Lek. Przemysław Łodej

Zakład Genetyki Klinicznej Uniwersytetu Medycznego

w Lublinie

Zaburzenia

epigenetyczne u

ludzi

Zespół

łamliwego

chromosomu

X

(zespół kruchego chromosomu X, zespół
Martina-Bella, ang. fragile X syndrome,
FraX, FRA-X, Martin-Bell syndrome) –
choroba

genetyczna

cechująca

się

obniżeniem

poziomu

rozwoju

intelektualnego różnego stopnia, w której
niektóre objawy behawioralne pokrywają się
z

objawami

charakterystycznymi

dla

autyzmu.

Występowanie.



Choroba

występuje

u

chłopców

z

częstością 1:1200-3600, a u dziewczynek z

częstością 1:4000-6000.



Jest to najczęstsza dziedziczna przyczyna

upośledzenia umysłowego u chłopców i

druga co do częstości wśród przyczyn

genetycznych (po zespole Downa).



W

większości

przypadków

nie

jest

prawidłowo rozpoznawana, zwłaszcza u

kobiet.

Etiologia.



Mutacja w genie

FMR1

, odkrytym w 1991 i

zlokalizowanym na chromosomie X (długie ramię,

pozycja 27.3).



Jest to mutacja dynamiczna – polega na powieleniu

segmentu genu o sekwencji nukleotydów CGG.



65-200 powtórzeń to tzw. premutacja, najczęściej nie

dająca objawów chorobowych, ale mająca tendencję

do "wydłużania się" w kolejnych pokoleniach.



Ponad 200 powtórzeń to pełna mutacja, która daje

objawy u wszystkich obciążonych nią chłopców i u

około połowy dziewczynek.



Białko FMRP, kodowane przez gen FMR1 jest

niezbędne do prawidłowego rozwoju synaps między

neuronami odpowiedzialnymi m.in. za procesy

uczenia się i zapamiętywania. Jego brak powoduje

opóźnienie dojrzewania neuronów

Dziedziczenie.



Zespół dziedziczony jest podobnie jak schorzenia

sprzężone z chromosomem X, związane z genem

dominującym o ograniczonej penetracji.



Nosicielkami choroby – często bezobjawowymi – są

matki. Połowa ich synów jest obciążona dużym

ryzykiem upośledzenia umysłowego, a u córek

ryzyko jest umiarkowane (30-50 proc, głównie z

powodu fizjologicznej nieaktywności jednego z

chromosomów X).



Według

statystyk

amerykańskich

nosicielką

zmutowanego genu FMR1 jest jedna na 259

kobiet.



W dziedziczeniu choroby występuje także

ciekawe zjawisko nazywane

paradoksem

Shermana

.

Mówi

ono

o

tym,

że

prawdopodobieństwo

wystąpienia

upośledzenia umysłowego w rodzinie jest

tym wyższe, im większa jest liczba pokoleń,

przez które mutacja została przekazana.



Stephanie

Sherman

badał

wzorce

dziedziczenia osób z zespołem łamliwego

chromosomu X. Sherman stwierdził, że skutki

zespołu łamliwego chromosomu X wydają się

pogarszać z każdym kolejnym pokoleniem.

Objawy.



zaburzenia rozwoju umysłowego – szerokie

spektrum: od problemów z mówieniem w

wieku przedszkolnym i nauką szkolną po

głębokie upośledzenie (85% pacjentów ma IQ

w granicach 20-70); objawy są bardziej

nasilone u mężczyzn



nieśmiałość, utrudniony kontakt wzrokowy



w części przypadków pojawiają się też objawy

zbliżone do ADHD i autyzmu (autoagresja,

trzepotanie rękami)



obniżone napięcie mięśniowe



charakterystyczne cechy wyglądu zewnętrznego

występują

głównie

u

mężczyzn

w

różnych

kombinacjach; są widoczne u 60 proc. pacjentów,

najczęściej dopiero po osiągnięciu dojrzałości:

pociągła twarz, wypukłe czoło, duży obwód czaszki

(powyżej 50. centyla), odstające uszy, zez, wystająca

żuchwa (prognatyzm), nadmierna ruchomość w

stawach, płaskostopie, skolioza, klatka piersiowa

lejkowata, makrorchidyzm – duże jądra (powyżej 25

ml u dorosłych)



u pacjentów częściej pojawiają się także dodatkowe

schorzenia: szmery sercowe, zespół wypadania

płatka zastawki mitralnej, przewlekłe zapalenia zatok

i ucha środkowego, refluks żołądkowo-przełykowy,

napady padaczkowe – u 25% chorych, zaburzenia

nastroju.



