ROLA ANALGETYKÓW OPIOIDOWYCH W
LECZENIU BÓLU NOWOTWOROWEGO
Wojciech Leppert
Katedra i Klinika Medycyny Paliatywnej
Uniwersytet Medyczny im. Karola Marcinkowskiego
w Poznaniu
CZĘSTOCHOWA, 30 STYCZNIA 2009
Drabina analgetyczna
WHO
Drabina analgetyczna
WHO
Nieopioidy
±leki wspomagające
Słabe opioidy
±nieopioidy
±leki wspomagające
Silne opioidy
±nieopioidy
±leki wspomagające
tramadol
kodeina
dihydrokode
ina
morfina
fentanyl
buprenor
fina
metadon
oksykodo
n
hydromorf
on
Indywidualna odpowiedź na
opioidy
•
Różne powinowactwo do receptorów
opioidowych
i aktywność wewnętrzna
• Różnice w genetycznie uwarunkowanej
odpowiedzi na
opioidy (A118G)
• Wpływ na układ NMDA i monoamin
(serotonina,
noradrenalina)
• Własności farmakokinetyczne opioidów
(metabolity, droga
wydalania)
• Interakcje z innymi lekami
Wybór analgetyku opioidowego
(1)
•
Brak aktywnych metabolitów: fentanyl,
metadon, oksykodon, hydromorfon
• Aktywne metabolity: tramadol, kodeina,
DHC, morfina, buprenorfina
• Toksyczne metabolity: petydyna
Wybór analgetyku opioidowego (2)
•
Morfina – w niewydolności nerek dochodzi do
kumulacji
metabolitów morfiny i wystąpienia objawów
niepożądanych
• Możliwa zmiana drogi podawania morfiny na
parenteralną (powstaje mniejsza ilość
metabolitów)
• Rotacja opioidowa (metadon wydalany
głównie przez
przewód pokarmowy)
• Dołączenie drugiego opioidu (półrotacja):
MF + TF, MF + MET, MF + OKS
• Rodzaj bólu : ból neuropatyczny (metadon,
buprenorfina)
• Większe ryzyko działań niepożądanych ze
strony OUN:
zalecany oksykodon
Wybór analgetyku opioidowego (3)
Analgetyki opioidowe
stosowane w bólu o
słabym i umiarkowanym
natężeniu
TRAMADOL
Mechanizmy działania analgetycznego tramadolu (1)
Opioidowy – słaby agonista receptorów µ, κ i δ
Za efekt opioidowy odpowiedzialny jest głównie izomer
prawoskrętny aktywnego metabolitu leku o –
desmetylotramadol
(+) M1, którego tworzenie zależy od aktywności enzymu
CYP2D6
U poor metabolizers efekt analgetyczny tramadolu jest
słabszy
Stamer U.: Impact of CYP2D6 genotype on postoperative tramadol
analgesia, Pain 2003; 105: 231 – 238
Stamer U. i wsp.: Concentrations of Tramadol and
O-desmethyltramadol Enantiomers in Different CYP2D6 Genotypes, Clin
Pharmacol Ther 2007; 82 (1): 41 – 47
METABOLIZM TRAMADOLU
M25 (Acetyl-M2) M 15, M22
(M5-siarczan)
CYP2D6
M2 (N-desmetyltramadol) M5 (O,N-
Didesmethyltramadol)
CYP3A4 CYP2D6
CYP2B6 CYP3A4
N-demetylacja O- i N-
demetylacja
TRAMADOL
CYP3A4
CYP2D6
O-demetylacja
(+ M1) (O-
desmetyltramadol)
EM 9%, PM 1%
M13 (M1-Glukuronian) M20 (M1-
siarczan)
Mechanizmy działania analgetycznego
tramadolu (2)
Nie opioidowy – zahamowanie wychwytu
zwrotnego
serotoniny i noradrenaliny
Za komponent nie opioidowy odpowiedzialny
