zastosowaniu

koniecznych dawek, zmniejszy³y zainteresowanie tym

kierunkiem badañ, a zwróci³y ca³¹ uwagê na ich poten-

cjalne dzia³ania antynocyceptywne przez ewentualn¹ sty-

mulacjê oœrodkowego, nieopioidowego uk³adu przeciw-

bólowego, byæ mo¿e w oko³owodoci¹gowej substancji

szarej, okolicy j¹dra wielkiego szwu i rdzenia krêgowe-

go, gdy¿ tam stwierdzono du¿e zgêszczenie tych recepto-

rów (27).

Pikanterii odmiennoœci receptorów NMDA dodaje fakt,

¿e Johnson i Ascher (14) stwierdzili in vitro, ¿e nie da siê

pobudziæ receptora NMDA w neuronach mózgu nawet

wówczas, gdy kwas glutaminowy podawano w nadmia-

rze. Okaza³o siê, ¿e glicyna, zmieniaj¹c konformacjê prze-

strzenn¹ (efekt allosteryczny), warunkuje aktywacjê re-

ceptora po zwi¹zaniu siê z nim wybiórczego neuroprzekaŸ-

nika (20). Tak wiêc receptor NMDA stanowi unikalny

dotychczas typ receptora, dla którego aktywacji koniecz-

nym jest wysycenie dwóch miejsc wi¹zania agonistów.

Udowodniono, ¿e zarówno analgetyczne, jak te¿ zno-

sz¹ce hiperalgezjê dzia³ania agonistów grupy I i II gluta-

minianergicznych receptorów metabotropowych (GluRI

oraz GluRII), pe³ni¹ rolê poœredników w ró¿nych przy-

padkach ostrej nocycepcji w rdzeniu krêgowym (8).

Budowa molekularna receptora jonoforowego NMDA

Kana³y receptorów NMDA s¹ przepuszczalne dla jo-

nów Ca

2+

, st¹d ich otwarcie – po depolaryzacji – aktywu-

je we wnêtrzu komórek wiele enzymów wapniowo-za-

le¿nych (kinazy, kalmodulina, kalpaina, fosfolipazy itp.).

W efekcie koñcowym dochodzi do rozpoczêcia zjawisk

biochemicznych prowadz¹cych do mniej lub bardziej

trwa³ych zmian czynnoœciowych w synapsie. W korze

mózgowej receptory NMDA uczestnicz¹ w pewnym stop-

niu w pobudzaj¹cym potencjale postsynaptycznym (EPSP)

(7).

Receptory NMDA pe³ni¹ kluczow¹ rolê w indukcji pro-

cesu ekscytoksycznoœci. Uszkodzenie pojawia siê w re-

gionie CA1 hipokampa (warstwie o najwiêkszej gêstoœci

receptorów NMDA), gdy prowokuje siê ogólne niedo-

krwienie mózgu. Blokowanie tych receptorów uwa¿a siê

za potencjalne postêpowanie neuroprotekcyjne w lecze-

niu ostrych i przewlek³ych chorób degenarcyjnych (27).

Dotychczas sklonowano dwie g³ówne rodziny podjed-

nostek receptora NMDA, tj. NR1 oraz NR2. Podjednost-

kê NR1 reprezentuje jeden, a podjednostkê NR2 – 4 geny

– NR2A, B, C oraz D. W ontogenezie podjednostka NR2B

wykazuje podobn¹ ekspresjê przez ca³y czas rozwoju,

a ekspresja NR2A i NR1 zwiêksza siê stopniowo, co wy-

nika z nasilenia plastycznoœci synaptycznej. Podjednost-

ki NR2C tylko w krytycznych momentach ontogenezy ule-

gaj¹ ekspresji w niektórych regionach OUN. We wczes-

nym okresie postnatalnym pojawia siê ostatnio odkryta

podjednostka NR3A (Chi-1 lub NMDAR-L), która ma

27% homologii do pozosta³ych podjednostek receptora

NMDA (maksymalna ekspresja w 7.-14. dniu ¿ycia szczu-

ra). Znajduje siê g³ównie w rdzeniu przed³u¿onym, pniu

mózgu, podwzgórzu, wzgórzu, rejonie CA1 hipokampa

oraz w ciele migda³owatym (5).