U osób obciążonych premutacją FMR1 po

50. roku życia może dojść do rozwoju

schorzenia zwanego zespołem drżenia i

ataksji związanym z łamliwym

chromosomem X (ang. Fragile X-associated

Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS). Objawy

przypominają chorobę Parkinsona:



ataksja



drżenie



zaburzenia równowagi



ubytki pamięci.

www.patmos.org.pl

www.dzieciom.pl

Diagnostyka.



Pierwsze objawy – obniżone napięcie mięśniowe,

zaburzenia sensoryczne – nie są charakterystyczne i

najczęściej nie są wiązane z tym schorzeniem. Rozwój

psychoruchowy często przebiega prawidłowo lub z

niewielkimi odchyleniami od normy aż do wieku

przedszkolnego lub szkolnego, kiedy wyraźne stają się

problemy komunikacyjne lub deficyt intelektualny.



Rozstrzygającym badaniem jest analiza DNA metodą

reakcji łańcuchowej polimerazy, wykazująca istnienie

premutacji bądź mutacji. W Polsce diagnostykę

prowadzi pracownia genetyczna w Instytucie Matki i

Dziecka w Warszawie.



Powielenie segmentu chromosomu X powoduje jego

przewężenie, które sprawia, że podczas obróbki

laboratoryjnej chromosom ten często pękał – stąd

pochodzi nazwa schorzenia.

Różnicowanie



ADHD



autyzm i zespół Aspergera



zespół Marfana



zespół Retta



zespół Pradera-Williego

Leczenie



Aktualnie nie istnieje żadna sprawdzona metoda

leczenia przyczynowego. Wskazane jest leczenie

objawowe, m.in. opieka logopedy i psychologa

dziecięcego,

terapia

integracji

sensorycznej,

nadpobudliwości czy zachowań agresywnych. Do

łagodzenia tych ostatnich w przypadku pacjentów

przed okresem dojrzewania próbowano stosować kwas

foliowy, ale wyniki badań były niejednoznaczne.

Zespoły

niestabilności

chromosomów

Zespół Blooma (ang. Bloom syndrome, BS, BLS) – rzadka

choroba uwarunkowana genetycznie, charakteryzująca

się

zwiększoną

predyspozycją

do

uszkodzeń

chromosomów. Chorobę odkrył i opisał w 1954 roku

David Bloom.

Etiologia



Przyczyną zespołu jest mutacja w genie

BLM

mającym

locus na długim ramieniu 15 chromosomu (15q26.1).

Mutacja dziedziczona jest w sposób autosomalny

recesywny. Białko BLM kodowane przez ten gen należy

do rodziny helikaz DNA i tak jak inne helikazy, bierze

udział w procesie transkrypcji, katalizując reakcję

rozplecenia podwójnej helisy DNA. Prawdopodobnie

bierze też udział w procesie naprawy DNA.



Występuje z wysoką częstością nosicieli wśród Żydów

aszkenazyjskich.

Objawy i przebieg
Na obraz kliniczny zespołu Blooma składają się:



niskorosłość



niska masa urodzeniowa



wysoki ton głosu



charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy:



długa, wąska czaszka (dolichocefalia)



mikrognacja



wydatny nos i uszy



zmiany barwnikowe w skórze, teleangiektazje,

zwłaszcza po ekspozycji na światło słoneczne,

szczególnie na twarzy (zaczerwienienie w

kształcie motyla), dłoniach i rękach



opóźnienie umysłowe



przewlekłe choroby płuc



cukrzyca



niedobory odpornościowe – nawracające

zapalenia płuc i ucha środkowego



niepłodność u mężczyzn



przedwczesna menopauza u kobiet.



zwiększona predyspozycja do nowotworów

(20%),

ostra

białaczka

i

choroby

limfoproliferacyjne dominują w wieku do 25

lat.

Niedokrwistość Fanconiego (ang. Fanconi anemia) –

uwarunkowana

genetycznie

postać

wrodzonej

niedokrwistości

aplastycznej,

przebiegająca

z

malformacjami

kośćca

i

predyspozycją

do

nowotworów.

