1. Choroba Yusho – etiologia, objawy.

2. Mechanizmy (3 różne) hamowania przewodzenia bodźców w układzie nerwowym.

3. Mechanizmy wchłaniania w układzie pokarmowym (przykłady).

4. Podaj

hipotetyczne

mechanizmy

działania

toksycznego

ksenobiotyków

w

oparciu

o zależność „budowa chemiczna a aktywność biologiczna”.

5. Porównać 2 dowolne mechanizmy działania toksycznego na przykładzie wybranych węglowodorów alifatycznych.

6. Porównać toksyczność chlorku rtęciowego i metylortęciowego.

7. Rak pęcherza moczowego – przykłady substancji, które go powoduję, ich metabolizm i toksycznośc; wyjaśnić, dlaczego nowotwór lokalizuje się właśnie tam.

8. Różnice w działaniu toksycznym i leczeniu chorych zatrutych pestycydami fosforoorganicznymi i karbaminianami.

9. Toksyczność wyższych alkoholi alifatycznych.

10. WWA – metabolizm, toksyczność (ogólnie wszystko).

1. CHOROBA YUSHO – ETIOLOGIA, OBJAWY.

Ostre działanie toksyczne PCBs u ludzi prowadzi do choroby "oleju ryżowego" (Yusho w Japonii i Yu-Cheng na Tajwanie). Choroba ta, stwierdzona po raz pierwszy w Japonii w 1968 r., była wynikiem spożywania oleju ryżowego zanieczyszczonego PCBs. Obok PCBs w oleju ryżowym były obecne bardziej toksyczne polichlorowane dibenzofurany (PCDFs) w ilościach około 20-krotnie mniejszych.

Objawy:

Obrzęk powiek,

Wydzielina z oczu,

Trądzik – chloracne → szczególnie twarz i kończyny (powstają ciężkie w leczeniu blizny),

Przewlekły bronchit,

Obrzęk kończyn,

Zmiany zabarwienia skóry

2. MECHANIZMY (3 RÓśNE) HAMOWANIA PRZEWODZENIA BODŹCÓW W UKŁADZIE

NERWOWYM.

1. Blokada receptora cholinergicznego

Substancja toksyczna praktycznie nieodwracalnie wiąże się z receptorem, powstały kompleks nie ma zdolności depolaryzowania błon postsynaptycznych → zablokowanie receptora do postaci biologicznie nieczynnej → wstrzymanie przewodzenia bodźców nerwowych.

Np.

TUBOKURARYNA,

BUNGAROTOKSYNA

-

antagoniści

nikotynowego

receptora

cholinergicznego

2. Blokada uwalniania Ach

Substancja toksyczna trwale łączy się z błoną presynaptyczną, blokuje kanały uwalniające Ach do przestrzeni synaptycznej

Np. BOTULINA

3. Blokada kanałów transportują cych jony Na+

Toksyna oddziałując bezpośrednio na kanały blokuje je pozareceptorowo. Bodziec, mimo że dociera do efektora nie może uwolnić transportu jonów przez błonę.

Np. TETRADOKSYNA

3. MECHANIZMY WCHŁANIANIA W UKŁADZIE POKARMOWYM (PRZYKŁADY).

Jama ustna, przełyk

Śluzówka jest przepuszczalna, na zasadzie dyfuzji, dla związków o optymalnym współczynniku podziału n- oktanol/woda (cyjanki, nitrogliceryna, nikotyna)

Związek omija krążenie wątrobowe → dłużej pozostaje w postaci niezmetabolizowanej, a więc biologicznie czynnej

Krótki kontakt → wchłaniają się małe ilości związku

ś ołą dek

pH=1 ogranicza to wchłanianie

Dobrze wchłaniają się tu słabe kwasy na drodze dyfuzji (pKa = 3-10), oraz o charakterze zasadowym (pK <

a 3).

Przykładem substancji stosunkowo dobrze wchłanianych w żołądku SA alkohole).