£añcuchy bia³kowe podjednostki NR1 oraz NR2 sk³a-

daj¹ siê z 4 domen – M1-M4 (membrane inserted frag-

ments) – stanowi¹ oko³o 20-aminokwasowy odcinek, ale

M2 tworzy w b³onie jedynie pêtlê (o kszta³cie spinki do

w³osów) i jest œcian¹ kana³u jonotropowego. Pe³ni ona

kluczow¹ rolê dla przepuszczalnoœci kana³u dla jonów

Ca

2+

oraz blokady przez jony Mg

2+

i inne substancje. Ko-

niec aminowy 20-aminokwasowego ³añcucha bia³kowe-

go ka¿dej podjednostki znajduje siê na zewn¹trz, a kar-

boksylowy we wnêtrzu komórki. Miejsce wi¹zania ago-

nisty z podjednostk¹ NR2 i koagonisty (glicyna) z pod-

jednostk¹ NR1 tworz¹ fragmenty ³añcucha ulokowane

pomiêdzy zakoñczeniem aminowym (NH

2

) a odcinkami

M1 (region S1) oraz M3 i M4 (region S2). Ostatecznie

okaza³o siê, ¿e receptory NMDA s¹ tetramerami (a nie

pentamerami, jak s¹dzono wczeœniej) i stanowi¹ kombi-

nacjê 2 podjednostek NR1 i 2 podjednostek NR2, co stwa-

rza mo¿liwoœæ istnienia du¿ej liczby podtypów receptora

NMDA (8 × 8 × 4 × 4 = 1024) (4, 5).

W jednym kompleksie receptora NMDA mo¿e docho-

dziæ do kombinacji ró¿nych typów podjednostek NR1

(splice variants). W podjednostkach NR2 przewa¿nie

wbudowane s¹ te same podtypy receptora. Cechy czyn-

noœciowe receptorów NMDA s¹ istotnie determinowane

przez potranskrypcyjn¹ modyfikacjê mRNA zwan¹ reda-

gowaniem, czyli zmianami wprowadzanymi w sekwencji

kodonów mRNA przepisanego genu. Dla funkcjonowa-

nia receptorów NMDA znaczenie kluczowe maj¹ podsta-

wienia w rejonie M2. Rejon ten, mieszcz¹cy siê w ca-

³oœci w b³onie komórkowej tworzy œcianê kana³u jono-

tropowego (jak ju¿ wczeœniej zaznaczono). Zarówno pod-

jednostki receptora NR1, jak i RN2 – pomimo ró¿nic

Medycyna Wet. 2007, 63 (8)

898

w strukturze pierwszorzêdowej – we fragmencie M2 maj¹

wbudowany ten sam aminokwas, determinuj¹cy w³aœci-

woœci funkcjonalne kana³u receptora. Tym aminokwasem

jest asparagina (N). Modyfikacja genetyczna zastêpuj¹ca

asparaginê glutamin¹ w podjednostce NR1 zmniejsza

przepuszczalnoœæ kana³u receptora dla jonów Ca

2+

nie

zmieniaj¹c przepuszczalnoœci dla jonów Mg

2+

. Takie samo

podstawienie w podjednostce NR2 nasila przepuszczal-

noœæ dla jonów Mg

2+

, a nie zmienia przepuszczalnoœci

dla jonów Ca

2+

. Dowodzi to, ¿e miejsce N w podjednost-

ce NR1 oraz NR2 wp³ywa odmiennie na cechy funkcjo-

nalne kana³ów heteromerycznych (32).

