Katedra Biochemii Farmakologii i
Toksykologii Wydział Medycyny
Weterynaryjnej Uniwersytetu
Przyrodniczego we Wrocławiu
Toksykokinetyka -
wchłanianie,
rozmieszczanie i
wydalanie trucizn
opracował prof. dr Marcin Świtała
Materiały wykładowe z przedmiotu
Toksykologia weterynaryjna
(tydzieo 2 w.2./2011)
Toksykokinetyka to dział toksykologii opisujący losy
trucizn w ustroju
Stężenie ksenobiotyku w ustoju ulega zmianom ilościowym, którę są
wypadkową trzech procesów: wchłaniania, rozmieszczania w ustroju i
wydalania (absorpcja, dystrybucja, eliminacja).
Opis procesów toksykokinetycznych oddaje najpełniej ich analiza
modelowa.
W oparciu o pomiary stężenia ksenobiotyku we krwi można ustalić
charakterystryczne dla niego wartości wskaz
ników toksykokinetycznych
(np. pozorną objętość dystrybucji, stałą eliminacji, okres półtrwania,
klirens ciała i inne ).
Współistnienie trzech
procesów kinetycznych:
wchłaniania,
dystrybucji i
wydalania
odpowiedzialnych za
kształtowanie się stężenia
trucizny we krwi i w tkankach
Przepuszczalnośd naczyo dla cząsteczek hydrofilnych zależy od typu naczynia
Wchłanianie ksenobiotyków
1. Wchłanianie przez skórę
2 rodzaje transportu ksenobiotyków przez skórę:
a - transepidermalny - przez naskórek i wszystkie
a
warstwy skóry
b
b- transfolikularny - przez gruczoły łojowe,
mieszki włosowe, gruczoły potowe
Przez skórę przechodzą stosunkowo łatwo substancje lipofilne (transepidermalnie).
Mogą się one przez pewien okres kumulowad w skórze (nitrobenzen). Wchłaniają się
też niektóre gazy (amoniak, cyjanowodór, siarko-wodór) i pary.
Elektrolity, metale ciężkie wchłaniają się transfolikularnie.
Czynniki zwiększające wchłanianie: uszkodzenia skóry, zwiększona wilgotnośd,
zwięszona temperatura, przekrwienie np. po masażu, jonoforeza oraz czynniki chemi-
cze np. DMSO, rozpuszczalniki organiczne, substancje zasadowe, detergenty.
W osobników starszych skóra jest mniej przepuszczalna. W skórze mogą przebiegad
również procesy metaboliczne ksenobiotyków.
2. Wchłanianie przez układ oddechowy
Przez układ oddechowy bardzo łatwo wchłaniają się
ksenobiotyki w formie
gazów, par oraz aerozoli (pyły, dymy, mgły)
Wchłanianie gazów i par odbywa się na zasadzie dyfuzji biernej. Substancje
dobrze rozpuszczalne w wodzie (amoniak) wchłaniają się w górnych drogach ,
słabo rozpuszczalne w wodzie (fosgen, tlenki azotu) - w pęcherzykach.
Stężenie gazów we krwi szybko osiąga stan równowagi zgodnie z współ-
czynnikiem podziału krew-powietrze. Wartośd tego współczynnika limituje
wchłanialnośd, stąd częśd gazu lub pary ulega retencji w płucach.
Wchłanianie aerozoli zależy od rozmiaru ich cząsteczek ;
-duże osadzone w górnych drogach usuwane są przez układ śluzowo-migawkowy,
- mniejsze osadzone niżej mogą w postaci wolnej lub sfagocytowanej przenikad
do limfy i zatrzymywane są w węzłach chłonnych,
- najmniejsze rozpuszczają się i wnikają do krwi
Aerozole uszkadzające makrofagi mogą prowadzid do uszkodzeo płuc przez
uwolnienie enzymów lizosomalnych, co prowadzi do zwłóknieo lub do rozedmy.
Wchłanianie przez płuca ulega utrudnieniu przy rozedmie, zapaleniu oskrzeli.
3. Wchłanianie z przewodu pokarmowego
Jest najczęstszą drogą wchłaniania ksenoniotyków, głównie z pokarmem.