Chorobę

jako

pierwszy

opisał

szwajcarski pediatra Guido Fanconi w 1927 roku.

Niedokrwistość

Fanconiego

jest

heterogenną

genetycznie

grupą

chorób,

do

tej

pory

zidentyfikowano przynajmniej 13 genów, których

mutacje mogą ją wywoływać. Typy choroby

oznaczane są A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M i N. Typ

B wywołany mutacjami w genie FANCB jest jedyną

postacią niedziedziczoną w sposób autosomalny

recesywny, a sprzężony z chromosomem X.

Gen

Locus

FANCA

16q24.3

FANCB

Xp22.31

FANCC

9q22.32

FANCD2

3p25.3

FANCE

6p21.31

FANCF

11p14.3

FANCG (XRCC9)

9p13.3

FANCI (KIAA1794)

15q26.1

FANCL (PHF9)

2p16.1

FANCM

14q21.3

FANCN (PALB2)

16p12.1

Leczenie



Jedyną

metodą

dającą

szansę

wyleczenia jest przeszczep szpiku.
Próby terapii genowej pozostają w fazie
badań.

Zespół

Nijmegen

(ang.

Nijmegen

breakage syndrome, NBS) – choroba
genetyczna, spowodowana mutacją w
genie

NBS1

znajdującym się w locus 8q21,

dziedziczona autosomalnie recesywnie.
Nazwa pochodzi od holenderskiego miasta
Nijmegen, gdzie opisano go po raz
pierwszy,

wśród

potomków

czeskich

protestantów przybyłych tam podczas
wojny trzydziestoletniej.

Patogeneza



Produktem białkowym kodowanym przez

gen NBS1 jest nibryna. To białko bierze

udział w reperacji uszkodzeń na dsDNA.



Zaburzenie naprawy DNA usposabia do

spontanicznych złamań chromosomów i

zmiany ich struktury. Dochodzi do tego

zazwyczaj w chromosomach 7 i 14 pary,

występowania takich nowotworów jak:

chłoniak, glejak, rdzeniak, mięśniakomięsak

opornych na radioterapię. Nowotwory te

prowadzą do przedwczesnej śmierci.

Objawy



Choroba objawia się zwykle opóźnieniem w

rozwoju

wewnątrzmacicznym,

a

następnie

niskorosłością. Cechami charakterystycznymi w

fenotypie

są

mikrocefalia,

pochyłe

czoło,

mikrognacja, zadarty w górę nos, dysmorficzne

małżowiny uszne, wodonercze, niedrożny odbyt

oraz pierwotna niedoczynność jajników. Na skórze

występują plamy café au lait oraz postępujące z

wiekiem bielactwo.



Skłonność do zapalenia wyrostka sutkowatego,

ucha środkowego, układu oddechowego, przewodu

pokarmowego i układu moczowego.



Rozwój psychiczny przebiega zasadniczo w normie,

jednak z wiekiem może dojść do pewnego

opóźnienia.

Epidemiologia



Ten rzadki zespół najczęściej dotyczy osób

pochodzenia zachodniosłowiańskiego, a najwięcej

osób chorych jest w Polsce. Do kwietnia 2005

zidentyfikowano 89 przypadków w Polsce, 37 w

Czechach i na Słowacji, 21 w Niemczech i 14 na

Ukrainie. W Ameryce Północnej rozpoznano NBS u

około 35-40 osób.

Profilaktyka



Zespół Nijmegen jest przeciwwskazaniem do

wszelkich

badań

i

zabiegów

z

użyciem

promieniowania rentgenowskiego, gdyż ekspozycja

na najmniejsze nawet dawki promieniowania

rentgenowskiego

nasila

gwałtownie

łamliwość

chromosomów.

Zmiany w wynikach laboratoryjnych



niedokrwistość

o

podłożu

autoimmunohemolitycznym



trombocytopenia



dysgammaglobulinemia



zmniejszenie liczby limfocytów T



zmniejszenie liczby limfocytów B



zmniejszenie liczby limfocytów CD4+



zmniejszenie liczby limfocytów CD4+/CD8+



względny wzrost liczby komórek NK

Zespół ataksja-teleangiektazja, zespół

AT, zespół Bodera-Sedgwicka, zespół

Louis-Bar

–

rzadka,

uwarunkowana

genetycznie choroba związana z mutacją w

genie ATM, na której obraz kliniczny składają

się ataksja móżdżkowa, teleangiektazje w

obrębie skóry i gałki ocznej oraz niedobór

immunologiczny,

powodujący

przewlekłe

infekcje zwłaszcza układu oddechowego.