G³ównym agonist¹ specyficznym pochodzenia endo-

gennego dla receptorów NMDA jest kwas glutaminowy,

w mniejszym stopniu kwas asparaginowy, chinolinowy

czy l-homocysteinowy. Agonist¹ najczêœciej stosowanym,

egzogennym jest NMDA. Miejsce wi¹zania agonisty two-

rzy czêœæ aminowa ³añcucha NR2 (aminokwasy oko³o

380-460, S1) oraz pêtli pomiêdzy M3 i M4 (aminokwasy

oko³o 660-740, S2). Miejsca wi¹zania agonisty i antago-

nisty nie s¹ identyczne, lecz na siebie zachodz¹, gdy¿

mutacje wp³ywaj¹ wy³¹cznie na powinowactwo agonisty

bez wp³ywu na miejsce antagonisty i vice versa.

Kluczowe znaczenie dla blokowania kana³u jonotro-

powego przez jony Mg

2+

ma miejsce N (asparagina) frag-

mentu M2. Zast¹pienie jej w podjednotkach NR1 i NR2

przez glutaminê powoduje zmniejszenie hamowania (blo-

ku) magnezowego (4).

Mechanizmy molekularne roli receptorów NMDA

w nocycepcji

McRoberts i wsp. (28) wykazali, ¿e reakcja na ból

wywo³ana czynnikami szkodliwymi by³a hamowana przez

do¿ylne iniekcje niespecyficznych antagonistów recep-

torów glutaminianergicznych NMDA. Stosowanie tych

antagonistów zmniejsza wra¿liwoœæ wstêpuj¹cych w³ó-

kien nerwowych w trakcie rozszerzania okrê¿nicy. Autor

ten wykaza³ ekspresjê receptorów NMDA na zakoñcze-

niach w³ókien aferentnych komórek nerwowych znajdu-

j¹cych siê w okrê¿nicy szczurów. Badania te mog¹ mieæ

niew¹tpliwie ogromne znaczenie w regulacji bólu trzew-

nego. Obserwacje te sugeruj¹ nowe mo¿liwoœci obwodo-

wej sensytyzacji i trzewnej hiperalgezji. Stosowanie an-

tagonistów receptorów NMDA mo¿e byæ prze³omowym

odkryciem w leczeniu bólu trzewnego towarzysz¹cego

chorobom przewodu pokarmowego.