jest związek macierzysty:
(+) tramadol wpływa głównie na ↑ serotoniny,
(–) tramadol głównie na ↑ poziomu noradrenaliny
w synapsach rdzenia kręgowego
•
Efekt przeciwzapalny
•
Działanie miejscowo
znieczulające
Interakcje tramadolu
•
Leki hamujące CYP2D6 (SSRIs) osłabiają analgezję i
mogą
powodować zespół serotoninowy, podobnie inhibitory
MAO,
buspiron, venlafaksyna, olanzapina i risperidon
(alternatywne leki mirtazapina i mianseryna)
•
Ondansetron powoduje osłabienie analgezji poprzez
blokowanie receptorów 5–HT3 w rdzeniu kręgowym
•
Karbamazepina osłabia analgezję wywołaną
tramadolem,
przyspieszając metabolizm związku macierzystego i
M1
•
Równoczesne stosowanie trójpierścieniowych leków
przeciwdepresyjnych zwiększa ryzyko wystąpienia
drgawek
Leppert W., Luczak J.: The role of tramadol in cancer pain treatment – a
review, Supportive Care in Cancer 2005; 13 (1): 5 – 17
KODEINA
• Ok. 3 – 5% kodeiny jest metabolizowana do morfiny
(CYP2D6)
• Około 80% kodeiny metabolizowana do aktywnego
metabolitu
kodeino-6-glukuronianu
• Około 1,5% jest metabolizowana do norkodeiny
• Niewielka ilość pozostaje niezmieniona (ok. 4%)
• Efekt analgetyczny zależny od morfiny, ale również od
związku macierzystego i kodeino-6-glukuronianu
Lötsch J. i wsp.: Evidence for morphine-independent central nervous opioid
effects after
administration of codeine: Contribution of other codeine metabolites,
Clin Pharmacol Ther 2006; 79: 35 – 48
KODEINA – METABOLIZM
METABOLIZM KODEINY
NORMORFINA
NORKODEINA KODEINO-6-
GLUKURONIAN
CYP3A4
Transferaza
glukuronowa
N-demetylacja 6-
koniugacja
KODEINA
CYP2D6
O-demetylacja
MORFINA
EM 9%, PM 1%
3-koniugacja 6-
koniugacja
MORFINO-3- MORFINO-
6-
GLUKURONIAN (M-3-G) GLUKURONIAN
(M-6-G)
DIHYDROKODEINA
METABOLIZM DIHYDROKODEINY
Metabolizowana w wątrobie – główne
metabolity:
•
Dihydromorfina (CYP2D6)
•
Dihydromorfino-6-glukuronian
•
Dihydromorfino-3-glukuronian
•
Dihydrokodeino-6-glukuronian
•
Nordihydrokodeina (CYP3A4)
NORDIHYDROKODEINO- 6-GLUKURONIAN
EM 6%, PM 5%
NORDIHYDROKODEINA
DIHYDROKODEINIO-6-
GLUKURONIAN
EM 16%, PM 20% EM
28%, PM 32%
CYP3A4
Transferaza
glukuronowa
N-demetylacja 6-
koniugacja
DIHYDROKODEINA (DHC) EM 31%, PM
31%
CYP2D6
O-demetylacja
DIHYDROMORFINA (DHM)
EM 9%, PM 1%
3-koniugacja
6-koniugacja
DIHYDROMORFINO-3-
DIHYDROMORFINO-6-
GLUKURONIAN (DHM-3-G)
GLUKURONIAN (DHM-6-G)
Słabe opioidy – metabolizm drogą
enzymu CYP2D6
• Kodeina → morfina, kodeino-6-
glukuronian
• DHC → Dihydromorfina, ale także inne
metabolity
• Tramadol → O – desmetyltramadol (M1)
• Polimorfizm CYP2D6 wpływa na
analgezję po podaniu tramadolu i
kodeiny, ale nie wpływa na analgezję po
podaniu dihydrokodeiny
Analgetyki opioidowe