Mechanizmy wchłaniania ksenobiotyków
z przewodu pokarmowego:
- dyfuzja bierna - substancje lipofilne
- dyfuzja przez pory- substancje hydrofilne
o cząsteczce mniejszej niż 200
- endocytoza - duże cząsteczki np. polistyren
- transport aktywny - związki o podobnej
budowie do substancji endogennych np.
5-fluorouracyl .
Niektóre metale wykorzystują swoiste mechanizmy transportu innych
nietoksycznych metali np. tal transportowany jest drogą wchłaniania
żelaza, natomiast ołów, kadm i stront wykorzystują drogi wchłaniania
wapnia.
Wchłanianie odbywa się w różnych odcinkach przewodu pokarmowego:
- w jamie gębowej wchłaniają się - nikotyna, kokaina, cyjanki, alkohole,
- z żołądka wchłaniają się kwasy o pKa>1 oraz bardzo słabe zasady o pKa<3
(kofeina) a przy diecie bogatej w tłuszcze wzrasta pula wchłanianych substancji
lipofilnych
- przez ścianę jelit przechodzą lipofilne nieelektrolity, oraz formy niezjonizowane
słabych kwasów i zasad . Nie wchłaniają się jedynie substancje silnie zjonizowane,
nierozpuszczalne i nietrwałe
Czynniki wpływające na wchłanianie ksenobiotyków:
dieta, obecnośd białek (rtęd, ołów, kadm, mangan, chrom lepiej wchłaniają się
w obecności białek), obecnośd tłuszczy, rozdrobnienie ksenobiotyku, wiek (u
młodych - lepsze wchłanianie), stan błony śluzowej, procesy interakcyjne np.
antagonizm fluoru i wapnia, magnezu, glinu, antagonizm kadmu z cynkiem i
miedzią. Przyspieszenie perystaltyki zwiększa wchłanianie.
Wchłonięte w żołądku i jelitach ksenobiotyki poprzez krążenie wrotne
docierają do wątroby, gdzie ulegają biotransformacji.
Ksenobiotyki wchłonięte z innych odcinków przewodu pokarmowego omijają
wątrobę.
Prawdziwa objętość dystrybucji przestrzeni, w których rozmieszczają się ksenobiotyki
kompartment objętość objętość właściwości przykład
przestrzen w zatrzymywanych
i litrach ksenobiotyków
(% m.c.)
1 osocze krwi 4 3 duże cząsteczki heparyna
2. płyn śródkankowy 18-22 13-16 cząst. hydrofilne insulina , Br-
(objętość poza- m.c. > 300, jony
komórkowa -ECV)
3. płyn 35-40 25-28 cząsteczki alkohol
wewnątrzkomór- lipofilne etylowy
kowy (objętość wew-
nątrzkomórkowa-
ICV)
4 płyny transkomór- 1-3 0,7-2
kowe (wydzieliny)
objętość całkowita 54-64 39-46
płynów ustrojowych
Ukrwienie i szybkość przepływającej krwi przez poszczególne narządy jest różna.
Tempo przepływu przez poszczególne narządy i ich udział procentowy w masie ciała.
płuca serce nerka mózg żołądek skóra mięśnie tkanka tkanka
wątroba szkiele- tłuszczo łączna
jelita towe wa
śledziona
% m. c. 1 8 0.3 2 3.5 7 43 15 7
perfuzja 800 4500 550 750 50 60 10 10
ml/min/ kg
Wiązanie ksenobiotyków przez białka osocza
Po wchłonięciu do krwi częśd ksenobiotyku łączy się w sposób
odwracalny z białkami osocza.
Białka te to:
- albuminy (wiążą np. Cu, Zn, Ca, digitoninę, barbiturany, salicylany)
- globuliny (ceruloplazmina wiąże Cu, transferyna - Fe, transkortyna -
hormony sterydowe)
- alfa i beta -lipokortyny wiążą lipofilne insektycydy polichlorowane
Największą pulę ksenobiotyków wiążą albuminy, które łączą aniony ,
kationy, a także substancje obojętne.
Frakcja związana jest zazwyczaj nieaktywna, nie przenika przez ściany naczyo
włosowatych, nie ulega filtracji w nerkach.
Wiązanie to nie ogranicza jednak wydzielania kanalikowego i biotransformacji
związku.
