Genetyczne uwarunkowania najczęstszych arytmii Genetic background of common arrhythmias

Marek Kiliszek, Łukasz A. Małek, Edward Koźluk, Piotr Lodziński, Grzegorz Opolski I Katedra i Klinika Kardiologii, Akademia Medyczna, Warszawa S t r e s z c z e n i e

Postęp elektrofizjologii klinicznej i eksperymentalnej pozwala na łączenie problemów klinicznych z zaburzeniami komórkowymi i ich uwarunkowaniami genetycznymi. Do tej pory zidentyfikowano 4 geny odpowiedzialne za dziedziczne migotanie przedsionków. Znaleziono także polimorfizmy genetyczne, korelujące z występowaniem migotania przedsionków: genów angiotensynogenu, koneksyny 40 oraz KCNE1 (kodującego podjednostki kanałów potasowych). Genetyczne podłoże zespołu preekscytacji, nawrotnego częstoskurczu węzłowego czy częstoskurczów komorowych wymaga dalszych intensywnych badań, podobnie jak farmakogenetyczna ocena skuteczności leczenia migotania przedsionków.

Słowa kluczowe: gen, migotanie przedsionków, zespół preekscytacji, częstoskurcz komorowy A b s t r a c t

Progress in the field of clinical and experimental electrophysiology helps us to elucidate connections between clinical problems and genetic cellular abnormalities. So far four genes have been discovered to be responsible for inherited forms of atrial fibrillation. Several polymorphisms in genes encoding angiotensinogen, connexin 40 and subunits of potassium channels (KCNE1) have been disclosed to correlate with this disease. On the other hand genetic background of preexcitation, atrio-ventricular nodal reentry tachycardia and ventricular tachycardias need further studies. More research is also needed to assess the efficacy of pharmacogenetic treatment methods for atrial fibrillation.

Key words: gene, atrial fibrillation, preexcitation, ventricular tachycardia Kardiol Pol 2006; 64: 10 (supl. 6): 601–605

Wstęp

dzin, w których te zaburzenia występują częściej, co su-W ostatnich latach obserwuje się olbrzymi postęp geruje, że są dziedziczone. Celem niniejszej pracy było w rozumieniu mechanizmów i podłoża zaburzeń rytmu podsumowanie informacji dotyczących genetycznych serca. Dzięki rozwojowi elektrofizjologii w większości uwarunkowań najbardziej powszechnych zaburzeń ryt-przypadków możemy wskazać patofizjologiczne podło-mu serca: migotania przedsionków, zespołu preekscyta-

że generowania zaburzeń rytmu serca: patologiczny au-cji, nawrotnego częstoskurczu węzłowego i komoro-tomatyzm, aktywność wyzwalaną czy mechanizm pętli wych zaburzeń rytmu.

nawrotnej ( reentry). Wciąż jednak trudno odpowiedzieć na pytanie, co sprawiło, że właśnie taki mechanizm Migotanie przedsionków

arytmii pojawił się u danego pacjenta. Zainteresowanie Jest to jedna z najczęściej występujących arytmii.

genetycznym podłożem arytmii wynika nie tylko z intu-W badaniu Framingham wykazano, że ok. 30% osób ma icyjnego odczuwania, że musi istnieć wrodzona predys-przynajmniej jednego krewnego pierwszego stopnia pozycja do zaburzeń rytmu, ale także z obserwacji ro-z arytmią tego rodzaju. Ryzyko względne wystąpienia Adres do korespondencji:

Marek Kiliszek, I Katedra i Klinika Kardiologii, Samodzielny Publiczny Centralny Szpital Kliniczny, ul. Banacha 1a, 02-097 Warszawa, tel.: [phone], faks: [phone], e-mail: [e-mail] Kardiologia Polska 2006; 64: 10 (supl. 6)

Marek Kiliszek et al

S 602

migotania przedsionków jest u nich większe o 85% [1].