stosowane w bólu o
umiarkowanym i silnym
natężeniu
MORFINA
METABOLIZM I INTERAKCJE MORFINY
Przebiega głównie w wątrobie przez
koniugację z kwasem UDP-glukuronowym,
katalizowny przez UDP-
glukuronylotransferazę 2B7 (UGT2B7) do
dwóch głównych metabolitów:
Morfino-3-glukuronian (M-3-G), którego
rola jest
nieustalona, prawdopodobnie odpowiada
za
hyperalgezję opioidową (ból
paradoksalny) i efekty
pobudzenia OUN
METABOLIZM I INTERAKCJE
MORFINY
Morfino-6-glukuronian (M-6-G), który
wykazuje znaczny
efekt analgetyczny, ale również działania
niepożądane
(nudności i wymioty, sedacja, depresja
oddechowa)
Mniejsza rola CYP2D6 w oksydacji do
normorfiny
Dzięki połączeniu z kwasem glukoronowym
ryzyko
interakcji farmakokinetycznych morfiny jest
niewielkie
BUPRRENORFINA
METABOLIZM BUPRENORFINY
•
Metabolizowana w ścianie jelita i w wątrobie
w dwóch
fazach
•
W pierwszej powstaje aktywny metabolit
norbuprenorfina
poprzez N-dealkilację: 65% przez CYP3A4,
30% CYP2C8
•
Drugi etap to glukuronizacja buprenorfiny i
norbuprenorfiny do nieaktywnych metabolitów
– głównie poprzez UGT1A1, UGT1A3, UGT2B7
INTERAKCJE BUPRENORFINY
•
Wynikają z metabolizmu przez CYP3A4 (leki
hamujące
bądź indukujące), ale praktycznie mają
niewielkie
znaczenie z powodu glukuronizacji
buprenorfiny i
norbuprenorfiny
•
Buprenorfina słabo hamuje CYP3A4 i
UGT1A3 (nie ma
znaczenia praktycznego)
INTERAKCJE
BUPRENORFINY
Interakcje farmakodynamiczne – połączenia z
lekami, które powodują efekt synergistyczny
w zakresie analgezji i nasilenie sedacji:
•
Buprenorfina + benzodwuazepiny
(największy wpływ)
•
Buprenorfina + trójpierścieniowe leki
przeciwdepresyjne
•
Buprenorfina + neuroleptyki
METADON
Porównanie niektórych własności
farmakokinetycznych metadonu i morfiny
Parametr
Metadon
Morfina
Biodostępnoś
ć po
80%
35%
Wiązanie z
białkami
60 – 90%
35%
Okres
półtrwania
30 godzin
3 – 4 godziny
Aktywne
metabolity
Nie
Tak
Wpływ
schorzeń
nerek
+
+++
Wpływ
schorzeń
wątroby
+++
+
N –demetylacja w wątrobie, głównie z udziałem CYP3A4
w mniejszym stopniu CYP2D6, CYP2B6 i CYP1A2
Różna aktywność CYP1A2 i CYP3A4 (nawet 50 – krotnie)
oraz polimorfizm CYP2D6 powodują duże różnice w
metabolizmie leku u różnych chorych
METABOLIZM METADONU
Okres półtrwania zmienny (autoindukcja enzymów
wątrobowych)
Eliminacja leku dwufazowa :
•
Faza dystrybucji T1/2 = 14,3 ± 6 godzin
•
Faza eliminacji T1/2 = 54,8 ± 26,8 godzin
•
Długotrwały T1/2 = 22,5 ± 6,8 godzin
•
U chorych w podeszłym wieku okres półtrwania ulega
wydłużeniu i może wynosić nawet ponad 120 godzin
METABOLIZM METADONU
Interakcje metadonu z innymi lekami
Metadon jest metabolizowany przez izoenzymy
cytochromu P–450, głównie CYP3A4, w mniejszym
stopniu CYP2D6, CYP2B6 CYP1A2 i CYP2C9
