ROLA OPIOIDOW CZESTOCHOWA 30 01 2009 (1)

background image

ROLA ANALGETYKÓW OPIOIDOWYCH W

LECZENIU BÓLU NOWOTWOROWEGO

Wojciech Leppert

Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej

Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego

w Poznaniu

CZĘSTOCHOWA, 30 STYCZNIA 2009

background image

Drabina analgetyczna

WHO

Drabina analgetyczna

WHO

Nieopioidy

±leki wspomagające

Słabe opioidy

±nieopioidy

±leki wspomagające

Silne opioidy

±nieopioidy

±leki wspomagające

tramadol

kodeina
dihydrokode
ina

morfina

fentanyl

buprenor
fina
metadon
oksykodo
n
hydromorf
on

background image

Indywidualna odpowiedź na

opioidy

Różne powinowactwo do receptorów

opioidowych
i aktywność wewnętrzna
• Różnice w genetycznie uwarunkowanej
odpowiedzi na
opioidy (A118G)
• Wpływ na układ NMDA i monoamin
(serotonina,
noradrenalina)
• Własności farmakokinetyczne opioidów
(metabolity, droga
wydalania)
• Interakcje z innymi lekami

background image

Wybór analgetyku opioidowego

(1)

Brak aktywnych metabolitów: fentanyl,

metadon, oksykodon, hydromorfon

• Aktywne metabolity: tramadol, kodeina,

DHC, morfina, buprenorfina

• Toksyczne metabolity: petydyna

background image

Wybór analgetyku opioidowego (2)

Morfina – w niewydolności nerek dochodzi do

kumulacji
metabolitów morfiny i wystąpienia objawów
niepożądanych

• Możliwa zmiana drogi podawania morfiny na
parenteralną (powstaje mniejsza ilość

metabolitów)

• Rotacja opioidowa (metadon wydalany

głównie przez
przewód pokarmowy)

background image

• Dołączenie drugiego opioidu (półrotacja):
MF + TF, MF + MET, MF + OKS

• Rodzaj bólu : ból neuropatyczny (metadon,

buprenorfina)

• Większe ryzyko działań niepożądanych ze

strony OUN:
zalecany oksykodon

Wybór analgetyku opioidowego (3)

background image

Analgetyki opioidowe

stosowane w bólu o

słabym i umiarkowanym

natężeniu

background image

TRAMADOL

background image

Mechanizmy działania analgetycznego tramadolu (1)

Opioidowy – słaby agonista receptorów µ, κ i δ

 
Za efekt opioidowy odpowiedzialny jest głównie izomer
prawoskrętny aktywnego metabolitu leku o –
desmetylotramadol
(+) M1, którego tworzenie zależy od aktywności enzymu
CYP2D6
 
U poor metabolizers efekt analgetyczny tramadolu jest
słabszy

Stamer U.: Impact of CYP2D6 genotype on postoperative tramadol
analgesia, Pain 2003; 105: 231 – 238

Stamer U. i wsp.: Concentrations of Tramadol and
O-desmethyltramadol Enantiomers in Different CYP2D6 Genotypes, Clin
Pharmacol Ther
2007; 82 (1): 41 – 47

background image

METABOLIZM TRAMADOLU


M25 (Acetyl-M2) M 15, M22

(M5-siarczan)


CYP2D6

M2 (N-desmetyltramadol) M5 (O,N-

Didesmethyltramadol)


CYP3A4 CYP2D6
CYP2B6 CYP3A4

N-demetylacja O- i N-

demetylacja

TRAMADOL

CYP3A4

CYP2D6

O-demetylacja

(+ M1) (O-

desmetyltramadol)

EM 9%, PM 1%


M13 (M1-Glukuronian) M20 (M1-

siarczan)

background image

Mechanizmy działania analgetycznego
tramadolu (2)

Nie opioidowy – zahamowanie wychwytu
zwrotnego
serotoniny i noradrenaliny

Za komponent nie opioidowy odpowiedzialny
jest związek macierzysty:

(+) tramadol wpływa głównie na ↑ serotoniny,
(–) tramadol głównie na ↑ poziomu noradrenaliny
w synapsach rdzenia kręgowego

Efekt przeciwzapalny

 