jaśniony. Przypuszcza się, że nieprawidłowa dystrybucja Dane potwierdzają, że czynnik genetyczny ma niebaga-połączeń typu gap (które są formowane przez koneksy-telne znaczenie w rozwoju tej choroby. Z pracy Darbara ny) może powodować nieprawidłowe przewodzenie

i wsp. wynika z kolei, że rodzinne występowanie migota-i zwiększoną anizotropię elektryczną przedsionków, co nia przedsionków nie jest rzadkie, częstość sięga 15%

zwiększa ryzyko ich migotania. W innej pracy, wykona-w grupie chorych z idiopatyczną formą arytmii [2].

nej w obrębie osób z 2 rodzin z migotaniem przedsion-U pacjentów z rodzinnym występowaniem migotania ków dziedziczonym autosomalnie dominująco, nie przedsionków zidentyfikowano 7 różnych regionów (tzw.

stwierdzono żadnych mutacji w całym kodującym regio-loci) odpowiedzialnych za arytmię, występujących w obrę-

nie genu koneksyny 40 [7].

bie chromosomów: 5, 6, 7, 10, 11, 17, 21. W 4 przypadkach Nowy kierunek badań wytycza praca niedawno opu-udało się również określić geny związane z migotaniem blikowana w NEJM. U 15 pacjentów z idiopatycznym mi-przedsionków. W przypadku trzech loci gen odpowiedzial-gotaniem przedsionków zsekwencjonowano gen konek-ny nie jest jeszcze określony [3]. W większości rodzin cho-syny 40 zarówno w obrębie tkanki przedsionków, jak roba dziedziczona była autosomalnie dominująco. Zaob-i w limfocytach [8]. Zidentyfikowano 4 nowe mutacje serwowane mutacje występowały w genach KCNQ1,

w tym genie, z czego 3 występowały jedynie w obrębie KCNE2, KCNJ2 i KCNH2. Kodują one podjednostki serco-mięśnia przedsionków (C262T, A487G, G113A). Mutacja wych kanałów potasowych. Zwraca uwagę, że we wszyst-G286T występowała u jednego pacjenta zarówno w lim-kich przypadkach rodzinnego migotania przedsionków, focytach, jak i w mięśniu sercowym. Wszystkie te muta-w których udało się zidentyfikować mutację odpowie-cje zmieniały sekwencję aminokwasów w koneksynie dzialną za arytmię, powodowała ona zwiększenie aktyw-40, przyczyniając się do zmiany dystrybucji tego białka ności kanałów potasowych, skrócenie czasu trwania po-lub właściwości elektrycznych. W zsekwencjonowanym tencjału czynnościowego w przedsionkach oraz skrócenie w tym samym badaniu genie koneksyny 43 nie obserwo-czasu refrakcji przedsionków. Sugeruje to, że przynaj-wano żadnych mutacji. Badanie potwierdza istotną rolę mniej w tych przypadkach migotanie przedsionków jest koneksyny 40 w elektrofizjologii przedsionków, ale rów-pierwotnie patologią kanałów jonowych. Interesujące jest nież pokazuje, że choroby uznane za idiopatyczne mogą też, że była to choroba jednogenowa. Niestety, w innych mieć genetyczne podłoże wynikające z mutacji w komór-rodzinach pacjentów z migotaniem przedsionków nie kach somatycznych w obrębie objętej chorobą tkanki.

udało się zidentyfikować tych mutacji, co przemawia Tsai i wsp. w badaniu kliniczno-kontrolnym oceniali za tym, że nie jest to częsta przyczyna arytmii [4].

związek polimorfizmów, powiązanych z układem reni-Wydaje się, że w większości przypadków etiologia na–angiotensyna, z migotaniem przedsionków [9]. Z ba-migotania przedsionków jest wieloczynnikowa, z czego dania wyłączono osoby z rodzinnym oraz idiopatycznym czynnik (czynniki?) genetyczny jest tylko jednym z ele-migotaniem przedsionków. Stwierdzono istotną korela-mentów. Lai i wsp. wykonali badanie kliniczno-kontrol-cję pomiędzy polimorfizmami genu angiotensynogenu: ne na grupie 108 pacjentów z migotaniem przedsion-M235T, G-6A, G-217A a występowaniem arytmii. Nie wy-ków w porównaniu z grupą kontrolną dobraną