Inni autorzy (7, 9, 30) twierdz¹, ¿e receptory NMDA

pe³ni¹ zasadnicz¹ rolê w modulacji przeczulicy bólowej,

natomiast nie uczestnicz¹ w regulacji szlaku przewodze-

nia bólu. To œwiadczy o tym, ¿e s¹ one szczególnie wa¿ne

w regulacji bólu bêd¹cego wynikiem hiperalgezji b¹dŸ

stanów zapalnych jelita. Laird i wsp. (19) wykazali, ¿e

receptory NMDA poœrednicz¹ w zjawisku pamiêci bólo-

wej (wind-up), która jest czêœci¹ przeczulicy bólowej

(hi-peralgezji) bardzo s³abo wyra¿onej w drogach prze-

wodzenia bólu wisceralnego. Z drugiej strony, iniekcja

dordzeniowa agonistów receptorów NMDA wzmacnia re-

akcjê na ból (16, 17). Natomiast wstrzykniêcie dordze-

niowe antagonistów tych¿e receptorów hamuje nocycep-

cjê w stanach zapalnych narz¹dów trzewnych (2). Wy-

niki te sugeruj¹ wiêc istotn¹ rolê receptorów NMDA

w trzewnej przeczulicy bólowej. W wyniku przed³u¿o-

nej, powtarzaj¹cej siê impulsacji nastêpuje depolaryza-

cja wiêkszej ni¿ w warunkach fizjologicznych liczby neu-

ronów w rogach tylnych rdzenia krêgowego, prowadz¹c

do poszerzenia tzw. pól odbiorczych, co klinicznie mani-

festuje siê jako allodynia (ból wywo³any przez bodziec,

który zazwyczaj nie wywo³uje reakcji bólowej) lub hi-

peralgezja (nieproporcjonalnie silna reakcja na bodziec

bólowy). Pobudzenie zlokalizowanych postsynaptycznie

w komórkach rogów tylnych rdzenia krêgowego recepto-

rów NMDA (przez glutaminian) oraz receptorów neuro-

kininowych NK1 (przez substancjê P – SP) powoduje

zwiêkszony nap³yw jonów Ca

2+

do wnêtrza komórek ner-

wowych. Konsekwencj¹ tego jest wyzwolenie szeregu

procesów – jeszcze nie wszystkich dok³adnie poznanych

– ale miêdzy innymi syntezy tlenku azotu (NO) i ekspre-

sji protoonkogenów (c-fos, c-jun), które powodujê d³u-

gotrwa³¹ zmianê czynnoœci neuronów. Receptory NMDA

uczestnicz¹ w mechanizmach powstawania zjawiska

„wind-up”, polegaj¹cego na wyst¹pieniu przed³u¿onej re-

akcji na powtarzaj¹cy siê niewielki bodziec dra¿ni¹cy.

Agoniœci receptorów glutaminianergicznych maj¹ swój

udzia³ w tzw. stanie oœrodkowej sensytyzacji, czyli mog¹

ograniczaæ hamuj¹cy wp³yw opioidów na nocycepcjê. Tak

wiêc stosowanie antagonistów ww. receptorów mo¿e zapo-

biegaæ tolerancji na dzia³anie analgetyczne opioidów (18).

Jak dot¹d kwesti¹ sporn¹ jest poznanie mechanizmów

oraz okreœlenie dok³adnego udzia³u receptorów glutami-

nianergicznych w procesach przewodzenia oraz ograni-

czania bólu. Prace badawcze prowadzone obecnie na

œwiecie dowodz¹ – jak zaznaczono wczeœniej – znacz¹-

cego udzia³u tych receptorów w regulacji nocycepcji.

Antagoniœci receptorów NMDA

Jest wiele danych dowodz¹cych przeciwbólowego dzia-

³ania antagonistów receptorów glutaminianergicznych.

Stosowane s¹ zwi¹zki z ró¿nych grup chemicznych, któ-

re ograniczaj¹ lub poœrednicz¹ w ograniczaniu nocycep-

cji. Jednak wyniki uzyskane dotychczas nie s¹ jednoznacz-

ne. Jest szereg opracowañ neguj¹cych i równie tyle po-

twierdzaj¹cych przeciwbólowe dzia³anie zwi¹zków z ba-

danej grupy. Te tak odmienne obserwacje mog¹ wynikaæ

z u¿ywania w poszczególnych eksperymentach ró¿nych

antagonistów receptorów NMDA (11). Niezbêdne s¹ wiêc

dalsze badania, które pozwol¹ na ca³kowite poznanie funk-

cji receptorów glutaminianergicznych. Antagonizuj¹c

przekaŸnictwo przez aminokwasy pobudzaj¹ce mo¿liwe

jest skuteczne t³umienie napadów drgawkowych (32).

Najmniej zaawansowane s¹ badania nad terapeutycz-

nym zastosowaniem modulatorów glutaminianergicznych

receptorów metabotropowych (mGluR). Najnowsze do-

niesienia ju¿ czêœciowo potwierdzaj¹ ich niezmiernie

wa¿ny udzia³ w procesach przewodzenia i modulacji bólu

(25). Receptory te zlokalizowane s¹ w obwodowym oraz

w oœrodkowym uk³adzie nerwowym, co daje mo¿liwoœci

wykorzystania ich w ograniczaniu nocycepcji na wszyst-

kich poziomach przewodzenia bólu (10, 15). Pobudzenie

receptorów mGlu mo¿e modulowaæ transmisjê synaptycz-

n¹ zwi¹zan¹ z kana³ami jonowymi (wapniowymi i pota-

sowymi). Dotyczy to przede wszystkim kana³ów wapnio-

wych typu N, L, P/Q. Sk³adniki ka¿dej z podgrup mGluR

mog¹ hamowaæ pr¹d Ca

2+

typu N, L, P/Q, a mGluR grupy

pierwszej mog¹ równie¿ wzmacniaæ pr¹d Ca

2+

kana³ów

Medycyna Wet. 2007, 63 (8)

899

typu N i L. Najczêœciej obserwuje siê szybkie i odwracal-

ne hamowanie kana³ów wapniowych typu N, które jest

zale¿ne od napiêcia hamowanie jest zale¿ne od napiêcia

czy kana³ wapniowe s¹ napiêciowo-zale¿ne i obejmuje

bezpoœrednie oddzia³ywanie aktywowanego bia³ka G

z kana³em (24).