Działanie miejscowo

znieczulające

background image

Interakcje tramadolu

Leki hamujące CYP2D6 (SSRIs) osłabiają analgezję i

mogą
powodować zespół serotoninowy, podobnie inhibitory
MAO,
buspiron, venlafaksyna, olanzapina i risperidon
(alternatywne leki mirtazapina i mianseryna)
 

Ondansetron powoduje osłabienie analgezji poprzez

blokowanie receptorów 5–HT3 w rdzeniu kręgowym
 

Karbamazepina osłabia analgezję wywołaną

tramadolem,
przyspieszając metabolizm związku macierzystego i
M1
 

Równoczesne stosowanie trójpierścieniowych leków

przeciwdepresyjnych zwiększa ryzyko wystąpienia
drgawek

Leppert W., Luczak J.: The role of tramadol in cancer pain treatment – a
review, Supportive Care in Cancer 2005; 13 (1): 5 – 17

background image

KODEINA

background image

• Ok. 3 – 5% kodeiny jest metabolizowana do morfiny

(CYP2D6)

• Około 80% kodeiny metabolizowana do aktywnego

metabolitu

kodeino-6-glukuronianu

• Około 1,5% jest metabolizowana do norkodeiny

• Niewielka ilość pozostaje niezmieniona (ok. 4%)

• Efekt analgetyczny zależny od morfiny, ale również od

związku macierzystego i kodeino-6-glukuronianu

Lötsch J. i wsp.: Evidence for morphine-independent central nervous opioid

effects after

administration of codeine: Contribution of other codeine metabolites,
Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 35 – 48

KODEINA – METABOLIZM

background image

METABOLIZM KODEINY

NORMORFINA


NORKODEINA KODEINO-6-

GLUKURONIAN


CYP3A4

Transferaza

glukuronowa

N-demetylacja 6-

koniugacja

KODEINA

CYP2D6

O-demetylacja

MORFINA
EM 9%, PM 1%

3-koniugacja 6-

koniugacja

MORFINO-3- MORFINO-

6-

GLUKURONIAN (M-3-G) GLUKURONIAN

(M-6-G)

background image

DIHYDROKODEINA

background image

METABOLIZM DIHYDROKODEINY

Metabolizowana w wątrobie – główne
metabolity:

Dihydromorfina (CYP2D6)

Dihydromorfino-6-glukuronian

Dihydromorfino-3-glukuronian

Dihydrokodeino-6-glukuronian

Nordihydrokodeina (CYP3A4)

background image

NORDIHYDROKODEINO- 6-GLUKURONIAN
EM 6%, PM 5%

NORDIHYDROKODEINA

DIHYDROKODEINIO-6-

GLUKURONIAN

EM 16%, PM 20% EM

28%, PM 32%

CYP3A4

Transferaza

glukuronowa


N-demetylacja 6-

koniugacja

DIHYDROKODEINA (DHC) EM 31%, PM

31%

CYP2D6

O-demetylacja
DIHYDROMORFINA (DHM)
EM 9%, PM 1%

3-koniugacja

6-koniugacja

DIHYDROMORFINO-3-

DIHYDROMORFINO-6-

GLUKURONIAN (DHM-3-G)

GLUKURONIAN (DHM-6-G)

background image

Słabe opioidy – metabolizm drogą

enzymu CYP2D6

• Kodeina → morfina, kodeino-6-

glukuronian

• DHC → Dihydromorfina, ale także inne

metabolity

• Tramadol → O – desmetyltramadol (M1)

• Polimorfizm CYP2D6 wpływa na

analgezję po podaniu tramadolu i
kodeiny, ale nie wpływa na analgezję po
podaniu dihydrokodeiny

background image

Analgetyki opioidowe

stosowane w bólu o

umiarkowanym i silnym

natężeniu

background image

MORFINA

background image

METABOLIZM I INTERAKCJE MORFINY

Przebiega głównie w wątrobie przez
koniugację z kwasem UDP-glukuronowym,
katalizowny przez UDP-
glukuronylotransferazę 2B7 (UGT2B7) do
dwóch głównych metabolitów:

Morfino-3-glukuronian (M-3-G), którego

rola jest
nieustalona, prawdopodobnie odpowiada
za
hyperalgezję opioidową (ból
paradoksalny) i efekty
pobudzenia OUN

background image

METABOLIZM I INTERAKCJE

MORFINY

Morfino-6-glukuronian (M-6-G), który

wykazuje znaczny
efekt analgetyczny, ale również działania
niepożądane
(nudności i wymioty, sedacja, depresja
oddechowa)

Mniejsza rola CYP2D6 w oksydacji do

normorfiny

Dzięki połączeniu z kwasem glukoronowym

ryzyko
interakcji farmakokinetycznych morfiny jest
niewielkie

background image

BUPRRENORFINA

background image

METABOLIZM BUPRENORFINY

Metabolizowana w ścianie jelita i w wątrobie

w dwóch

fazach

W pierwszej powstaje aktywny metabolit

norbuprenorfina

poprzez N-dealkilację: 65% przez CYP3A4,

30% CYP2C8

Drugi etap to glukuronizacja buprenorfiny i

norbuprenorfiny do nieaktywnych metabolitów

– głównie poprzez UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7

background image

INTERAKCJE BUPRENORFINY

Wynikają z metabolizmu przez CYP3A4 (leki

hamujące

bądź indukujące), ale praktycznie mają

niewielkie

znaczenie z powodu glukuronizacji

buprenorfiny i

norbuprenorfiny

Buprenorfina słabo hamuje CYP3A4 i

UGT1A3 (nie ma

znaczenia praktycznego)

background image

INTERAKCJE

BUPRENORFINY

Interakcje farmakodynamiczne – połączenia z

lekami, które powodują efekt synergistyczny

w zakresie analgezji i nasilenie sedacji:

Buprenorfina + benzodwuazepiny

(największy wpływ)

Buprenorfina + trójpierścieniowe leki

przeciwdepresyjne

Buprenorfina + neuroleptyki

background image

METADON

background image

Porównanie niektórych własności

farmakokinetycznych metadonu i morfiny

Parametr

Metadon

Morfina

Biodostępnoś

ć po

80%

35%

Wiązanie z

białkami

60 – 90%

35%

Okres

półtrwania

30 godzin

3 – 4 godziny

Aktywne

metabolity

Nie

Tak

Wpływ

schorzeń

nerek

+

+++

Wpływ

schorzeń

wątroby

+++

+

background image

N –demetylacja w wątrobie, głównie z udziałem CYP3A4

w mniejszym stopniu CYP2D6, CYP2B6 i CYP1A2

Różna aktywność CYP1A2 i CYP3A4 (nawet 50 – krotnie)

oraz polimorfizm CYP2D6 powodują duże różnice w
metabolizmie leku u różnych chorych

METABOLIZM METADONU

background image

Okres półtrwania zmienny (autoindukcja enzymów

wątrobowych)

Eliminacja leku dwufazowa :

Faza dystrybucji T1/2 = 14,3 ± 6 godzin

Faza eliminacji T1/2 = 54,8 ± 26,8 godzin

Długotrwały T1/2 = 22,5 ± 6,8 godzin

U chorych w podeszłym wieku okres półtrwania ulega

wydłużeniu i może wynosić nawet ponad 120 godzin

METABOLIZM METADONU

background image

Interakcje metadonu z innymi lekami

Metadon jest metabolizowany przez izoenzymy
cytochromu P–450, głównie CYP3A4, w mniejszym
stopniu CYP2D6, CYP2B6 CYP1A2 i CYP2C9

 
Powoduje to istotne interakcje metadonu z innymi lekami,
które hamują lub zwiększają aktywność wymienionych
izoenzymów, a zwłaszcza CYP3A4

Weschules D. J i wsp: Actual and Potential Drug Interactions
Associated with Methadone, Pain Medicine 2008; 9 (3): 315 – 344

background image

Najczęstsze interakcje metadonu z innymi
lekami

Rodzaj

interakcji i

efekt

kliniczny

 

 

 

Zahamowanie

metabolizmu

metadonu,

nasilenie

analgezji,

wzrost ryzyka

przedawkowani

a

i wystąpienia

objawów

ubocznych 

 

Rodzaj

izoenzymuP-

450

 

 

CYP3A4

 

 

 

  

 

 

CYP3A4

CYP1A2

CYP2D6

Grupy leków

Leki przeciwgrzybicze:

Ketokonazol,

Flukonazol,Itrakonazol

Antybiotyki:

Erytromycyna i inne makrolidy

Ciprofloksacyna i inne chinolony

 

Blockery receptora H2:

Cymetydyna, Ranitydyna

Inhibitory pompy protonowej:

Omeprazol

 

Benzodwuazepiny:

Diazepam,

Dekstropropoksyfen

Sok grejfrutowy

Jednorazowe spożycie alkoholu

 

SSRIs*:

Nefazodon ,Fluvoksamina,

Norfluoksetyna,

Paroksetyna,

Desmetyl sertralina

Fluoksetyna,Sertralina

Uwagi

Leki

alternatywne

nie powoduja

interakcji :

Venlafaksyna

Metylfenidat

background image

Rodzaj interakcji
i efekt kliniczny

Przyspieszenie
metabolizmu
metadonu,
osłabienie
analgezji,
możliwość
wystąpienia
objawów
odstawienia
leku

Rodzaj
Izoenzy
mu
P-450

CYP3A4

CYP1A2

Grupy leków

Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina
Fenytoina
Fenobarbital
Neuroleptyki: Risperidon
Glikokortykosteroidy:
Deksametazon
Leki przeciwgruźlicze:Rifampicyna
Antybiotyki: Kwas fusydowy
Leki przeciwwirusowe:
Ritonavir, Nevirapina
Leki moczopędne:
Spironolakton
Estrogeny
Verapamil
Przewlekłe spożywanie alkoholu
Palenie papierosów

Uwagi

Nie powodują
interakcji:
Kwas walpro-
inowy,
Gabapentyna

background image

Rodzaj interakcji i
efekt kliniczny

Zahamowanie
metabolizmu innych leków,
wywołane
podaniem
Metadonu

Zwiększenie
analgezji

 Zwiększona
toksyczność

Rodzaj
Izoenzymu

P-450

CYP2D6

Grupy leków

TLPD:
Desipramina
 
Neuroleptyki:
Haloperidol
Risperidon

Domperidon, Nifedypina
 
Zidovudyna (AZT)**
 
NLPZ
Delta-9-tetrahydrocannabional***

 Benzodwuazepiny
(np. alprazolam)

Uwagi

Zalecana
ostrożność
przy łaczeniu
Leków

Zalecane
Połaczenia

Nie zalecane

 * W kolejności od najsilniejszego do najsłabszego inhibitora CYP3A4.

Paroksetyna i fluoksetyna są silnymi inhibitorami CYP2D6, ponadto fluvoksamina,

paroksetyna, sertralina, fluoksetyna, norfluoksetyna i nefazodon hamują CYP1A2

(w kolejności malejącej).

 ** Przy równoczesnym podawaniu metadon hamuje proces glukuronizacji zidovudyny,

stąd dawka tego ostatniego leku powinna być zmniejszona.

 *** W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach.

 SSRIs – leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny.

 TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.

background image

INTERAKCJE METADONU

Synergizm w zakresie działań toksycznych (depresja oddechowa

sedacja) mogą powodować benzodwuazepiny

Synergizm w zakresie analgezji:

dronabinol (kanabinoidy)

ibuprofen (NLPZ)

Dobrogowski J.: Zasady kojarzenia leków w terapii bólu,
Medycyna Paliatywna w Praktyce 2007; 1 (1): 6 – 15

Metadon powoduje znaczące interakcje z

lekami hamującymi
bądź aktywującymi i niekiedy substratami
enzymu CYP3A4, a
także lekami hamującymi enzym CYP2D6

background image

FENTANYL

background image

METABOLIZM I INTERAKCJE FENTANYLU

Metabolizm przez system P-450 (enzym CYP3A4)

do

nieaktywnych metabolitów (głównie norfentanyl),

wydalanych z

moczem – należy zwrócić uwagę na możliwe

interakcje

farmakokinetyczne, zwłaszcza z inhibitorami

CYP3A4 i

farmakodynamiczne (benzodwuazepiny)