kazano natomiast związku pomiędzy migotaniem przed-pod względem wieku, płci oraz dysfunkcji lewej komo-sionków a pozostałymi polimorfizmami genu angiotensy-ry i zastawkowej choroby serca [5]. Wykazano, że poli-nogenu (T174M, A-20C, G-152A), polimorfizmem insercyj-morfizm A112G genu KCNE1 ma związek z występowa-no-delecyjnym genu enzymu konwertującego angioten-niem migotania przedsionków. Polimorfizm ten zmienia synę oraz polimorfizmem receptora angiotensyny AT1

sekwencję aminokwasów (glicyna zamiast seryny w po-

(A1166C). Wcześniej Yamashita i wsp. nie stwierdzili za-zycji 38.) w kodowanym białku (podjednostka β wolne-leżności pomiędzy polimorfizmem insercyjno-delecyjnym go kanału potasowego I

genu enzymu konwertującego angiotensynę a występo-Ks). W innej pracy wykazano, że

przy tak zmienionym białku dochodzi do zmniejszenia waniem idiopatycznego migotania przedsionków [10].

gęstości prądu potasowego, co prowadzi do wydłużenia czasu trwania potencjału czynnościowego [6]. Autorzy, Zespół Wolffa-Parkinsona-White’a

na podstawie przeprowadzonych symulacji komputero-Zespół Wolffa-Parkinsona-White’a (WPW) jest drugą wych, sugerują, że może to być mechanizm predyspo-pod względem częstości przyczyną występowania na-nujący do występowania arytmii.

padowych częstoskurczów z wąskimi zespołami QRS

Grupa badaczy z Holandii wykazała, że występowa-w cywilizacji zachodniej [11, 3]. Do wystąpienia zespołu nie allelu A w pozycji 44. regionu promotorowego ko-niezbędna jest obecność drogi dodatkowej łączącej neksyny 40 wiąże się ze wzmożoną podatnością przed-przedsionki z komorami. Stanowi to podłoże dla wystę-

sionków na migotanie. Mechanizm patofizjologicznych powania nawrotnego częstoskurczu przedsionkowo-ko-powiązań polimorfizmu koneksyny nie jest jeszcze wy-morowego, w którym ramiona pętli stanowią szlak do-Kardiologia Polska 2006; 64: 10 (supl. 6)

Genetyczne uwarunkowania najczęstszych arytmii S 603

datkowy oraz układ bodźcoprzewodzący. Powyższy me-w kardiomiocytach, co także prowadzi do dezintegracji chanizm i wystąpienie u osoby z zespołem WPW napa-pierścienia włóknistego. Ponadto komórki obładowane du migotania przedsionków mogą prowadzić do nagłe-glikogenem cechuje lepsze przewodzenie bodźców go zgonu sercowego. Na podstawie badań autopsyj-na zasadzie „sztywnego kabla”, czyli zjawisko występu-nych szacuje się, że za przeszło 30% nagłych zgonów jące fizjologicznie w układzie bodźcoprzewodzącym.

sercowych w tej grupie chorych może odpowiadać opi-Do roli akumulacji glikogenu w patogenezie zespo-sany powyżej mechanizm.

łu WPW przekonują wyniki analizy dużej rodziny z dzie-Mimo że osoby z zespołem WPW najczęściej nie ma-dziczną kardiomiopatią przerostową, zespołem WPW

ją dodatniego wywiadu rodzinnego w kierunku arytmii, to oraz blokiem przewodzenia przedsionkowo-komorowe-za utworzenie się lub brak inwolucji drogi dodatkowej go. Locus genowe odpowiadające za chorobę zidentyfi-w życiu embrionalnym z pewnością odpowiadają procesy kowano na chromosomie 7. Jednym z genów-kandyda-genetyczne. W warunkach normalnych jedynym połącze-tów mapujących się w tym regionie był PRKAG2, czyli niem mięśniówki przedsionków i komór jest fizjologiczny podjednostka γ 2 kinazy białkowej aktywowanej przez układ bodźcoprzewodzący. Proces podziału na mięśniów-adenozynomonofosforan (AMPK), a pierwszą mutacją kę przedsionków i komór rozpoczyna się w 7. tyg. życia opisaną w tej jednostce była substytucja arginina-glu-i bardzo często kończy się przed upływem 12. tyg. życia tamina w pozycji 302 [15]. Od tego czasu opisano już 6