Zespół ataksja-teleangiektazja wiąże się także

z predyspozycją do zmian nowotworowych

zwłaszcza o typie chłoniaka i białaczki.

Choroba

zaczyna

się

we

wczesnym

dzieciństwie, między 3. a 5. rokiem życia.
Charakterystyczną cechą tego zespołu jest
również, mające znaczenie diagnostyczne,
występowanie

wysokiego

poziomu

α-

fetoproteiny

i

antygenu

karcynoembrionalnego (CEA).

Epidemiologia



Ataksja-teleangiektazja występuje z częstością
1:40000 do 1:100000 żywych urodzeń.

Etiologia



Choroba dziedziczy się w sposób
autosomalny recesywny. Spowodowana
jest

mutacją

w

genie

ATM,

zlokalizowanym na chromosomie 11 w
locus q22-23. Gen ten koduje białko
kinazy serynowo-treoninowej, należącej
do rodziny kinaz 3-fosfatydyloinozytolu,
biorące udział w naprawie DNA i
regulacji cyklu komórkowego.

Poszerzone naczynia spojówki u pacjenta z zespołem ataksja-teleangiektazja. Źródło: www.wikipedia.org

Teleangiektazje spojówki. Źródło: www.wikipedia.org

Typy wad

wrodzonych

Deformacje (deformatio)

to wady powstające

zwykle w ostatnim trymestrze ciąży pod wpływem

nieprawidłowego ucisku mechanicznego rosnącego

płodu.

Przyczyny ucisku:



matczyne – nieprawidłowo mała macica, zbyt mała

miednica, wady rozwojowe macicy (np. macica

dwurożna), guzy macicy (mięśniaki, włókniaki),

pierwsza ciąża przy nie rozciągniętej dostatecznie

macicy, ciąża pozamaciczna, ciąża mnoga.



płodowe – nieprawidłowe ułożenie, skąpowodzie,

ograniczenia możliwości poruszania się (zaburzenia

neurologiczne, pierwotne choroby mięśni, wady

stawów), malformacje i przerwania (mogą ograniczać

zdolność poruszania się płodu i wtórnie prowadzić do

deformacji).



zdeformowaniu ulegają najczęściej kości, stawy i

chrząstki (tkanki miękkie po porodzie powracają do

pierwotnego kształtu). Po urodzeniu deformacje

widoczne są w postaci skręcenia lub wykrzywienia

kości długich, ograniczenia ruchomości stawów,

spłaszczenia nosa i uszu.



deformacja może być pojedyncza (np. deformacja

końsko-szpotawa stóp), ale w ponad 30 % przypadków

występuje ich kilka – sekwencja deformacyjna (np.

sekwencja Potter – pierwotnym zaburzeniem jest

agenezja nerek, która prowadzi do braku wytwarzania

moczu, co skutkuje zmniejszeniem objętości płynu

owodniowego w drugiej połowie ciąży, a tym samym

prowadzi

do

ucisku

wewnątrzmacicznego;

następstwem są deformacje wygięciowe kończyn,

przykurcze stawów i charakterystyczna „twarz Potter”

z małą żuchwą i dużymi uszami).

Skutki deformacji:



przykurcze stawów (arthrogryposis)



niedorozwój żuchwy i nosa



hipoplazja płuc



zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego



zanik mięśni



ubytek masy ciała



krótka pępowina



tyłozgięcie głowy, wydłużenie w wymiarze

przednio-tylnym



położenie pośladkowe płodu



zwichnięcie stawów biodrowych



zgięcie grzbietowe stóp

Przerwania (disruptio)

podobnie jak deformacje

zachodzą w tkankach, które uprzednio rozwijały się

prawidłowo.

Polegają

na

przecięciach

lub

przerwaniach

tkanek

płodu.

Cechą

charakterystyczną jest to, że przerwanie dotyczy

zwykle

różnych

tkanek,

niezależnie

od

ich

embrionalnego pochodzenia, a lokalizacja jest

niezależna od granic anatomicznych.