Może być stosowany u chorych z niewydolnością

nerek (zalecane

zmniejszenie dawki i dokładne monitorowanie) i

podczas dializy

background image

OKSYKODON

background image

Metabolizm oksykodonu

• Metabolizowany w wątrobie do głównego

metabolitu noroksykodonu przez N-
demetylację, bez udziału CYP2D6,
mniejsza produkcja metabolitu po
podaniu drogą parenteralną

• Oksymorfon powstaje drogą 0-

demetylacji przez enzym CYP2D6. Z
powodu powstawania małych ilości,
pomimo znacznej aktywności
analgetycznej, nie ma znaczenia
klinicznego

• Niewielka ilość metabolizowana do 6-

oksykodalu

background image

Oksykodon w zaburzeniach funkcji

wątroby i nere

k

• Niewydolność nerek powoduje wzrost poziomu

oksykodonu i metabolitów (wydłużenie T1/2,
obj. dystr., supresja CYP2D6?), co wymaga
zmniejszenia dawki leku

• Niewydolność i marskość wątroby, pomimo

mniejszego wpływu efektu pierwszego
przejścia, wymaga korekty dawki (zmniejszenie
o połowę) – wzrost AUC o 50%, wydłużenie
T1/2 o 2 godz., zmniejsz. akt. CYP2D6

• Dawkowanie u osób w wieku podeszłym bez

schorzeń współistniejących bez zmian (?), choć
biodostępność większa o 15%

background image

Interakcje oksykodonu

• Wynikają z metabolizmu przez CYP2D6 (leki

hamujące), ale praktycznie nie obserwowano zmian w

analgezji i objawach niepożądanych podczas leczenia

chinidyną, paroksetyną i fluoksetyną (silne inhibitory

CYP2D6)

• Oksykodon z sertraliną powodował halucynacje i

drżenia

• Osykodon nie wchodzi w interakcje z amitryptyliną i

ciprofloksacyną

• Oksykodon powoduje zmniejszenie o połowę

biodostępności cyklosporyny, brak dowodów na

interakcje z rifampicyną

Riley J. i wsp.: Oxycodone: a review of its use in the management of

pain,

Current Medical Research and Opinion 2008; 24 (1): 175 – 192

background image

HYDROMORFON

background image

Mechanizm działania przeciwbólowego podobny do
morfiny:

Agonista receptorów opioidowych, głównie mu

Efekt analgetyczny ok. 5 – 10 razy silniejszy od morfiny

– szczególnie przydatny u chorych wymagających
wysokich dawek opioidów podawanych drogą
parenteralną

Analgezja utrzymuje się przez ok. 4 – 6 godzin

(preparaty o kontrolowanym uwalnianiu ok. 12 godzin)

Niektóre działania niepożądane (nudności, wymioty,

zaparcie stolca i świąd skóry) obserwowano rzadziej niż
podczas leczenia morfiną

HYDROMORFON

background image

Przebiega głównie w wątrobie przez koniugację z

kwasem glukuronowym do nieaktywnych metabolitów,
wydalanych przez nerki

Hydromorfon-3-glukuronian – główny metabolit

(nieaktywny), może nastąpić kumulacja u chorych z
niewydolnością nerek i działania niepożądane,
zwłaszcza ze strony OUN

Z powodu toru metabolizmu nie wywołuje istotnych

interakcji farmakokinetycznych

METABOLIZM HYDROMORFONU

background image

TAPENTADOL

background image

TAPENTADOL

Analgetyk o podwójnym mechanizmie działania
przeciwbólowego:

Komponent opioidowy (50 razy mniejsze

powinowactwa do receptorów opioidowych mu od
morfiny)

Komponent nieopioidowy (zahamowanie

wychwytu zwrotnego noradrenaliny w OUN)

Analgezja po podaniu dawki 2 x 100 mg

tapentadolu porównywalna do analgezji
oksykodonu w dawce 2 x 20 mg (preparaty o
kontrolowanym uwalnianiu)

Najczęstsze działania niepożądane (nudności,

wymioty, zaparcie stolca) i ze strony OUN (senność,
zawroty głowy), obserwowano rzadziej niż podczas
leczenia oksykodonem

background image

Przebiega głównie w wątrobie przez koniugację z

kwasem glukuronowym i siarkowym do nieaktywnych
metabolitów, wydalanych przez nerki