Jelita

Powierzchnia 200- 300 m2 (obecne fałdy, kosmyki)

Zróżnicowanie pH (od kwaśnego do zasadowego) – w zależności od odcinka

Substancje wchłaniają się na zasadzie dyfuzji (rozpuszczalne w lipidach kwasy i zasady organiczne), pinocytozy (metale po połknięciu z białkiem przenośnikowym) czy transportu aktywnego (glukoza) do entorocytów

Substancje przed dotarciem do krwiobiegu trafiaja do wątroby, gdzie są poddawane działaniu różnorodnych czynników biologicznych

Wiele substancji jest ponownie wprowadzanych do przewodu pokarmowego z żółcią (krążenie wątrobowo-jelitowe)

Mogą tu zachodzić procesy biotransformacji

Flora bakteryjna jelit może brać udział w reakcjach przemiany ksenobiotyków

Na wchłanianie w przewodzie pokarmowym wpływają:

• Wypełnienie przewodu pokarmowego (na czczo lepiej → leki)

• Wysycenie białek przenośnikowych i układów przenośnikowych

• Perystaltyka jelit (↑ wpływa na ↓ wchłanianie)

• Forma pokarmu, rodzaj rozpadu

• Rodzaj występujących bakterii jelitowych

Zaabsorbowane związki chemiczne są wprowadzane bezpośrednio do wątroby, przez żyłę wrotną.

Mogą także wnikać do układu krwionośnego przy udziale układu limfatycznego, omijając wątrobę.

Część doustnie przyjętego związku chemicznego, która dociera do krążenia można wyliczyć ze wzoru: AUC(doust i

n e)

BA =

AUC(dozyl i

n e)

4. PODAJ

HIPOTETYCZNE

MECHANIZMY

DZIAŁANIA

TOKSYCZNEGO

KSENOBIOTYKÓW

W

OPARCIU

O

ZALEśNOŚĆ

„BUDOWA

CHEMICZNA

A AKTYWNOŚĆ BIOLOGICZNA”.

Pod względem jakościowym jak i ilościowym efekty toksyczne zależą od budowy chemicznej substancji.

• Aldehydy – działanie drażniące

• Nitrozwiązki aromatyczne i aminopochodne – działanie methemoglobinotwórcze

• Chloropochodne alifatyczne – uszkadzają wątrobę

• Związki fosforoorganiczne – są inhibitorami AChE

Siła działania toksycznego zmienia się w grupie związków genetycznie pokrewnych, np. wzrasta z wprowadzeniem chlorowca itd.

Richardson udowodnił, że siła narkotycznego działania alkoholi alifatycznych rośnie ze wzrostem liczby atomów węgla w cząsteczce. Wykazano, że prawo Richardsona ma szersze zastosowanie, ta zależność występuje w innych szeregach homologicznych, np. w szeregu alkanów i alkenów (obecność wiązania nienasyconego, chloropochodnych węglowodorów, ketonach, estrach wykazano też, że prawidłowość tego typu nie ogranicza się tylko do efektu narkotycznego.

Toksyczność związków zwiększa się, gdy dodane zostaną określone podstawniki:

• Gr. –OH – w związkach aromatycznych

• Gr. –CH3 – w związkach pierścieniowych

• Gr. –NH3 – działanie methemoglobinotwórcze

• –F – podstawienie fluorem wodoru w –CoA prowadzi do syntezy letalnej

Toksyczność związków zmniejsza się, gdy dodane zostaną określone podstawniki:

• Gr. –OH – zmniejsza toksyczność związków alifatycznych

• Gr. –COOH - zmniejsza toksyczność związków łańcuchowych i pierścieniowych

• Gr. SO3H – zwiększa rozpuszczalność związków w wodzie – zwiększa wydalanie ich przez nerki

• Oprócz tego toksyczność zmniejszają również następujące grupy: –SH, –CH3CO, –CH3O, –C2H5O,

–N=N–.

Na toksyczność związków wpływają również ich właściwości fizykochemiczne, np. temperatura wrzenia. W przypadku benzenu jest ona dużo niższa niż jego homologów (toluen, ksylen, etylobenzen) i choć te związki mają zbliżoną wartość LD50, to ryzyko zatrucia benzenem jest największe, ponieważ

on ma właśnie najniższą temperaturę wrzenia.