płodowego [12]. Polega on na wnikaniu tkanki włóknistej kolejnych mutacji. Prowadzą one do zaburzenia funkcji oraz łączeniu się jej z poduszeczką brzuszną wsierdzia, AMPK, która jest białkiem aktywowanym w sytuacji z której powstaje aparat zastawkowy. Tkanka włóknista wzrostu stosunku AMP do ATP. Jej zadaniem jest zwięknie ulega fuzji z poduszeczką grzbietową, co stanowi pod-szenie dostępności ATP w wyniku stymulacji wchłania-

łoże dla powstania węzła przedsionkowo-komorowego.

nia glukozy, hamowania syntezy glikogenu, zwiększe-Mimo to u niemowląt obecne są jeszcze pasma kardio-nia utleniania wolnych kwasów tłuszczowych oraz miocytów łączące obie mięśniówki. Dużą rolę w procesie zmniejszenia ich syntezy. Zmutowana jednostka AMPK

tworzenia się prawidłowej bariery między przedsionkami zaburza wiązanie się z nią AMP, co może powodować a komorami muszą zatem odgrywać także odpowiednio regulowane procesy apoptozy.

Izolowany zespół WPW bardzo rzadko przybiera for-Tabela I. Dziedziczne i wrodzone postaci zespołu mę choroby dziedzicznej. Mimo to obecność samych szla-WPW [zmodyfikowano na podstawie Ehtisham J,

ków dodatkowych może wykazywać pewne cechy dzie-Watkins H. Is Wolff Parkinson White syndrome

dziczności. W ciekawym badaniu Vidailleta i wsp., prze-a genetic disease? J Cardiovasc Electrophysiol prowadzonym na grupie 2343 krewnych pierwsze-2005; 11: 1258–62]

go stopnia, w tym z 343 osobami z potwierdzoną elek-Typ dziedziczenia

trofizjologicznie obecnością szlaku dodatkowego, wykazano, że szlak dodatkowy występuje u 3,4% krew-wady serca

nych badanych osób, czyli ponad 20 razy częściej niż anomalia Ebsteina

w populacji ogólnej (0,15%) [13]. Ponadto osoby z rodzinną postacią WPW częściej posiadały kilka dróg do-rodzinna kardiomiopatia przerostowa

AD

datkowych i dotyczyło ich większe ryzyko nagłego zgo-kardiomiopatia przerostowa

AD

nu sercowego.

+ zespół preekscytacji

Zespół WPW często towarzyszy niektórym choro-

+ zaburzenia przewodzenia

bom wrodzonym lub dziedzicznym, prowadzącym

choroby spichrzeniowe i metaboliczne

do zaburzeń budowy i funkcji serca, metabolizmu lub czynności mitochondriów (tabela I) [14].

choroba Pompego

AR

W przypadku przedstawionych schorzeń częstość

choroba Danona

XL

występowania zespołu WPW sięga kilkunastu procent.

Podłożem anomalii Ebsteina jest nieprawidłowe

stwardnienie guzowate

AR

ukształtowanie zastawki trójdzielnej, zaburzające zespoły mitochondrialne

szczelność bariery przedsionek–komora. Dla rodzinnej kardiomiopatii przerostowej zaproponowano mecha-dziedziczna neuropatia wzrokowa

odmatczyne

typu Lebera (LHON)

nizm, zgodnie z którym lokalny przerost mięśniówki mo-

że prowadzić do naruszenia naturalnej bariery, jaką sta-mutacje tRNA

odmatczyne

nowi pierścień włóknisty. W przypadku pozostałych AR – autosomalne recesywne; AD – autosomalne dominujące; chorób podstawową rolę odgrywa akumulacja glikogenu XL – sprzężone z płcią; tRNA – transkrypcyjne RNA Kardiologia Polska 2006; 64: 10 (supl. 6)