Wiązania mają najczęściej charakter słaby, a reakcja ma charakter odwracalny
gdyż w miarę ubywania frakcji wolnej frakcja związana ulega dysocjacji. Reakcję
tą charakteryzuje stała asocjacji
[XB] [X] - stężenie wolnego ksenobiotyku
KA = [B] - stężenie wolnego białka
.
[X] [B] [XB] - stężenie kompleksu białko-
ksenobiotyk
Pojemnośd wiązao jest ograniczona ilością białka i po jej przekroczeniu
gwałtownie rośnie ilośd cząsteczek wolnych. Stopieo wiązania maleje im
większe jest stężenie substancji.
Powinowactwo ksenobiotyków do białek rośnie wraz ze wzrostem ich
lipofilności. Substancje słabo rozpuszczalne w wodzie występują w osoczu
głównie w formie związanej z białkami.
Wiązania nie mają charakteru wybiórczego stąd substancje o większym
powinowactwie będą wypierad słabiej związane.
Częśd ksenobiotyków wiąże się we krwi z białkami krwinek czerwonych
(lipoproteidami) np. ołów, metylortęd czy chromiany.
Wiązania ksenobiotyków z białkami narządów
Szereg ksenobiotyków wykazuje zdolnośd wybiórczego wiązania z białkami tkanek
Szczególną zdolnośd wiązania ksenobiotyków wykazują wątroba i nerki. Wiążą się
one w tych narządach z białkami wewnątrzkomórkowymi.
Ligandyna wątrobowa wiąże w cytosolu ksenobiotyki o charakterze kwasów.
Białka niehistonowe chromatyny wiążą w jądrze komórek wątrobowych i
nerkowych Hg i Pb
Nukleoproteiny wątroby - wiążą atebrynę
Inne przykładowe białka wiążące trucizny:
- białka mięśnia sercowego - wiążą glikozydy nasercowe
- białka błony śluzowej macicy - wiążą estradiol
Metalotioneina - białko cytosolowe głównie komórek wątrobowych lub
nerek. Jest białkiem uznawanym za białko magazynowe dla takich nie-
zbędnych dla organizmu metali jak Zn i Cu. Najpewniej spełnia ona rolę
regulatora stężeo tych metali w organizmie. Wiąże ona szereg innych
metali takich jak Cd, Hg, Bi, Au.
Metale te wnikając do organizmu stymulują syntezę metalotioneiny a
dzięki połączeniu z tym białkiem gromadzą się w narządach miąższowych.
Metalotioneina chroni organizm przed dużymi stężeniami metali, ale
utrudnia ich wydalanie.
Odkładanie się ksenobiotyków w tkankach
Odkładanie się w tkance tłuszczowej
Odkładaniu w tłuszczach ulegają związki o dużej lipofilności np. insektycydy,
polichlorowane bifenyle, heksachlorobenzen, tiobarbiturany.
Zjawisko to prowadzi do zmniejszenia stężenia tych substancji w innych tkankach
organizmu, a tym samym zmniejsza toksycznośd związku. Pojawia się jednak
niebezpieczeostwo uwolnienia związku podczas chudnięcia np. podczas głodu.
Odkładające się w tkance tłuszczowej ksenobiotyki nie wiążą się z elementami
morfotycznymi, ale ulegają fizycznemu rozpuszczeniu w lipidach. Znajdują się
one w stałej równowadze z frakcją rozpuszczoną we krwi. Niektóre ksenobiotyki
utrzymują się w tkance tłuszczowej latami np. okres półtrwania DDT wynosi u
człowieka ok. 4 lata.
Zdolnośd odkadania ksenobiotyku w tkance tłuszczowej mierzy się tzw.
współczynnikiem nagromadzenia
Odkładanie się w tkance kostnej
W kościach lub zębach mogą ulegad odkładaniu takie substancje jak fluorki,
stront, ołów, rad, tetracykliny
Ksenobiotyki łączą się w pierwszej fazie na powierzchni tkanki kostnej.
Następnie następuje wymiana ze składnikami hydroksyapatytu np. ołów, stront
i rad wymieniają się z wapniem, fluorki wymieniają jon hydroksy-lowy.