Przerwanie może być pojedyncze, może także objąć

kilka okolic – sekwencja przerwania.

Przyczyny: działanie sił mechanicznych, niedokrwienie,

wylew krwi, zrosty.

Przerwania, do których doszło we wczesnym okresie

ciąży, goją się z pozostawieniem blizn. Uszkodzenia

powstałe w późniejszym okresie ciąży pozostają nie

zagojone do urodzenia.

Klasycznym przykładem przerwania jest zespół pasm

owodniowych, w którym pasmo pękniętej owodni

może przeciąć kończynę płodu, a nawet spowodować

amputację. Przecięcie zachodzi przez skórę, tkankę

podskórną, mięśnie, kość – a więc tkanki o

odmiennym pochodzeniu embrionalnym.

Zakres zmian spowodowanych przerwaniem jest

szeroki i zależy od tygodnia ciąży, w którym doszło do

uszkodzenia, np. bezmózgowie, przepuklina mózgowa

lub

oponowo-rdzeniowa,

nietypowe

rozszczepy

twarzy, zrosty łożyska z płodem, zarośnięcie nozdrzy,

ubytki kończyn, ściany klatki piersiowej lub brzucha,

deformacje uszu, rzekome zrosty palców, deformacje

stóp, amputacje, zwichnięcia stawów biodrowych,

krótka pępowina, przepuklina pępowinowa.

Dysplazje (dysplasio)

to stany, w których

nieprawidłowa czynność lub organizacja komórek

danej

tkanki

prowadzą

do

zmian

budowy

ujawniających się klinicznie. Prawie wszystkie są

chorobami monogenowymi.

Przykłady:



dysplazje kostne



dysplazje ektodermalne – skóry, włosów, paznokci,

zębów



wrodzone defekty kolagenu



choroby spichrzeniowe – dotyczą wielu tkanek i

układów, a nie jednej, jak pozostałe dysplazje



odpryskowce (hamartoma) – nie mają pochodzenia

genetycznego, zaliczamy tu naczyniaki i znamiona.

Zmiany

dysmorficzne

wywołane

przez

dysplazje mogą być widoczne zaraz po
urodzeniu, ale często pojawiają się po kilku
miesiącach,

a

nawet

latach.

W

przeciwieństwie do deformacji, przerwań i
malformacji mogą nasilać się przez całe
życie.

Malformacje (malformatio)

– to zmiany wywołane

przez

pierwotne

zaburzenie

rozwoju

w

okresie

zarodkowym. Mechanizmy pozostają nieznane. Dotyczą

zaburzeń proliferacji, różnicowania, migracji, apoptozy,

wzajemnej komunikacji komórek zarodka. Skutkiem jest

zahamowanie, opóźnienie lub niewłaściwy kierunek

rozwoju tkanki lub układu narządów, co prowadzi do

trwałych wad budowy określonej struktury anatomicznej,

całego układu narządów, a nawet wielu układów (zespół

malformacyjny).

Defekty powstają we wczesnym okresie rozwoju –

różnicowania lub organogenezy. Im później dochodzi do

powstania, tym malformacja jest prostsza. Malformacje

powstające we wczesnych okresach organogenezy są

bardziej złożone i mają poważniejsze konsekwencje. Liczne

wady powstające wskutek jednego defektu strukturalnego

określamy mianem sekwencji malformacyjnej.

Podział malformacji:



niecałkowita morfogeneza (najczęściej):



agenezja, np. nerek



hipoplazja, np. żuchwy



niecałkowite zamknięcie, np. rozszczep podniebienia



niecałkowite rozdzielenie, np. zrosty palców



niecałkowita migracja, np. wynicowanie pęcherza

moczowego



niecałkowity zanik pierwotnej formy, np. uchyłek Meckela



utrzymanie pierwotnej lokalizacji, np. nisko osadzone uszy



nadmierna morfogeneza, np. polidaktylia



ektopiczna morfogeneza, np. tarczyca w śródpiersiu

Determinacja płci

Gametogeneza:



spermatogeneza - proces powstawania
gamet męskich



oogeneza – proces powstawania gamet
żeńskich

Spermatogeneza:



proces

powstawania

i

dojrzewania

plemników

(gamet

męskich),

który

odbywa się w jądrach (gonadach męskich)



Dzięki

niemu

komórki

macierzyste

(spermatogonia) rozwijają się w dojrzałe

plemniki. Proces ten rozpoczyna się w

okresie pokwitania i ma trzy fazy:

spermatocytogenezę,

mejozę

oraz

spermiogenezę. Zachodzi on w kanalikach

nasiennych jądra

Spermatogeneza

.