Powoduje to istotne interakcje metadonu z innymi lekami,
które hamują lub zwiększają aktywność wymienionych
izoenzymów, a zwłaszcza CYP3A4
Weschules D. J i wsp: Actual and Potential Drug Interactions
Associated with Methadone, Pain Medicine 2008; 9 (3): 315 – 344
Najczęstsze interakcje metadonu z innymi
lekami
Rodzaj
interakcji i
efekt
kliniczny
Zahamowanie
metabolizmu
metadonu,
nasilenie
analgezji,
wzrost ryzyka
przedawkowani
a
i wystąpienia
objawów
ubocznych
Rodzaj
izoenzymuP-
450
CYP3A4
CYP3A4
CYP1A2
CYP2D6
Grupy leków
Leki przeciwgrzybicze:
Ketokonazol,
Flukonazol,Itrakonazol
Antybiotyki:
Erytromycyna i inne makrolidy
Ciprofloksacyna i inne chinolony
Blockery receptora H2:
Cymetydyna, Ranitydyna
Inhibitory pompy protonowej:
Omeprazol
Benzodwuazepiny:
Diazepam,
Dekstropropoksyfen
Sok grejfrutowy
Jednorazowe spożycie alkoholu
SSRIs*:
Nefazodon ,Fluvoksamina,
Norfluoksetyna,
Paroksetyna,
Desmetyl sertralina
Fluoksetyna,Sertralina
Uwagi
Leki
alternatywne
nie powoduja
interakcji :
Venlafaksyna
Metylfenidat
Rodzaj interakcji
i efekt kliniczny
Przyspieszenie
metabolizmu
metadonu,
osłabienie
analgezji,
możliwość
wystąpienia
objawów
odstawienia
leku
Rodzaj
Izoenzy
mu
P-450
CYP3A4
CYP1A2
Grupy leków
Leki przeciwdrgawkowe
Karbamazepina
Fenytoina
Fenobarbital
Neuroleptyki: Risperidon
Glikokortykosteroidy:
Deksametazon
Leki przeciwgruźlicze:Rifampicyna
Antybiotyki: Kwas fusydowy
Leki przeciwwirusowe:
Ritonavir, Nevirapina
Leki moczopędne:
Spironolakton
Estrogeny
Verapamil
Przewlekłe spożywanie alkoholu
Palenie papierosów
Uwagi
Nie powodują
interakcji:
Kwas walpro-
inowy,
Gabapentyna
Rodzaj interakcji i
efekt kliniczny
Zahamowanie
metabolizmu innych leków,
wywołane
podaniem
Metadonu
Zwiększenie
analgezji
Zwiększona
toksyczność
Rodzaj
Izoenzymu
P-450
CYP2D6
Grupy leków
TLPD:
Desipramina
Neuroleptyki:
Haloperidol
Risperidon
Domperidon, Nifedypina
Zidovudyna (AZT)**
NLPZ
Delta-9-tetrahydrocannabional***
Benzodwuazepiny
(np. alprazolam)
Uwagi
Zalecana
ostrożność
przy łaczeniu
Leków
Zalecane
Połaczenia
Nie zalecane
* W kolejności od najsilniejszego do najsłabszego inhibitora CYP3A4.
Paroksetyna i fluoksetyna są silnymi inhibitorami CYP2D6, ponadto fluvoksamina,
paroksetyna, sertralina, fluoksetyna, norfluoksetyna i nefazodon hamują CYP1A2
(w kolejności malejącej).
** Przy równoczesnym podawaniu metadon hamuje proces glukuronizacji zidovudyny,
stąd dawka tego ostatniego leku powinna być zmniejszona.
*** W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach.
SSRIs – leki przeciwdepresyjne, selektywne inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny.
TLPD – trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne.