Związane jony mogą zachowywad się obojętnie np. ołów lub uszkadzad kośd
np. fluor
W miarę przebudowy kości przez komórki kościogubne (osteoklasty)
skumulowane jony ulegają wymianie i uwolnieniu. Proces ten jest jednak
wolny. Może on ulec przyśpieszeniu przez działanie parathormonu lub przez
zakwaszenie.
Zjawisko odkładania jest często przyczyną tzw. kumulacji materialnej
ksenobiotyków
Przenikanie ksenobiotyków przez bariery wewnątrzustrojowe
Bariera krew-mózg
Ośrodkowy układ nerwowy oddzielony jest od środowiska krwi barierą ograniczającą
przepuszczalnośd wielu substancji zawartych w osoczu do płynu mózgowo-
rdzeniowego i komórek nerwowych.
Ograniczenie przepuszczalności naczyo włosowatych wynika z:
1. obecności w śródbłonku naczyo włosowatych mózgu tzw. stref
zamykających o postaci taśm, obejmujących duże fragmenty
powierzchni komórek
2. pokrycia naczyo włosowatych mózgu glejową tkanką łączną
3. znacznie mniejszego stężenia białek w płynie mózgowo-rdzeniowym
w porównaniu ze stężeniem białek w osoczu.
Przenikanie ksenobiotyków przez naczynia włosowate do mózgu ma charakter
transportu biernego.
Przez barierę tą przechodzą lipofilne nieelektolity, zaś nie przechodzą substancje
nierozpuszczalne w tłuszczach, całkowicie zdysocjowane.
Bariera ta jest znacznie słabiej wykształcona u płodów, noworodków i zwierząt
młodych. Przepuszczalnośd bariery może się zmieniad podczas niektórych chorób lub
zatrud.
Bariera łożyskowa
Bariera ta ogranicza dostęp ksenobiotyków z organizmu matki do płodu w stopniu
niewielkim, bowiem błony oddzielające krążenie matki od krążenia płodu nie mają
specjalnych zabezpieczeo ograniczających przepuszczalnośd.
Większośd przechodzących substancji przez łożysko do płodu przenika na zasadzie
transportu biernego. Przenikalnośd zależy zatem od masy cząsteczkowej, stopnia
jonizacji, rozpuszczalności w lipidach. Zależy też od powierzchni i grubości łożyska,
stopnia ukrwienia i szybkości przepływu krwi.
Substancje o masie poniżej 600 bardzo łatwo przenikają przez łożysko, nie
przenikają natomiast ksenobiotyki silnie zjonizowane, wielkocząsteczkowe i
połączone z białkami. W łożysku praktycznie nie zachodzi metabolizm
ksenobiotyków.
Bariera krew-jądro.
Stwierdzono także wybiórcze przenikanie ksenobioków do tkanki jąder. Ma ona
skomplikowaną trójstopniową budowę.
Wydalanie ksenobiotyków
1. Wydalanie przez nerki
Przez nerki wydala się większośd substancji obcych. Wydalane są głównie
ksenobiotyki dobrze rozpuszczalne w wodzie, o małej masie cząsteczkowej
np. insektycydy fosforoorganiczne i karbaminianowe, fluorki, stront, selen,
beryl, kadm, chrom, cyna, kobalt, związki nieorganiczne rtęci.
Wydalanie nerkowe jest wypadkową trzech procesów:
1. filtracji kłębuszkowa
2. resopcji zwrotnej
3. sekrecji kanalikowej
U człowieka w ciągu 1 min. filtrowane jest ok. 130 cm3 krwi. W ciągu doby
powstaje ok. 190 l pramoczu, z czego w wyniku procesu resorbcji powstanie
jedynie ok. 1,5 l moczu
Filtracja kłębuszkowa
Naczynia kłębuszkowe zawierają pory, które uniemożliwiają przenikanie
substancji o masie powyżej 60.000-70.000, stąd praktycznie wszystkie
ksenobiotyki są filtrowane w kłębuszkach, z wyjątkiem puli związanej z
białkiem.
Wydajnośd przesączania zwiększa się wraz ze zwiększeniem przepływu krwi
przez nerkę, np. po podaniu metyloksantyn, po zwiększonym przyjmowaniu
płynów, a także w hipoalbuminemii. Wydajnośd ta zmniejsza się natomiast w
stanach zapalnych nerek.