5. PORÓWNAĆ

2

DOWOLNE

MECHANIZMY

DZIAŁANIA

TOKSYCZNEGO

NA

PRZYKŁADZIE WYBRANYCH WĘGLOWODORÓW ALIFATYCZNYCH.

n-HEKSAN

CHLOREK WINYLU

Zastosowanie: rozpuszczalnik klejów lakierów Zastosowanie:

jest

stosowany

i farb.

do otrzymywania polichlorku winylu

Wchłanianie: w drogach oddechowych, przez Wchłanianie: w postaci gazowej przez drogi skórę i w przewodzie pokarmowym

oddechowe

Metabolizm: przy udziale CYP-450

Metabolim: przy udziale CYP-450, głównie

C6H14

w wątrobie

OH

H C

2

CHCl

HO

CH

CYP-450

3

CH3

O2

CH3

O

Heksan-1-ol

Heksan-3-ol

H C

ClHC

H

3

2C

CH3

Przegrupowanie

Hydroliza

O

OH

O

GSH

ClH

Heksan-2-ol

HOH

2C

2C

Ac

S

H

H

N

Cys

OH

O

Aldehyd

Kwas hydroksyetylo-

Aldehyd

glikolowy

H C

merkapturowy

chlorooctowy

3

CH3

GSH

O

CH

Heksan-2, 5-dion

3COOH

S

Toksyczność :

heksan-2,5-dion,

aktywny

CH3COOH

metabolit n- heksanu, jest odpowiedzialny

Kwas

za

działanie

neurotoksyczne;

łączy

się

tioglikolowy

kowalencyjnie

z

grupami

aminowymi Toksyczność : za działanie toksyczne, głównie

aksjonalnych białek, tworząc addukty zbliżone

kancerogenne odpowiada pośredni metabolit

do pirolu a autooksydacja adduktów prowadzi

zawierający

grupę

epoksydową

(tlenek

do występowania poprzecznie usieciowanych

chloroetylenu), w reakcjach z kwasami

białek.

nukleinowymi tworzy addukty cykliczne zasad

Działanie

neurotoksyczne:

aksonopatia,

oraz wiązania krzyżowe, podobne właściwości

neuropatia,

mielinopatia,

blokada

ma też aldehyd chlorooctowy

przewodnictwa synaptycznego

Toksyczność

ostra:

objawy

podobne

Toksyczność ostra: bóle i zawroty głowy,

do upojenia alkoholowego, szybko ustepują

pobudzenie

psychoruchowe ,

podrażnienie

po przerwaniu narażenia

i oparzenia skóry

Toksyczność przewlekła:

Toksyczność przewlekła: narząd krytyczny –

(CHOROBA CHLORKOWINYLOWA):

obwodowy UN, polineuropatia obwodowa,

Najwcześniejsze objawy: nadwrażliwość na

bóle

i

zawroty

głowy,

↓

łaknienia,

oziębienie, drętwienie i mrowienie rąk,

↓ przewodnictwa w nerwach czuciowych

następnie objaw Raynauda, poza tym objawy

i ruchowych, amiany w narządzie wzroku,

uszkodzenia

wątroby,

bardziej

utrata słuchu

zaawansowanym stadium: twardzina skóry,

Wydalanie:

60%

dawki

w

postaci

może wystąpić akroosteoliza, prowadząca

niezmienionej

z

powietrzem,

produkty

do zaniku paliczka paznokciowego.

przemiany są wydalane przez nerki

Efekty

odległe:

zmiany

nowotworowe

Ocena naraż enia: pomiar heksan-2,5-dionu

o charakterystycznej lokalizacji i utkaniu:

w moczu pobieranym pod koniec ekspozycji

angiosarcoma – naczyniomięsak wątroby,

dziennej w końcu tygodnia pracy.

wywołuje także nowotwory płuc, mózgu,

układu krwionośnego i limfatycznego

Wydalanie: w postaci sprzężonej z glutationem

z moczem

Ocena naraż enia: w moczu osób narażonych

można wykryć kwas tioglikolowy.