Kana³y wapniowe napiêciowo-zale¿ne typu N mog¹

pe³niæ szczególnie wa¿n¹ rolê w bólu pochodzenia zapal-

nego i neuropatycznego (25). Istotne jest równie¿ uczest-

nictwo receptorów mGlu w regulacji uwalniania neuro-

przeka¿nikow, takich jak SP, która uwalnia siê, miêdzy

innymi, na zakoñczeniach synaptycznych w oœrodkach

bólowych rdzenia krêgowego. SP jest g³ównym transmi-

terem pobudzaj¹cym w pierwszej synapsie rdzeniowej

drogi czucia bólu. Moduluje aktywnoœæ szeregu neuro-

nów w oœrodkowym uk³adzie nerwowym, inaktywuj¹c

niezale¿ne od potencja³u elektrycznego kana³y potasowe,

przez co powoduje depolaryzacjê i zwiêksza pobudliwoœæ

neuronów. Jednym z czynników ograniczaj¹cych przep³yw

impulsów nocyceptywnych jest zmniejszenie uwalniania

SP. W kontroli przep³ywu impulsów bólowych uczestni-

czy tzw. uk³ad „bramkuj¹cy” w istocie galaretowatej (II

i III warstwa Rexeda) rdzenia krêgowego. Znajduj¹ siê

w nich hamuj¹ce neurony wstawkowe, którymi s¹ w wiêk-

szoœci neurony enkefalinergiczne. Wypustki osiowe tych

neuronów tworz¹ synapsy akso-aksonalne z pierwotnymi

SP-ergicznymi w³óknami czucia bólu. Uwolniona enke-

falina pobudza receptory opiodowe na w³óknach SP-er-

gicznych, hamuj¹c uwalnianie przez nie SP (30).

Na poziomie OUN wystêpuje szlak serotoninergiczny,

jako hamuj¹cy uk³ad zstêpuj¹cy, daj¹cy projekcjê do ro-

gów tylnych rdzenia krêgowego. Wydzielana na zakoñ-

czeniach tych w³ókien serotonina (5-HT) hamuje uwal-

nianie SP z zakoñczeñ pierwotnych w³ókien wstêpuj¹-

cych, blokuj¹c tym samym przekaŸnictwo na pierwszej

synapsie. Zaobserwowano, ¿e antagoniœci grupy I i III re-

ceptorów mGluR mog¹ hamowaæ uwalnianie SP, podczas

gdy ka¿da grupa receptorów mGlu (I, II, III) mo¿e zwiêk-

szaæ uwalnianie 5-HT, czyli poœrednio uczestniczyæ

w ograniczaniu wydzielania SP na poziomie rdzenia krê-

gowego (1). To mo¿e sugerowaæ równie¿ znacz¹c¹ rolê

receptorów mGluR w ich wzajemnym oddzia³ywaniu

z uk³adem opioidowym. Zastosowanie odpowiednich an-

tagonistów receptorów glutaminianergicznych mo¿e wiêc

byæ pomocne w ograniczeniu tolerancji i uzale¿nienia

opioidowego (10).

Prace z zastosowaniem antagonistów tych¿e recepto-

rów mog¹ prowadziæ do prze³omowych odkryæ nad now¹

grup¹ leków dla wykorzystania ich w zwalczaniu nocy-

cepcji. W medycynie ludzkiej, jak i weterynaryjnej po-

wszechne jest obcowanie z bólem. Towarzyszy on z mniej-

szym b¹dŸ wiêkszym nasileniem ka¿demu schorzeniu.