Pierwotne komórki płciowe dzielą się wielokrotnie w

procesie

mitozy,

w

celu

uzyskania

puli

spermatogoniów



Różnicują się one w spermatocyty pierwszego rzędu



Dochodzi do pierwszego podziału mejotycznego



Komórki

przekształcają

się

w

haploidalne

spermatocyty drugiego rzędu



Przechodzą one drugi podział mejotyczny, w wyniku

którego z każdej komórki powstają cztery spermatydy



Przekształcają się one w plemniki – spermatozoa



Ostateczne uaktywnienie plemników odbywa się po

kopulacji

Oogeneza.



proces powstawania i dojrzewania
gamet żeńskich (komórek jajowych)



proces ten zachodzi w gonadach
samicy, czyli jajnikach

Oogeneza.



Oogonia dzielą się mitotycznie przed

przekształceniem w oocyty pierwszego

rzędu



Następuje mejoza, w której po pierwszym

podziale tworzą się dwie haploidalne

komórki potomne, różniące się wielkością



Większa to oocyt drugiego rzędu



Mniejsza to ciałko kierunkowe pierwszego

rzędu



Obie komórki są połączone



Podział oocytu drugiego rzędu jest
nierówny



Powstaje duża komórka jajowa, która
zawiera większość cytoplazmy i małe
ciałko kierunkowe drugiego rzędu



Pierwsze ciałko kierunkowe dzieli się na
dwa kolejne ciałka



Tylko komórka jajowa przenosi materiał
genetyczny do następnego pokolenia

Różnice:



Oogeneza różni się od spermatogenezy tym,

że produktem końcowym jest jedna, a nie

cztery komórki rozrodcze (gamety)



Spermatogeneza to proces ciągły począwszy

od momentu osiągnięcia dojrzałości płciowej



W oogenezie produkcja oocytów pierwszego

rzędu jest zakończona już w komórkach płodu –

są one zatrzymane w profazie mejozy I aż do

osiągnięcia dojrzałości płciowej. Pierwszy

podział mejotyczny kończy się w czasie

owulacji,

do

drugiego

dochodzi

po

zapłodnieniu



Oocyty pierwszego rzędu mogą trwać w

„zatrzymanej” mejozie do 45 roku życia

Molekularne

mechanizmy

determinacji płci



Rozwój płodu w kierunku określonej płci

składa

się

z

wielu,

podlegających

genetycznej regulacji, następujących po
sobie etapów.



Determinacja płci ssaków jest modelem

tzw. przełączania rozwojowego, tj. przejścia
z jednego szlaku rozwojowego na inny.
Niezróżnicowana gonada staje się bowiem
jajnikiem lub jądrem.

1. Stan niezróżnicowania.

Struktury narządowe są niezróżnicowane do 6 tygodnia

życia płodowego. Strukturami tymi są:



Gonady – rozwijają się w 5 tygodniu ciąży, głównie z komórek

śródnerczowych, ich kora tworzy się z nabłonka jamy ciała



Pierwotne komórki generatywne migrują z pęcherzyka

żółtkowego poprzez krezkę do niezróżnicowanych płciowo

gonad w 6 tygodniu ciąży i tworzą następnie spermatogonie

lub komórki jajowe. Po osiedleniu się w gonadach komórki

generatywne

charakteryzują

się

dużą

aktywnością

mitotyczną



Przewody Wolffa (śródnerczowe) pojawiają się w 30 dniu ciąży

i są strukturami parzystymi



Przewody Müllera (przyśródnerczowe) pojawiają się w 40 – 48

dniu ciąży i też są strukturami parzystymi. Powyższe dwie

pary przewodów tworzą wewnętrzne narządy płciowe płodu.

W 6 tygodniu ciąży struktury te są jednak niezróżnicowane i

obecne zarówno u płodów męskich, jak i żeńskich

2. Rola chromosomów płciowych.

Chromosom Y odgrywa kluczową rolę w determinacji

płci. Zarodek dziedziczący chromosom Y rozwija się

jako męski, zarodek bez chromosomu Y zaś jako

żeński.