INTERAKCJE METADONU
Synergizm w zakresie działań toksycznych (depresja oddechowa
sedacja) mogą powodować benzodwuazepiny
Synergizm w zakresie analgezji:
•
dronabinol (kanabinoidy)
•
ibuprofen (NLPZ)
Dobrogowski J.: Zasady kojarzenia leków w terapii bólu,
Medycyna Paliatywna w Praktyce 2007; 1 (1): 6 – 15
Metadon powoduje znaczące interakcje z
lekami hamującymi
bądź aktywującymi i niekiedy substratami
enzymu CYP3A4, a
także lekami hamującymi enzym CYP2D6
FENTANYL
METABOLIZM I INTERAKCJE FENTANYLU
Metabolizm przez system P-450 (enzym CYP3A4)
do
nieaktywnych metabolitów (głównie norfentanyl),
wydalanych z
moczem – należy zwrócić uwagę na możliwe
interakcje
farmakokinetyczne, zwłaszcza z inhibitorami
CYP3A4 i
farmakodynamiczne (benzodwuazepiny)
Może być stosowany u chorych z niewydolnością
nerek (zalecane
zmniejszenie dawki i dokładne monitorowanie) i
podczas dializy
OKSYKODON
Metabolizm oksykodonu
• Metabolizowany w wątrobie do głównego
metabolitu noroksykodonu przez N-
demetylację, bez udziału CYP2D6,
mniejsza produkcja metabolitu po
podaniu drogą parenteralną
• Oksymorfon powstaje drogą 0-
demetylacji przez enzym CYP2D6. Z
powodu powstawania małych ilości,
pomimo znacznej aktywności
analgetycznej, nie ma znaczenia
klinicznego
• Niewielka ilość metabolizowana do 6-
oksykodalu
Oksykodon w zaburzeniach funkcji
wątroby i nere
k
• Niewydolność nerek powoduje wzrost poziomu
oksykodonu i metabolitów (wydłużenie T1/2,
obj. dystr., supresja CYP2D6?), co wymaga
zmniejszenia dawki leku
• Niewydolność i marskość wątroby, pomimo
mniejszego wpływu efektu pierwszego
przejścia, wymaga korekty dawki (zmniejszenie
o połowę) – wzrost AUC o 50%, wydłużenie
T1/2 o 2 godz., zmniejsz. akt. CYP2D6
• Dawkowanie u osób w wieku podeszłym bez
schorzeń współistniejących bez zmian (?), choć
biodostępność większa o 15%
Interakcje oksykodonu
• Wynikają z metabolizmu przez CYP2D6 (leki
hamujące), ale praktycznie nie obserwowano zmian w
analgezji i objawach niepożądanych podczas leczenia
chinidyną, paroksetyną i fluoksetyną (silne inhibitory
CYP2D6)
• Oksykodon z sertraliną powodował halucynacje i
drżenia
• Osykodon nie wchodzi w interakcje z amitryptyliną i
ciprofloksacyną
• Oksykodon powoduje zmniejszenie o połowę
biodostępności cyklosporyny, brak dowodów na
interakcje z rifampicyną
Riley J. i wsp.: Oxycodone: a review of its use in the management of
pain,
Current Medical Research and Opinion 2008; 24 (1): 175 – 192
HYDROMORFON
Mechanizm działania przeciwbólowego podobny do
morfiny:
Agonista receptorów opioidowych, głównie mu
Efekt analgetyczny ok. 5 – 10 razy silniejszy od morfiny
– szczególnie przydatny u chorych wymagających
wysokich dawek opioidów podawanych drogą
parenteralną
Analgezja utrzymuje się przez ok. 4 – 6 godzin
(preparaty o kontrolowanym uwalnianiu ok. 12 godzin)
Niektóre działania niepożądane (nudności, wymioty,
zaparcie stolca i świąd skóry) obserwowano rzadziej niż
podczas leczenia morfiną
HYDROMORFON