Ci¹gle ma³o skuteczne b¹dŸ powoduj¹ce zbyt wiele dzia-

³añ niepo¿¹danych s¹ leki stosowane w zwalczaniu bólu,

zw³aszcza trzewnego lub nowotworowego. Pojawienie siê

wiêc nowej mo¿liwoœci zwalczania nocycepcji powinno

byæ w pe³ni wykorzystane. Ponadto dotychczasowe ba-

dania przeprowadzane by³y na zwierzêtach laboratoryj-

nych. Modulowanie aktywnoœci glutaminianergicznych re-

ceptorów metabotropowych (mGlu) mo¿e prowadziæ do

znacz¹cych sukcesów w zwalczaniu bólu zarówno na

poziomie obwodowym, jak i oœrodkowym (15, 26).

Piœmiennictwo

1.Cartmell J., Schoepp D. D.: Regulation of neurotransmitter release by metabo-

tropic glutamate receptors. J. Neurochem. 2000, 75, 889-907.

2.Coutinho S. V., Meller S. T., Gebhart G. F.: Intracolonic zymosan produces vis-

ceral hyperalgasia in rat that is mediated by spinal NMDA and non-NMDA recep-

tors. Brain Res. 1996, 736, 7-15.

3.Czapiñski P., B³aszczyk B., Czuczwar S. J.: Mechanisms of action of antiepileptic

drugs. Curr. Top Med. Chem. 2005, 5, 3-14.

4.Danysz W., Parsons C. G.: Glycine and NMDA receptors – physiological signifi-

cance and possible therapeutic applications. Pharmacol. Rev. 1998, 50, 597-664.

5.Danysz W., Frankiewicz T., Sopala M.: Receptory glutaminianergiczne, [w]

Nowak J. Z., Zawilska J. B. (red.): Receptory i mechanizmy przekazywania

sygna³u. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 2004, 382-412.

6.Dickenson A. H.: A cure of wind-up: NMDA receptor antagonists as potential

analgesics. TIPS 1990, 11, 307-309.

7.Dinglendine R., Borges K., Bowie D., Traynelis S. F.: The glutamate receptor ion

channels. Pharmacol. Rev. 1999, 51, 7-61.

8.Dolan S., Nolan A. M.: Behavioral evidence supporting a differential role for

spinal group I and II metabotropic glutamate receptors in inflammatory hyper-

algesia in sheep. Neuropharmacol. 2002, 43, 319-326.

9.Dubner R., Ruda M. A.: Activity-dependent plasticity following tissue injury and

inflammation. Trends Neurosci. 1992, 15, 96-103.

10. Fundytus M. E., Yashpal K., Chabot J. G., Osborne M. G., Lefebvre C. D., Dray A.,

Henry J. L., Coderre T. J.: Knockdown of spinal metabotropic glutamate recep-

tor 1 (mGluR1) alleviates pain and restores opioid efficacy after nerve injury in

rats. Br. J. Pharmacol. 2001, 132, 354-367.

11. Gaudreau G. A., Plourde V.: Involvement of N-methyl- D- asparate (NMDA)

receptors in rat model of visceral hypersensitivity. Behav. Brain Res. 2003, 150,

185-189.

12. Harris E. W.: Subtypes of glutamate receptors: pharmacological classification,

[w] Stones T. W. (red.): CNS Neurotransmitters and Neuromodulators: Gluta-

mate. CRC Press, Boca Raton FL 1995, 95-125.

13.Holman M., Heinemann S.: Cloned glutamate receptors. Ann. Rev. Neurosci. 1999,

17, 31-108.

14.Johnson J. W., Ascher P.: Glycine potentiates the NMDA response in cultured

mouse brain neurons. Nature 1987, 325, 5529-5531.

15.Karim F., Bhave G., Gereau R. W.: Metabotropic glutamate receptors on periphe-

ral sensory neuron terminals as targets for the development of novel analgesics.

Mol. Psychiatry 2001, 6, 615-617.

16. Kolhekar R., Gebhart G. F.: NMDA and quisqualate modulation of visceral noci-

ception in the rat. Brain Res. 1994, 651, 215-226.

17. Kolhekar R., Gebhart G. F.: Modulation of spinal visceral nociceptive transmis-

sion by NMDA receptor activation in the rat. J. Neurophysiol. 1996, 75, 2344-

-2351.