Sekrecja kanalikowa
to przemieszczanie się substacji z krwi lub z płynu tkankowego do światła
kanalika bliższego .
Odbywa się ona głównie na drodze transportu czynnego i dotyczyd może
substancji zjonizowanych lub połączonych z białkami. Istnieją co najmniej dwa
typy transportu czynnego ksenobiotyków: dla anionów i dla kationów.
Transport ten odbywa się do światła kanalika wbrew gradientowi stężeo i ma
ograniczoną pojemnośd.
Resorbcja zwrotna
Wchłanianie zwrotne w kanalikach nerkowych jest procesem złożonym.
Siłą napędową tego procesu jest aktywny transport jonów sodowych lub chlorkowych,
który pociąga za sobą bierne wchłanianie wody.
Mechanizm aktywnego transportu zlokalizowany jest w błonie podstawnej i bocznej
nabłonka kanalikowego. Zagęszczanie moczu sprzyja biernemu wchłanianiu zwrotnemu
substancji lipofilnych.
Związki zdysocjowane oraz nierozpuszczalne w tłuszczach nie wchłaniają się zwrotnie.
Na resorbcję zwrotną substancji o charakterze słabych elektrolitów na istotny wpływ
pH moczu, od którego zależy stopieo ich jonizacji. Alkalizacja moczu powoduje
zwiększenie dysocjacji słabych kwasów (pKa 3,0-7,5) co hamuje ich resorbcję zwrotną a
zwiększa wydalanie z moczem. Zakwaszenie moczu powoduje zwiększenie dysocjacji
słabych zasad (pKa 7,5-10) wywołując zahamuje ich resorbcji zwrotnej i zwiększenie
wydalania.
Może to mied istotne znaczenie dla postępowania lekarskiego. Podanie związków
zakwaszających mocz np. chlorku amonowego nasili eliminację słabych zasad zaś
alkalizacja moczu przez podanie np. wodorowęglanu sodowego lub mleczanu
sodowego spotęguje wydalanie słabych kwasów.
Poniżej przedstawiono udział poszczególnych procesów wydalania nerko-
wego w eliminacji różnego typu ksenobiotyków.
tylko filtracja Filtracja i resorpcja zwrotna -
- związki hydrofilne o - związki lipofilne o masie
masie mniejszej niż mniejszej niż 5000 Da
5000 Da
zjonizowane przy pH niezjonizowane przy pH 6
6
Filtracja i sekrecja Filtracja, resorpcja zwrotna i
- hydrofilne zasady i sekrecja -
kwasy lipofilne organiczne kwasy i
zasady
zjonizowane przy pH <6 słabo zjonizowane przy
pH=6
Zachodzące w nefronie procesy, związane z biernym lub czynnym transportem
kationów (sód, potas), anionów (chlorki, fosforany, wodorowęglany) oraz
niektórych substancji organicznych (glukoza, aminokwasy), pociągają za sobą
zwrotną resorbcje wody i zagęszczanie moczu.
Zwiększa to również stężenie ksenobiotyków w kanalikach, szczególnie tych,
które nie ulegają resorbcji zwrotnej co sprzyja zwiększeniu ich działania
nefrotoksycznego.
Uszkodzenia takie wywołują metale ciężkie
2. Wydalanie z żółcią
Z żółcią wydala się wiele substancji obcych. Przyjmuje się, że istotne
znaczenie dla wydalania tą drogą ma wielkośd cząsteczki. Wydalane są
głównie ksenobiotyki o m. cz. powyżej 300-500, w zależności od gatunku.
Mniejsze substancje wydalają się głównie z moczem.
W proces wydalenia ksenobiotyku z komórek wątroby do dróg żółciowych
zaangażowany jest zarówno transport bierny jak czynny.
Istnieją przynajmniej 4 rodzaje transportu aktywnego dla różnich typów
substancji.
1. dla anionów ( połączenia z kwasem glukuronowym, siarkowym,
bromosulfoftaleina, penicylina)
2. dla kationów ( prokainamid, tubokuraryna)
3. dla związków obojętnych (digitoksyna, ouabaina)
4. dla metali ciężkich (ołów)
Substancje wydalone z żółcią , szczególnie o naturze lipofilnej mogą się
częściowo wchłaniad z jelit i ponownie trafiad do wątroby.