Przebiega głównie w wątrobie przez koniugację z
kwasem glukuronowym do nieaktywnych metabolitów,
wydalanych przez nerki
Hydromorfon-3-glukuronian – główny metabolit
(nieaktywny), może nastąpić kumulacja u chorych z
niewydolnością nerek i działania niepożądane,
zwłaszcza ze strony OUN
Z powodu toru metabolizmu nie wywołuje istotnych
interakcji farmakokinetycznych
METABOLIZM HYDROMORFONU
TAPENTADOL
TAPENTADOL
Analgetyk o podwójnym mechanizmie działania
przeciwbólowego:
Komponent opioidowy (50 razy mniejsze
powinowactwa do receptorów opioidowych mu od
morfiny)
Komponent nieopioidowy (zahamowanie
wychwytu zwrotnego noradrenaliny w OUN)
Analgezja po podaniu dawki 2 x 100 mg
tapentadolu porównywalna do analgezji
oksykodonu w dawce 2 x 20 mg (preparaty o
kontrolowanym uwalnianiu)
Najczęstsze działania niepożądane (nudności,
wymioty, zaparcie stolca) i ze strony OUN (senność,
zawroty głowy), obserwowano rzadziej niż podczas
leczenia oksykodonem
Przebiega głównie w wątrobie przez koniugację z
kwasem glukuronowym i siarkowym do nieaktywnych
metabolitów, wydalanych przez nerki
Tapentadol nie wywołuje zahamowania enzymów
CYP3A4, CYP2D6 , CYP1A2, CYP2C9 cytochromu
P450, stąd nie wywołuje istotnych interakcji
farmakokinetycznych z lekami metabolizowanymi
przez system P450
METABOLIZM TAPENTADOLU
INTERAKCJE FARMAKOKINETYCZNE (1)
Interakcje farmakokinetyczne najczęściej
związane są
najczęściej z wzajemnym wpływem na
metabolizm leków
Większość leków ulega metabolizmowi przez
enzymy
cytochromu P450
Bruera E i wsp.: Drug interactions in palliative
care, Journal of Clinical Oncology 2000; 18 (8):
1780 – 1789
INTERAKCJE
FARMAKOKINETYCZNE (2)
Do enzymów, które metabolizują największą liczbę leków
należą:
CYP3A4 (ponad 50% wszystkich leków)
CYP2D6 (ponad 20% wszystkich leków)
Inne enzymy: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2B6
ROLA ENZYMU
CYP3A4
Substraty CYP3A4: Benzodwuazepiny, kodeina,
DHC, fentanyl,
buprenorfina, metadon, ondansetron, tamoksifen,
haloperidol,
glikokortykoidy, leki blokujące kanały wapniowe
Inhibitory CYP3A4: Erytromycyna, flukonazol,
itrakonazol,
cymetydyna, sok grejfrutowy
Leki indukujące CYP3A4: Barbiturany,
karbamazepina,
deksametazon, fenytoina
Haddad A.: The pharmacological importance of cytochrome
CYP3A4 in the palliation of symptoms: review and
recommendations for avoiding adverse drug reactions,
Supportive Care in Cancer 2007; 15 (3): 251 – 257
ROLA ENZYMU
CYP2D6 (1)
7 – 10% rasy białej nie metabolizuje substratów
CYP2D6
(PM poor metabolizers)
1 – 2% to ultrarapid metabolizers (UM bardzo szybki
metabolizm)
20% to intermediate metabolizers (IM nie istotne
klinicznie)
Pozostali to normalnie metabolizujący – extensive
metabolisers (EM)
ROLA ENZYMU CYP2D6 (2)
Substraty CYP2D6: Tramadol, kodeina, DHC,
oksykodon, MF, SSRI
Inhibitory CYP2D6: Chinidyna, SSRIs, metadon
Brak leków indukujących CYP2D6
Polimorfizm CYP2D6 może wpływać na analgezję po
podaniu
leków metabolizowanych tą drogą
DZIĘKUJĘ PAŃSTWU
BARDZO ZA UWAGĘ !