Immunologia nowotworów
dr Andrzej Eljaszewicz
Katedra i Zakład Immunologii
Collegium Medicum w Bydgoszcz
Uniwersytet Mikołaja Kopernika w Toruniu
Czynnik rakotwórczy (karcynogen)
Komórka
Komórka
Uszkodzenie
DNA
Obronne mechanizmy
wewnątrzkomórkowe
" enzymy : katalaza, dysmutaza
ponadtlenkowa, etc.
" mechanizmy naprawy DNA
" apoptoza
Czynnik rakotwórczy (karcynogen)
Komórka
Komórka
Uszkodzenie
X
DNA
Mechanizmy
Mechanizmy
zewnątrzkomórkowe
wewnątrzkomórkowe
MECHANIZMY
IMMUNOLOGICZNE
1
Mechanizmy Immunologiczne
Pierwotne Wtórne (Adaptacyjne)
" Monocyty/Makrofagi " Limfocyty T
" Komórki NK " Limfocyty B
" Granulocyty
" Etc.
Odpowiedz
immunologiczna
Właściwości antygenu:
" immunogenność, to znaczy zdolność wywoływania przeciw sobie
swoistej odpowiedzi immunologicznej;
" antygenowość, czyli zdolność swoistego łączenia się z
immunoglobulinami (zarówno wolnymi, jak i stanowiącymi receptory
limfocytów B) i receptorami limfocytów T.
Antygeny zwiÄ…zane z nowotworem
(TAA - tumor associated antigens)
" Ag. powszechnie występujące  na komórkach nowotworowych i
komórkach prawidłowych
" Ag. różnicowania  na komórkach nowotworowych i prawidłowych z
których nowotwór się wywodzi (CEA, PSA)
" Ag. rakowo-jądrowe  komórki nowotworowe, a także spermatocyty i
spermatogonia
" Ag. Swoiste  TYLKO komórki nowotworowe (praktycznie nie
występują, z wyłączeniem antygenów kodowanych przez zmutowane
onkogeny np.: Ras, ²-katenina)
Jakub Gołąb  Immunologia (2009)
2
Odpowiedz
komórkowa
Mechanizmy Immunologiczne
Pierwotne Wtórne (Adaptacyjne)
" Makrofagi " Limfocyty T
" Komórki NK " Limfocyty B
Makrofagi
Sprzymierzeńcy czy wrogowie??
Makrofagi zwiÄ…zane z nowotworem
TAMs  Tumor associated macrophages
3
Dojrzewanie Monocytów
(Schemat)
Monocyt
Migracja do
tkanek
" Cyrkulacja max. 72h
" Aktywacja
Makrofag
" Reakcja na czynnik
chemotaktyczny " polaryzacja w kierunku M I
" polaryzacja w kierunku M II
" Różnicowanie w kierunku DC
Makrofagi M I vs M II
Solinas G. i wsp. (2009)
M I vs M II
Mantovani A. i wsp. (2002)
4
M I vs M II
" ekspresja rec. błonowych:
" zdolność prezentacji Ag
CD23, MR, CD14
" TNF-Ä… , IL-1, IL-6, IL-12, IL-
" IL-10, TGF-², IL-1RA
23
" CCL-16, CCL-18, CCL22
" CCL-5, CCL-8, CXCL-2,
CXCL-4 " nie wywierajÄ… efektu
cytotoksycznego
" polaryzacja w kierunku Th1
" Ekspresja arginazy-1
" produkcja ROI  m.in. NO
" Polaryzacja w kierunku Th2
" cytotoksyczne
" Indukcja Treg
Kontrola
M I Th1 Th 2
M II
Czy makrofagi poprzez swoją aktywność w rejonie rozrostu
nowotworu kontrolujÄ… procesy immunologiczne zwiÄ…zane z
odpowiedziÄ… immunologicznÄ… skierowanÄ… przeciwko
nowotworowi?
Dojrzewanie Monocytów
Monocyt
Migracja do
środowiska rozrostu
nowotworu
Chemotaksja na skutek m.in.:
" MCP-1 (CCL-2)
" M-CSF
Makrofag MII
" G-CSF
" VEGF
TAMs = M II like phenotype
" RANTES (CCL5)
" IL-8 (CXCL8)
" MIP-1 Ä…
5
TAMs
(Przeważnie)
Monocyt TAMs M II
TAMs
Solinas G. i wsp. (2009)
TAMs
Mantovani A. i wsp. (2002)
6
TAMs = złe rokowania?