Marek Kiliszek et al

S 604

nieprawidłowe gromadzenie się glikogenu lub brak re-szą teorią za występowanie choroby odpowiedzialne są akcji na wymagania energetyczne komórki w czasie mutacje w genach zaangażowanych w wewnątrzko-embriogenezy i okresie późniejszym. Teoretyczne pod-mórkowe działanie jonów wapnia (receptor rianodyno-stawy tej tezy zostały potwierdzone na modelu zwie-wy, kalsekwestryna 2) [17].

rzęcym, w którym transgeniczne myszy ze zmutowaNie zostało dobrze poznane podłoże genetyczne na-nym AMPK wykazywały fenotyp odpowiadający zespo-padowego nawrotnego częstoskurczu węzłowego

łowi WPW. Nie wszystkie mutacje prowadzą jednak (AVNRT). Zdarza się, że arytmia występuje rodzinnie, co do osłabienia funkcji AMPK. Niektóre z nich powodują sugeruje, że przynajmniej u części pacjentów udział

jej ciągłą aktywację, czego efektem jest zwolnienie in-czynnika genetycznego w jej rozwoju jest istotny [18].

aktywacji kanałów sodowych obecnych w komórkach mięśnia sercowego i wzrost ryzyka aktywacji kanału Implikacje kliniczne

przy bardziej ujemnych potencjałach [16]. Może to pro-Ideą badań genetycznych, oprócz lepszego pozna-wadzić nie tylko do wydłużenia potencjału czynnościo-nia mechanizmu choroby, powinno być poszukiwanie wego, ale również do powstawania późnych potencja-nowych metod terapeutycznych. Czy lepsze poznanie łów następczych. W świetle obecnych danych zespół

patogenezy migotania przedsionków umożliwi zmiany WPW może zatem okazać się kolejną kanałopatią lub w podejściu do leczenia tej arytmii? Wydaje się, że tak też kolejną chorobą spichrzeniową.

[19]. Nowe strategie terapeutyczne mogą rozwijać się Niestety, wciąż brakuje genów-kandydatów, które co najmniej dwukierunkowo, to znaczy koncentrować mogłyby odpowiadać za występowanie izolowanego ze-się na poszukiwaniu nowych leków antyarytmicznych, społu WPW niezwiązanego ze strukturalną chorobą ser-wykazujących selektywne powinowactwo do określo-ca. Być może podłoża arytmii należy upatrywać w czyn-nych kanałów jonowych, lub zapobiegać negatywnemu nikach transkrypcyjnych, które odpowiadają za procesy remodelingowi przedsionków, szczególnie u osób embriogenezy.

z podłożem dla takiej przebudowy (rycina 1).

Jak napisano wyżej, mutacje predysponujące do mi-Wielokształtny częstoskurcz komorowy

gotania przedsionków dotyczą podjednostek kanałów zależny od katecholamin (CPVT)

potasowych. Większość z nich to mutacje typu nabycia oraz nawrotny częstoskurcz węzłowy

funkcji, które prowadzą do skrócenia czasu trwania po-Wielokształtny, polimorficzny częstoskurcz komoro-tencjału czynnościowego oraz czasu refrakcji przedsion-wy, dziedziczony w sposób dominujący lub recesywny, ków. Istnieją zatem teoretyczne przesłanki, zgodnie występuje u osób bez organicznych zmian w sercu. Ta z którymi blokery kanałów potasowych mogłyby okazać choroba charakteryzuje się występowaniem często-się skuteczne w prewencji migotania przedsionków. Naj-skurczów w odpowiedzi na wysiłek, które często dege-lepiej przebadanym lekiem blokującym zarówno wolny, nerują do migotania komór. Śmiertelność sięga 30%

jak i szybki kanał potasowy (IKs i IKr) jest azimilid. Mimo przed ukończeniem 30. roku życia. Zgodnie z najnow-obiecujących wyników pierwszych badań, najnowsze analizy oceniające wpływ azimilidu na utrzymywanie rytmu zatokowego u pacjentów z różnymi postaciami migo-Farmakogenetyka