18.Kotliñska-Lemieszek A., B¹czyk E., £uczak J.: Podstawy patofizjologii i diag-

nostyki bólów nowotworowych. Zespo³y bólowe najczêœciej wystêpuj¹ce u pa-

cjentów w zaawansowanym okresie choroby nowotworowej. Nowa Medycyna

1999, 8, 15-25.

19. Laird J. M. A., Garcia de la Rubia P., Cervero F.: Excitability changes of somatic

and viscero- somatic nociceptive reflexes in the decerebrate spinal rabbit: role of

NMDA receptors. J. Physiol. 1995, 489, 545-555.

20. Lerma J., Zukin R. S., Bennett M. V.: Glycine decreases desensitization of

N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors expressed in Xenopus oocytes and is

required for NMDA responses. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1990, 87, 2354-2358.

21.Liebeskind J. C., Yirmiya R., Marek P.: Neurochemical laterality of the analgesic

effect of PAG stimulation in the mouse. Proc. Neurosci. Abstr. 1988, 14, 857.

22.Marek P., Mogil J. S., Sternberg W. F., Panocka I., Liebeskind J. S.: N-methyl-D-

-aspartic acid (NMDA) receptor antagonist MK-801 blocks non-opioid stress-

induced analgesia. II. Comparison across three swim stress paradigms in selecti-

vely bred mice. Brain Res. 1992, 578, 197-203.

23.Marek P.: Rola receptora kwasu N-metyl-D-asparaginowego (NMDA) w proce-

sach analgetycznych i rozwoju zawa³u mózgu. Praca hab., Wydz. Med. Wet. SGGW,

Warszawa 2002, 1-22.

24.Neugebauer V.: Metabotropic glutamate receptors: novel targets for pain relief.

Expert Rev. Neurother. 2001, 1, 207-224.

25.Neugebauer V.: Metabotropic glutamate receptors – important modulators of

nociception and pain behavior. Pain 2002, 98, 1-8.

26.Neugebauer V., Carlton S. M.: Peripheral metabotropic glutamate receptors as

drug targets for pain relief. Expert Opin. 2002, 6, 1-13.

27.Ozawa S., Kamiya H., Tsuzuki K.: Glutamate receptors in the mammalian central

nervous system and their role in excitotoxicity, oxidative stress and aging. Prog.

Neurobiol. 1998, 54, 581-618.

28.McRoberts J. A., Coutinho S. V., Marvizon J. C. G., Grady E. F., Tognetto M.,

Sengupta J. N., Ennes H. S., Chaban V. S., Creminon C., Lanthorn T., Geppetti P.,

Bunnett N. W., Mayer E. A.: Role of peripheral N-methyl-D-aspartate (NMDA)

receptors in visceral nociception in rats. Gastroenterology 2001, 120, 7, 1737-1748.

29.Rosenmud C., Stern-Bach Y., Stevens C. F.: The tetrameric structure of a gluta-

mate receptor channel. Science 1998, 280, 1547-1548.

30.Urban L., Thompson S. W. N., Dray A.: Modulation of spinal excitability: co-

operation between neurokinin and excitatory amino acid neurotransmitters. Trends

in Neurosci. 1994, 17, 432-438.

31.Weawer C. E. Jr., Marek P., Park-Chuny M., Tam S. W., Farb D. H.: Neuropro-

tective activity of a new class of steroid inhibitors of the N-methyl-D-aspartate

receptor. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1997, 94, 10450-10454.

32.WlaŸ P.: Przeciwdrgawkowe dzia³anie ligandów miejsca glicynowego w kompleksie

receptora NMDA. Praca hab., Wydz. Med. Wet. AR, Lublin 1999, 1-4.

33.Yakamura T., Shimoji K.: Subunit and site specific pharmacology of the NMDA

receptor channel. Progr. Neurobiol. 1999, 59, 279-298.

Adres autora: prof. dr hab. Bogdan F. Kania, ul. Nowoursynowska 133C,

02-797 Warszawa; e-mail: [e-mail]