Eljaszewicz A. i wsp. (2010)
Ohno S. i wsp. (2003)
7
Ohno S. i wsp. (2003)
Limfocyty T pomocnicze (Th)
IL-2, IFN-gamma
X
" anergia
" T reg
MHC klasy II / TCR
APC*
Th
Synteza chemokin (IL-8, CCL5)
Synteza cytokin (IL-10, TGF-²)
" apoptoza (FAS zależna)
Limfocyty Th (pomocnicze)
" Większość badań wskazująca na obniżenie lub
systemowÄ… blokadÄ™ produkcji IL-2 i IFN-gamma
prowadzona jest na poziomie krwi obwodowej
(surowica), a nie miejscowo  w obrębie rozrostu
nowotworu!
" Mechanizm produkcji cytokin w komórkach Th1
może być specyficznie obniżony  co bez
wątpienia wpływa na balans Th1/Th2
Nakayama H. i wsp. (2000)
8
Limfocyty Th (pomocnicze)
" Procentowy udział komórek Th1 we krwi
obwodowej pacjentów chorych na nowotwory jest
istotnie obniżony co łączone jest z obniżonym
poziomem IL-12, która odgrywa kluczowa rolę w
różnicowaniu się limfocytów T w kierunku
komórek Th1
" Nie obserwuje się zmiany procentowego udziału
komórek Th2 u osób chorych na nowotwory
żołądka (obwodowo oraz w węzłach chłonnych)
Nakayama H. i wsp. (2000)
Limfocyty Th
Niektóre z cytokin wydzielane przez limfocyty
Th mogą powodować
gromadzenie się fibroblastów
Gołąb J i wsp., Immunologia (2009)
TGF-b ,FGF ?
Limfocyty T (TIL)
" Świeżo izolowane TIL s wykazują
obniżoną proliferację w odpowiedzi na IL-2
czy PHA, a także obniżoną aktywność
cytolitycznÄ…
Miescher S. i wsp. (1986, 1988)
Vose B.M. i wsp. (1979)
działanie IL-10 i IL-4 ???
De Waal Malefyt R. i wsp. (1993)
Martinez O. i wsp. (1990)
9
Czy odpowiedz
typu Th1 w
obszarze rozrostu nowotworu nie
istnieje?
Limfocyty T pomocnicze (Th)
" anergia
Tc
" T reg
MHC klasy II / TCR
X aktywacja
indukcja różnicowania
Il-2
(Th1)
IL-12, IL-27
APC*
Th
IFN-Å‚
(Th1)
Makrofag
TNF,
Bezpośrednie działanie limfotoksyny IL-2, IL-21
przeciwnowotworowe (Th1)
Il-4, IL-5, IL-6
(Th2)
IL-12
TNF-Ä…, IL-1
aktywacja
NK
aktywacja
plazmocyt
Działanie
Synteza swoistych przeciwciał efektorowe
Zaburzenie aktywności komórek
NK
" Obwodowo produkujÄ… cytokiny typu I
" W obecności IL-12 - tzw. NK1 (IFN-gamma+)
" W obecności IL-4  tzw. NK2 (IL-5+, IL-13+ )
" NK3 (TGF-beta+) ; NKr1 (IL-10+)
Vannucci L. i wsp. (2005)
10
Mechanizmy efektorowe
" Aktywność komórek NK
" Aktywność cytotoksycznych limfocytów T (CTL)
" Cytotoksyczność aktywowanych makrofagów (M I)
" Cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał
" Cytotoksyczność przeciwciał zależna od dopełniacza
" Aktywność cytokin
11
Czy wzrastający nowotwór
wpływa na komórki obwodowe?
Dojrzewanie Monocytów
(Schemat)
Monocyt
Migracja do
tkanek
" Cyrkulacja max. 72h
" Aktywacja
Makrofag
" Reakcja na czynnik
chemotaktyczny " polaryzacja w kierunku M I
" polaryzacja w kierunku M II
" Różnicowanie w kierunku DC
Monocyty
Eljaszewicz A. i wsp. (niepublikowane)
12
Monocyty
Eljaszewicz A. i wsp. (niepublikowane)
Model in vitro
(Mo  komórki nowotworowe)
" Aktywacja
" Ä TNF-alfa, IL-12
" Ä ROI RNI
Mytar B i wsp. (1999, 2003)
Zembala M i wsp. (1993, 1994)
13
Model in vitro
(Mo  komórki nowotworowe)
" Mo CD14+CD16+ są główna subpopulacja
obwodowych monocytów zaangażowana w
odpowiedz
przeciwnowotworowÄ…
Mo w rozwoju nowotworu
( in vivo )
14
Monocyty o właściwościach
proangiogennych
TIE-2+ Mo `" CEC s, EPC s
15
CEC s
Jak wykryć
Czy możliwe jest wykrycie
krążących komórek
nowotworowych?
CTC s
" CD45-
" Ep-CAM+
" Cytokeratin 8, 18, 19
Hu Y. i wsp. (2010)
16
Podsumowanie
Dziękuję za uwagę
17