6. PORÓWNAĆ TOKSYCZNOŚĆ CHLORKU RTĘCIOWEGO I METYLORTĘCIOWEGO.

CHLOREK RTĘCIOWY

CHLOREK METYLORTĘCIOWY

Wchłanianie: drogą pokarmową, oraz przenika Wchłanianie: drogą inhalacyjną (80%), przez skórę

pokarmową (95%) oraz przenika przez skórę

Wiąże się z erytrocytami i osoczem Narzą d krytyczny: mózg (warstwa ziarnista w równych ilościach

móżdżku)

Narzą d krytyczny: odkłada się w nerce Wydalanie: kał (90%) – jako kompleks w postaci kompleksów z metylotioniną

z glutationem; Hg trafia do krążenia

Tylko w nieznacznych ilościach przechodzi

wątrobowo-jelitowego, dzięki czemu mimo

do mózgu i przez barierę łożyskową

wydalania z żółcią, ulega powtórnemu

Wydalanie: mocz, kał

wchłanianiu w jelitach

Zatrucia ostre (po spożyciu sublimatu):

Zatrucia (CH. MINAMATA):

• Układ pokarmowy: metaliczny smak

• Parestezja (zmiana wrażliwości skóry)

w ustach, nudności wymioty, biegunki

• Ataksja (zaburzenia koordynacji ruchowej)

• Nerki: na początku obfita diureza →

• Zaburzenia mowy

bezmocz → mocznica; ostra niewydolność

• Zanik słuchu

nerek

jest

poprzedzona

białko-

• To wszystko może prowadzić do zgonu

i krwiomoczem

Zatrucia metylortę cią sa niebezpieczne

• Zgon

w

wyniku

wstrząsu

w okresie płodowym i niemowlę cym:

hipowolemicznego, ostrej niewydolności

• ↓ progu dla efektu krytycznego parestezji

krążenia, ostrej niewydolności nerek

u kobiet w ciąży i płodu

Zatrucia przewlekłe:

• Metylortęć przechodząc przez łożysko

• rzadko

uszkodzenie

kanalików

osiąga w krwi i mózgu płodu stężenie

i

kłębuszków

nerkowych

(nekroza,

większe niż u matki

złuszczanie nabłonków)

• Uszkodzenia

mózgu

u

płodu

• Zmiany odwracalne

są nieodwracalne

Odtrutka: BAL, DMPS

Odtrutka: DMS

7. RAK PĘCHERZA MOCZOWEGO – PRZYKŁADY SUBSTANCJI, KTÓRE GO POWODUJĘ, ICH METABOLIZM I TOKSYCZNOŚC; WYJAŚNIĆ, DLACZEGO NOWOTWÓR

LOKALIZUJE SIĘ WŁAŚNIE TAM.

Działanie

rakotwórcze

wykazują

przede

wszystkim

aminowe

pochodne

węglowodorów

dwupierscieniowych (naftalenu i bisfenylu).

Niezwykle silnymi kancerogenami są dwa związki: 2-naftyloamina oraz benzydyna, jednakże słabsze właściwości kancerogenne mogą wykazywać i inne związki tej grupy. Głównym czynnikiem patogennym są produkty N-hydroksylacji:

NHOH

H N

NHOH

2

Te pochodne arylohydroksylaminy należa do grupy tzw. aktywnych metabolitów, odpowiedzialnych za szereg efektów toksycznych, w tym efekt kancerogenny. Arylohydroksylaminy są zwykle związkami nietrwałymi i mogą ulegać przegrupowaniu w o- aminofenole, które też mają silne działanie kancerogenne.

OH

H N

NH

2

NH2

2

OH

Na przykładzie 2-amino-1-naftolu wykazano, że pojawia się on w moczu ostatecznym w postaci sprzężonej z kwasem siarkowym lub glukuronowym, tego typu sprzężone związki uważane są za nieczynne biologicznie, ale mocz zawiera enzymy hydrolityczne (β - glukuronidazę i arylosulfatazę) zdolne do hydrolizy wiązań z kwasem siarkowym i glukuronowym w wyniku, czego uwolnienia się 2-amino-1-naftol jako czynnik patogenny.

U osób długotrwale narażonych na aminy aromatyczne rośnie poziom β - glukuronidazy w moczu, najprawdopodobniej jednocześnie rośnie również poziom arylosulfatazy. Działanie β - glukuronidazy w moczu wykorzystuje się jako test diagnostyczny w profilaktyce zmian rakowych pęcherza moczowego u ludzi narażonych na rakotwórcze aminy aromatyczne.