tania przedsionków, również bez współistniejącej struk-w migotaniu przedsionków

turalnej choroby serca, rozczarowują [20]. Azimilid nie wykazał bowiem istotnie wyższej skuteczności w stosunku do placebo. Pewne nadzieje pokłada się w lekach selektywnie blokujących kanał IKs, takich jak chromanol 293b czy HMR 1556 [21]. Leki te wykazywały dużą sku-nowe leki

zapobieganie

teczność w przywracaniu rytmu zatokowego u zwierząt antyarytmiczne

utrwaleniu się zmian

z przetrwałym migotaniem przedsionków [22]. Nie opu-w przedsionkach

blikowano jak dotąd prac farmakogenetycznych, oceniających skuteczność leków antyarytmicznych w zależno-

ści od polimorfizmów kanałów jonowych.

selektywne

inhibitory konwertazy

Innym, kierowanym wynikami badań genetycznych

blokery kanałów

angiotensyny

i zmiennością międzyosobniczą, rozwiązaniem w farma-jonowych (np. I

koterapii migotania przedsionków może być zapobiega-ks)

nie niekorzystnemu remodelingowi przedsionków zwią-

Rycina 1. Farmakogenetyka w migotaniu

zanemu z arytmią. Pomocne mogą okazać się leki do-przedsionków. IKs – wolny kanał potasowy

tychczas wykorzystywane w innych sytuacjach klinicz-Kardiologia Polska 2006; 64: 10 (supl. 6)

Genetyczne uwarunkowania najczęstszych arytmii S 605

nych, takie jak inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE-and membrane localization. Cardiovascular Research 2005; 3:

-I) czy antagoniści receptora dla angiotensyny (ARB).

520–8.

W badaniach na modelach zwierzęcych ACE-I zapobiega-7. Lamarche J, O’Hara G, Philippon F, et al. Molecular analysis of ły powiększeniu lewego przedsionka, jego włóknieniu connexin 40 in the familial form of atrial fibrillation. Eur Heart J

2001; 16: 1511–2.

oraz zwolnieniu przewodzenia impulsów. W największej 8. Gollob MH, Jones DL, Krahn AD, et al. Somatic Mutations in the opublikowanej dotychczas metaanalizie poświęconej te-Connexin 40 Gene (GJA5) in atrial fibrillation. N Engl J Med mu zagadnieniu dokonano oceny wpływu leczenia ACE-2006; 25: 2677–88.

-I i ARB na redukcję występowania migotania przedsion-9. Tsai CT, Lai LP, Lin JL, et al. Renin-angiotensin system gene poly-ków u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, po zawale morphisms and atrial fibrillation. Circulation 2004; 13: 1640–6.

mięśnia sercowego, z niewydolnością serca oraz po sku-10. Yamashita T, Hayami N, Ajiki K, et al. Is ACE gene polymorphism tecznej kardiowersji elektrycznej [23]. Względna redukcja associated with lone atrial fibrillation? Jpn Heart J 1997; 5: 637–41.

ryzyka (RRR) wystąpienia AF przy stosowaniu ACE-11. Scheinman MM. History of Wolff-Parkinson-White syndrome.

-I w wymienionych grupach chorych wyniosła 29%. Naj-PACE 2005; 2: 152–6.

większe korzyści z hamowania osi RAA w celu zapobieże-12. Wessels A, Markman MW, Vermeulen JL, et al. The develop-nia wystąpieniu AF odnosili pacjenci z niewydolnością ment of the atrioventricular junction in the human heart. Circ serca (RRR 44%) oraz po skutecznej kardiowersji elek-Res 1996; 1: 110–7.

13. Vidaillet HJ Jr, Pressley JC, Henke E, et al. Familial occurrence of trycznej (RRR 48%). Farmakogenetyczna ocena związku accessory atrioventricular pathways (preexcitation syndrome).

pomiędzy stosowaniem antagonistów układu renina–an-N Engl J Med 1987; 2: 65–9.

giotensyna a ich skutecznością w migotaniu przedsion-14. Ehtisham J, Watkins H. Is Wolff Parkinson White syndrome a ge-ków nie została do tej pory zbadana.

netic disease? J Cardiovasc Electrophysiol 2005; 11: 1258–62.