Tapentadol nie wywołuje zahamowania enzymów

CYP3A4, CYP2D6 , CYP1A2, CYP2C9 cytochromu
P450, stąd nie wywołuje istotnych interakcji
farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi
przez system P450

METABOLIZM TAPENTADOLU

background image

INTERAKCJE FARMAKOKINETYCZNE (1)

Interakcje farmakokinetyczne najczęściej

związane są
najczęściej z wzajemnym wpływem na
metabolizm leków

Większość leków ulega metabolizmowi przez

enzymy
cytochromu P450

Bruera E i wsp.: Drug interactions in palliative
care, Journal of Clinical Oncology 2000; 18 (8):
1780 – 1789

background image

INTERAKCJE

FARMAKOKINETYCZNE (2)

Do enzymów, które metabolizują największą liczbę leków
należą:

CYP3A4 (ponad 50% wszystkich leków)

CYP2D6 (ponad 20% wszystkich leków)

Inne enzymy: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6

background image

ROLA ENZYMU

CYP3A4

Substraty CYP3A4: Benzodwuazepiny, kodeina,

DHC, fentanyl,
buprenorfina, metadon, ondansetron, tamoksifen,
haloperidol,
glikokortykoidy, leki blokujące kanały wapniowe

Inhibitory CYP3A4: Erytromycyna, flukonazol,

itrakonazol,
cymetydyna, sok grejfrutowy

Leki indukujące CYP3A4: Barbiturany,

karbamazepina,
deksametazon, fenytoina

Haddad A.: The pharmacological importance of cytochrome
CYP3A4 in the palliation of symptoms: review and
recommendations for avoiding adverse drug reactions,
Supportive Care in Cancer 2007; 15 (3): 251 – 257

background image

ROLA ENZYMU

CYP2D6 (1)

7 – 10% rasy białej nie metabolizuje substratów

CYP2D6
(PM poor metabolizers)

1 – 2% to ultrarapid metabolizers (UM bardzo szybki

metabolizm)

20% to intermediate metabolizers (IM nie istotne

klinicznie)

Pozostali to normalnie metabolizujący – extensive

metabolisers (EM)

background image

ROLA ENZYMU CYP2D6 (2)

Substraty CYP2D6: Tramadol, kodeina, DHC,

oksykodon, MF, SSRI

Inhibitory CYP2D6: Chinidyna, SSRIs, metadon

Brak leków indukujących CYP2D6

Polimorfizm CYP2D6 może wpływać na analgezję po

podaniu
leków metabolizowanych tą drogą

background image

DZIĘKUJĘ PAŃSTWU

BARDZO ZA UWAGĘ !


Document Outline


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
SAD e 30.01.2009 v2, PJWSTK, 0sem, SAD, egzaminy
obl charakt energet 30 01 2009, Budownictwo, ustawy i rozporzadzenia, rozp. o obl. charakterystyk en
[wybory lokalne 2009] Irak jutro lokalne wybory do rad prowincji (30 01 2009)
SAD e 30.01.2009 v1, PJWSTK, 0sem, SAD, egzaminy
Husajn zlecił zamach na siedzibę Radia Wolna Europa w Czechach (30 11 2009, 01 12 2009)
zapotrzebowanie ustroju na skladniki odzywcze 12 01 2009 kurs dla pielegniarek (2)
MIERNICTWO 1 OPRACOWANIE PEŁNE (30 01 14)
27 letni żołnierz USA skazany za zamordowanie więźniów (30 03 2009)
MIKEK dzienne 29 01 2009
reumatolgoai test 13[1].01.2009, 6 ROK, Reumatologia
PGP-PZP - wyk ad - 30-01-2010, Zamówienia publiczne UEK
kolo mikroA 19 01 2009, Mikroekonomia I, Mikroekonomia I, Mikroekonomia I, Mikroekonomia I
Badania marketingowe Pytania na egzamin 30 01 2010
Iraccy sunnici kosztują demokracji (31 01 2009)
Test+21.01.2009+-+rozwiązanie Kluczuk, Studia, Technologia kompozytów asfaltowych, Egzamin, egzaminy
006; PIERWSZA POMOC; Z06; Postepowanie w przypadku krwotoku; 30.03.2009, Pierwsza Pomoc +pielegniar

więcej podobnych podstron