Powstaje tzw cykl enterohepatyczny. Cykl ten można przerwad przez
zastosowanie żywic politiolowych wiążących substancje w jelitach.
Wydalanie ksenobiotyków drogą zółciową nasilid można przez zastosowanie
środków żółciopędnych
Drogami żółciowymi wydalają się np. insektycydy polichlorowe, poli-
chlorowane bifenyle, wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne,
hormony sterydowe, wiele leków i metale mangan, srebro, połączenia
organiczne rtęci, miedz
, ołów, arsen, cynk.
Niektóre substancje (chinina, strychnina) wydalają się w połączeniu z kwasami
żółciowymi.
3. Wydalanie z powietrzem
Drogą oddechową przez płuca wydalają się substancje lotne o współ-
czynniku podziału powietrze/woda większym niż 10-3
Należą do nich : wziewne środki znieczulające, rozpuszczalniki, fumiganty,
olejki eteryczne oraz niektóre lotne metabolity ksenobiotyków
nielotnych np. disiarczek węgla po przemianie ditiokarbaminianów.
Wydalanie przez płuca ma charakter dyfuzji biernej i wzrasta wraz ze
zwiększeniem wentylacji płuc.
Istnieje zależnośd pomiędzy stężeniem lotnego ksenobiotyku we krwi i w
wydychanym powietrzu.
4. Wydalanie ze śliną
Z krwi do śliny w gruczołach ślinowych wydalają się substancje
lipofilne, niezjonizowane, o małej masie cząsteczkowej.
Wydalanie tą drogą wzrasta wraz ze wzrostem wydzielania śliny i
odbywa się na zasadzie dyfuzji biernej.
Stężenie substancji wydalanych tą drogą może byd podobne do ich
stężenia we krwi.
Drogą tą wydalają się np. etanol, nikotyna, niektóre pestycydy,
metale (Hg, Pb, Cd) oraz wiele leków ( barbiturany, chinidyna,
alkaloidy opium, penicylina )
5. Wydalanie przez skórę i włosy
Wiele ksenobiotyków wydala się przez skórę , zwłaszcza przez gruczoły
potowe, i włosy.
Ponieważ odczyn potu jest kwaśny, przez nabłonek gruczołów potowych z
krwi do potu dobrze wydalają się substancje o pK wyższym od 7,0.
Tą drogą wydalają się częściowo takie substancje jak etanol, kwas
salicylowy, kwas benzoesowy, fenazon, fenol, jod, brom, ołów, arsen, rtęd.
Do włosów wydalają się arsen, selen, rtęd, mangan, fluor, brom a także
insektycydy polichlorowe czy polichlorowane bifenyle.
6. Wydalanie z mlekiem
Do mleka ksenobiotyki przenikają głównie na drodze dyfuzji biernej, ale
także przez transport przenośnikowy.
Ponieważ mleko w porównaniu z osoczem ma bardziej kwaśny odczyn
lepiej do mleka przenikają substancje o charakterze zasadowym.
Substancje nie dysocjujące w mleku przyjmują podobne stężenia jak w
osoczu. W związku z dużą zawartością tłuszczu w mleku dobrze wydalają
się do niego substancje lipofilne.
Do mleka mogą się wydalad ksenobiotyki połączone z białkami osocza.
Drogą tą wydala się większośd leków a także insektycydy polichlorowane,
polichlorowane bifenyle, heksachlorofen, metylortęd, etanol i inne.
Wydalanie to w przypadku mleka przeznaczonego do spożycia stanowid
może istotne zagrożenie dla zdrowia konsumenta.
Toksykokinetyka modelowa
Obiektywny obraz zmian ilościowych, którym podlega ksenobiotyk w organizmie
uzyskiwany jest dzięki ustaleniu określonych parametrów toksykokinetycznych
Podstawą do ich określenia jest głównie oznaczenie stężenia tej substacji w osoczu. w
kilku lub kilkunastu punktach czasowych po podaniu oraz w moczu
Wchłanianie
Stopieo wchłaniania ksenobiotyku określa się ustalając doświadczalnie tzw.
biodostępnośd.