W większości krajów zaniechano produkcji 2-naftyloaminy i benzydyny, a w tych gdzie nadal jest produkcja wprowadzono ostry reżim higieniczny obejmujący ochronę skóry i dróg oddechowych, dzięki czemu narażenie na te związki zostało znacznie zmniejszone.

Lokalizacja nowotworów wywołanych przez te związki jest uwarunkowana obecnością enzymów, odpowiedzialnych za reakcje hydroksylacji nieaktywnych związków sprzężonych do związków aktywnych biologicznie (w tym przypadku kancerogennych), w moczu. Najbardziej narażoną częścią układu moczowego jest pęcherz, ponieważ znajdują się w nim największe ilości moczu.

8. RÓśNICE W DZIAŁANIU TOKSYCZNYM I LECZENIU CHORYCH ZATRUTYCH

PESTYCYDAMI FOSFOROORGANICZNYMI I KARBAMINIANAMI.

POCHODNE FOSFOROORGANICZNE.

Toksyczność ostra (rzadko wystę pują działania opóź nione):

Pierwsze objawy występują po 30-60 minutach od zatrucia

Neurotoksyczność

Działanie muskarynowe

• ↑ pocenie, ślinotok, łzawienie, skurcz oskrzeli

• Zwężenie źrenic

• Odruchowe oddawanie moczu i kału

Działanie na OUN

• Wzrost pobudliwości

• Bezbolesność

• Chwiejność emocjonalna

Działanie nikotynowe

• Drżenie mięśni

• Drętwienie

• Osłabienie mięśni

Zwolnienie akcji serca

Porażenie ośrodka oddechu (zgon)

Inhibicja AChE:

• Lekka – średnie zahamowanie aktywności, około 60%, do 3 dni, występują tylko działania muskarynowe

• Średnio ciężka – 60-90%, działania muskarynowe i nikotynowe, powrót do zdrowia trwa 1-2 tygodnie

• Bardzo ciężka – 90-100%, przeważa działanie na OUN

Mechanizm powstawania efektów ostrych:

Etapy przebiegu procesu inhibicji:

I. Ester fosforoorganiczny przyłącza się do centrum estrowego enzymu; brak zmian w strukturze –

reakcja na tym etapie jest odwracalna

II. Zmiana struktury: odłączenie jednej z reszt estrowych z jednoczesna fosforyzacja grupy seryny.

Reakcja trudno odwracalna. W końcu reszta fosforytowa zostaje uwolniona w drodze hydrolizy z jednoczesną reaktywacją enzymu.

(OR)2

(OR)

(OR)

2

2

(OR)2

H O

2

AChE +

P

AChE

P

R OH

1

AChE

+

P

AChE +

P

OR

O

1

OR

O

OR

O

1

1

O

H

O

Odtrutki:

Atropina – znosi działanie muskarynowe

Oksymu ( Obidowym – TOXOBIDIN) – grupy oksymowe maja wieksze powinowactwo do reszty fosforytowej, niż zablokowana grupa –OH seryny (wymiana reszty fosforytowej między tymi grupami) Toksyczność przewlekła:

Efekt odległy = działanie neurotoksyczne odległe = neuropatie obwodowe

Zaburzenia czucia

Ataksje

Mrowienie, pieczenie

Porażenie kończyn dolnych

Pierwsze objawy występują po 2-4 tygodniach

Przyczyna jest martwica aksonu spowodowana zahamowaniem NTE ( docelowej esterazy neuropatycznej).

Insektycydy wywołujące neuropatie obwodowe:

• EPN

• Leptofos

• Metamidofos

• Trichlorfon

POCHODNE KWASU KARBAMINOWEGO.

Toksyczność :

Jw. tylko słabsze działanie

Odtrutki:

Nie zaleca się stosować oksymów, gdyż można pogłębić stopień zatrucia

Atropina – podajemy w bardzo dużych dawkach!!!

9. TOKSYCZNOŚĆ WYśSZYCH ALKOHOLI ALIFATYCZNYCH.

10. WWA – METABOLIZM, TOKSYCZNOŚĆ (OGÓLNIE WSZYSTKO).

Związków tej grupy jest ponad sto, z uwagi na ich toksyczność, oddziaływanie na człowieka oraz wielkość dostępnych informacji, najczęściej oznaczanych jest 17. Są to: acenaften, acenaftylen, antracen, benzo/a/antracen, benzo/a/piren, benzo/e/piren, benzo/b/fluoranten, benzo/j/fluoranten, benzo/k/fluoranten, benzo/g,h,i/perylen, chryzen, dibenzo/a,h/antracen, fluoranten, fluoren, fenantren, piren i indeno/1,2,3-cd/piren.

Wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne, występujące w środowisku człowieka, pochodzą głównie ze źródeł antropogennych. W aspekcie ogólnego skażenia, ilości WWA pochodzące ze źródeł

naturalnych i stanowiące "naturalne tło" (mogą powstawać pod wpływem mikroorganizmów glebowych podczas przemian substancji organicznych, mogą być syntetyzowane przez glony morskie) są niewielkie w porównaniu z ilościami będącymi wynikiem działalności człowieka. WWA powstają jako produkty uboczne w wielu procesach chemicznych. Zasadniczo każdy proces, związany z silnym ogrzewaniem lub niecałkowitym spalaniem związków organicznych, może być źródłem emisji WWA, również

pozaprzemysłowym /spalarnie odpadów, pożary lasów, spaliny pojazdów mechanicznych/. Odrębnym źródłem WWA jest palenie tytoniu, przy czym zarówno bierne jak i czynne palenie jest istotnym czynnikiem ryzyka nowotworowego.

WWA, w postaci czystych substancji chemicznych, są wykorzystywane głównie w badaniach naukowych oraz w niewielkim stopniu do produkcji leków, farb, tworzyw sztucznych lub pestycydów.

Wchłanianie:

Układ oddechowy – w postaci par lub zaadsorbowane na cząstkach pyłu

Układ pokarmowy – ze spożywaną żywnością, wodą pitną lub glebą

Przez skórę – w warunkach ekspozycji zawodowej wskutek bezpośredniego kontaktu

Po wniknięciu, niezależnie od drogi wchłaniania, są szybko przenoszone z krwią do tkanek i narządów, dobrze rozpuszczają się w tłuszczach i dlatego łatwo przenikają przez białkowo-lipidowe błony komórkowe, mogą tworzyć depozyty w tkance tłuszczowej lub gruczole sutkowym.

Metabolizm:

Cyt.P-450,

10

10

10

9

NADPH 9

Hydraza epoksydowa

9

8

O

8

8

7

2

7

7

O

H

O

OH

Benzo(a)piren

Benzo(a)piren

9, 10 -epoksyd

trans-Dihydrodiol

Cyt.P-450,

NADPH

O

Dehydrogenaza

2

dihydrodiolowa

O

H

N

NH

O

Chinony

10

N

9

N

NH

10

8

O

H

9

7

O

H

Reduktaza

8

OH

chinonowa

7

O

H

OH

trans-Dihydrodiol

Hydrohinony

Addukt

Epoksyd BaP

Koniugacja

Glukuronidy

Estry kwasu siarkowego

Toksyczność :

Są metabolizowane głównie przez specyficzne systemy enzymatyczne do epoksydów, które są aktywnymi substancjami rakotwórczymi. Aktywne metabolity WWA są silnymi czynnikami alkilującymi zasady.

WWA mogą indukować enzymy CYP-450, a tym samym zmieniać szybkość i kierunek procesów biotransformacji ksenobiotyków i zmieniać ich działanie (np. mogą wpływać na działanie farmakologiczne leków).

Ostrych zatruć WWA u ludzi nie stwierdzono.

Badania wskazują na wzrost liczby zgonów spowodowanych nowotworem płuc u pracowników narażonych na emisję dymów i pyłów z pieców węglowych, smoły do pokrywania dachów, a także u palaczy tytoniu. Badania wykazują także związek między pracą w narażeniu na WWA i zwiększoną liczbą zachorowań na nowotwory (przemysł koksowy, stalowy, gumowy, hutnictwo aluminium).

WWA występujące w powietrzu w ilości umiarkowanej do znacznej, dla których istnieją wystarczające lub ograniczone dowody działania kancerogennego u zwierząt, są to:

1. Benzo(a)antracen

2. Chryzen

3. Benzo(b)fluoranten

4. Benzo(j)fluoranten

5. Benzo(k)fluoranten

6. Benzo(a)piren

7. Indeno(1,2,3-c,d)piren