Nie ulega wątpliwości, że powyższe opracowanie nie 15. Gollob MH, Green MS, Tang A, et al. Identification of a gene re-wyczerpuje tematu. Zarówno zespół długiego QT, jak i ze-sponsible for familial Wolff-Parkinson-White syndrome. New spół Brugadów, arytmie o niewątpliwym tle genetycznym Engl J Med 2001; 24: 1823–64.

– choć względnie rzadkie – opisano w innym miejscu 16. Light PE, Wallace CH, Dyck JR. Constitutively-active AMP acti-

[24]. Podsumowując, należy przyznać, że w ostatnich la-vated protein kinase regulates voltage-gated sodium channels tach wykonano wiele interesujących i ważnych prac in ventricular myocytes. Circulation 2003; 15: 1962–5.

w zakresie genetycznych uwarunkowań arytmii, nie-17. Nam GB, Burashnikov A, Antzelevitch C. Cellular mechanisms underlying the development of catecholaminergic ventricular mniej jednak aktualny stan wiedzy na ten temat jest da-tachycardia. Circulation 2005; 21: 2727–33.

lece niesatysfakcjonujący, a pytań istnieje nadal niepro-18. Hayes JJ, Sharma PP, Smith PN, et al. Familial atrioventricular porcjonalnie więcej od uzyskanych odpowiedzi.

nodal reentry tachycardia. PACE 2004; 1: 73–6.

19. Mestroni L. Genomic medicine and atrial fibrillation. J Am Coll Piśmiennictwo

Cardiol 2003; 12: 2193–6.

1. Fox CS, Parise H, D’Agostino RB Sr, et al. Parental atrial fibrilla-20. Pritchett EL, Kowey P, Connolly S, et al. Antiarrhythmic effica-tion as a risk factor for atrial fibrillation in offspring. JAMA cy of azimilide in patients with atrial fibrillation. Maintenance 2004; 23: 2851–5.

of sinus rhythm after conversion to sinus rhythm. Am Heart J

2. Darbar D, Herron KJ, Ballew JD, et al. Familial atrial fibrillation is 2006; 5: 1043–9.

a genetically heterogeneous disorder. J Am Coll Cardiol 2003; 12: 21. Varro A, Biliczki P, Iost N, et al. Theoretical possibilities for the 2185–92.

development of novel antiarrhythmic drugs. Curr Med Chem 3. Roberts R. Genomics and Cardiac Arrhythmias. J Am Coll Car-2004; 1: 1–11.

diol 2006; 1: 9–21.

22. Bauer A, Koch M, Kraft P, et al. The New selective I (Ks)-blocking 4. Ellinor PT, Moore RK, Patton KK, et al. Mutations in the long QT

agent HMR 1556 restores sinus rhythm and prevents heart gene, KCNQ1, are an uncommon cause of atrial fibrillation. He-failure in pigs with persistent atrial fibrillation. Basic Res Cardiol art 2004; 90: 1487–8.

2005; 3: 270–8.

5. Lai LP, Su MJ, Yeh HM, et al. Association of the human minK ge-23. Healey JS, Baranchuk A, Crystal E, et al. Prevention of atrial fi-ne 38G allele with atrial fibrillation: evidence of possible gene-brillation with angiotensin-converting enzyme inhibitors and tic control on the pathogenesis of atrial fibrillation. Am Heart J

angiotensin receptor blockers. A Meta-analysis. J Am Coll Car-2002; 3: 485–90.

diol 2005; 11: 1832–9.

6. Ehrlich JR, Zicha S, Coutu P, et al. Atrial fibrillation-associated 24. Koźluk E, Kiliszek M, Małek Ł, et al. Kardiologia po Dyplomie.

minK38G/S polymorphism modulates delayed rectifier current W druku.

Kardiologia Polska 2006; 64: 10 (supl. 6)