Biodostępnośd (F) to częśd podanej dawki trucizny, która uległa wchłonięciu do
krążenia. Obliczenie tego parametru służy do ustalenia wydajności wchłaniania
ksenobiotyku z miejsca podania. Odniesieniem są zmiany po podaniu dożylnym.
Do praktycznego wyznaczenia biodostępności należy wykreślid krzywą ilustrującą
zmiany stężenia ksenobiotyku po podaniu dożylnym i np. po podaniu doustnym.
Następnie oblicza się (najczęściej graficznie) pole pod krzywą (AUC - area under the
curve) na obu wykresach i wylicza biodostępnośd ze wzoru:
.
AUC D
p.o. i.v.
F = ------------------------ . 100 %
AUC i.v. . D p.o.
AUC p.o. - pole pod krzywą po podaniu doustnym D p.o. - dawka podana doustnie
AUC - pole pod krzywą po podaniu dożylnym D i.v. - dawka podana dożylnie
i.v.
Dystrybucja.
Zazwyczaj wyznacza się tzw pozorną objętośd dystrybucji (Vd).
Jest to iloraz całkowitej ilości ksenobiotyku w organizmie oraz jego
stężenia w osoczu. Jest to zatem współczynnik proporcjonalności
pomiędzy ilością substancji w organizmie a jej stężeniem w osoczu.
Obliczyd ją można ze wzorów:
D D
i.v. i.v.
Vd = --------- lub Vd = --------------------
C0 AUC . k
D - dawka podana dożylnie, AUC - pole pod krzywą
i.v.
C0 - stężenie bezpośrednio po podaniu, k - stała eliminacji
Wydalanie.
Szybkośd wydalania ksenobiotyku przez nerki charakteryzuje klirens
czyli tzw. współczynnik oczyszczania .
Wylicza się go ze wzoru:
Cu . Vu gdzie Cu - stężenie ksenobiotyku w moczu
Cl = ----------- Cp - stężenie ksenobiotyku w osoczu
Cp Vu - objętośd moczu wydalonego w ciągu 1 minuty
Klirens określa zatem objętośd osocza krwi oczyszczonej z ksenobiotyku
w jednostce czasu
Biologiczny okres półtrwania (t1/2)
to parametr używany najczęściej do charakterystyki właściwości kinetycznych
ksenobiotyku.
Jest to czas, po upływie którego stężenie podanej substancji maleje do połowy
(po uprzedniej dystrybucji).
Do jego praktycznego wyliczenia potrzebne jest wyliczenie stałej eliminacji - k
Stałą eliminacji wylicza się z wzoru:
2,303 (log C1- log C2) gdzie C1 i C2 to stężenia nie zmienionego kseno-
k = ----------------------------- biotyku w odpowiadających im dowolnie
t2 - t1 wybranych czasach pomiaru t1 i t2
Wyliczenie biologicznego okresu półtrwania zależy od przyjętego modelu
kinetyki. Najczęściej stosuje się dwa modele - jednokompartmentowy lub
dwukopartmentowy.
Model jednokompartmentowy wybieramy, gdy krzywa z pomiaru stężeo
ksenoliotyku we krwi w skali półlogarytmiczej ma postad prostej.
Model jednokompartmentowy dla ksenobiotyku
podanego dożylne (nie ulegającego przemianom
metabolicznym)
ln2 0.693
Dla modelu jednokompartmentowego t1/2 = ----- = ------
k k
Model dwukompartmentowy wybieramy gdy krzywa z pomiaru stężeo
ksenoliotyku we krwi w skali półlogarytmiczej ma przebieg krzywej dwufazowy
( złożony z tzw. fazy dystrybucji - alfa i fazy eliminacji - beta.)
Model dwukompartmentowy dla
ksenobiotyku podanego dożylne (nie
ulegającego przemianom metabolicznym)
W modelu dwukompartmentowym ustalane są dwie stałe: 0.693
stała szybkości dystrybucji jako tzw okres półtrwania alfa t1/2 beta = -------------
(t1/2 alfa) i stała szybkości eliminacji jako tzw.
okres półtwania beta (t 1/2 beta) ( - stała elimimacji dla fazy eliminacji)