Geny determinujące płeć znajdujące się w chromosomie

Y indukują rozwój jąder na drodze nieznanych dotąd

mechanizmów. Postuluje się, że geny sprzężone z

chromosomem Y inicjują aktywność kaskady genów

zarówno sprzężonych z chromosomem X, jak i

autosomalnych, powodujących, że niezróżnicowana

gonada staje się jądrem. Gen SRY (sex – determining

region Y) znajduje się na krótkim ramieniu chromosomu

Y, bardzo blisko regionu pseudoautosomalnego i koduje

wysoce konserwatywne białko wiążące się z DNA. W

powstawaniu jądra zaangażowane są również inne geny

autosomalne i gen sprzężony z chromosomem X



Przy braku SRY gonada rozwija się jako jajnik, ale dwa

chromosomy X są niezbędne do utrzymania istnienia

jajnika

3. Rozwój wczesnego jądra.

W 6 tygodniu ciąży, pod wpływem chromosomu Y,

pierwotne sznury płciowe gwałtownie różnicują się w
sznury płciowe jądrowe składające się z pierwotnych
komórek płciowych i komórek Leydiga.



Podporowe komórki Sertolego jąder płodowych produkują

substancję hamującą rozwój przewodów Müllera (MIS,

Müllerian-inhibiting substance, hormon antymüllerowski).

Działa ona miejscowo i specyficznie, hamując rozwój

przewodów Müllera



Śródmiąższowe komórki Leydiga rozpoczynają produkcję

testosteronu w 7 tygodniu ciąży, prawdopodobnie pod

wpływem łożyskowej ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej

(hCG). Testosteron wpływa na rozwój przewodów Wolffa i

innych wrażliwych na jego działanie tkanek poza drogami

płciowymi



Pierwotne komórki płciowe różnicuję się w spermatogonie,

które są komórkami pnia do produkcji nasienia

4. Rozwój wewnętrznych i zewnętrznych

narządów płciowych męskich.



Narządy płciowe wewnętrzne. Testosteron pochodzący z

komórek Leydiga łączy się z receptorami dla androgenów i

stymuluje przewody Wolffa do rozwoju w męskie narządy

płciowe wewnętrzne, na które składają się: najądrza,

nasieniowody i pęcherzyki nasienne. Proces prowadzi do

wytworzenia systemu przewodów wytryskowych nasienia i

jest zakończony w 14 tygodniu ciąży



Narządy płciowe zewnętrzne. Podobnie jak wewnętrzne, są

początkowo niezróżnicowane i składają się z guzka

moczowo – płciowego, wałów moczowo – płciowych i fałdów

moczowo – płciowych. W tkance jądrowej następuje

konwersja testosteronu w dihydrotestosteron (DHT) pod

wpływem 5α-reduktazy. DHT swoiście oddziałuje na

niezróżnicowane struktury zewnętrzne, powodując rozwój

zewnętrznych narządów płciowych męskich, które są

całkowicie rozwinięte już w 14 tygodniu ciąży



Guzek moczowo – płciowy rozwija się w żołądź prącia



Wały moczowo – płciowe zrastają się tworząc mosznę



Fałdy moczowo – płciowe pod wpływem DHT tworzą trzon

prącia

5. Testosteron i dihydrotestosteron

(DHT).



Testosteron inicjuje rozwój męskich narządów

płciowych

wewnętrznych,

oddziałując

wskutek miejscowej dyfuzji i wychwytu przez

receptory

cytoplazmatyczne

(receptory

androgenowe).

W

okresie

pokwitania

testosteron powoduje zmiany w owłosieniu

ciała, muskulaturze, wpływa na pogrubienie

głosu i wzrost prącia



DHT powstający z testosteronu, jest

najefektywniej wiązany przez męski narządy

płciowe zewnętrzne i gruczoł krokowy

6. Rozwój wewnętrznych i zewnętrznych

narządów płciowych żeńskich.

Przy braku chromosomu Y lub genu SRY jądra nie rozwijają się.

Gonada staje się jajnikiem, w którym komórki nabłonkowe
otaczają komórki płciowe już w 50 dniu rozwoju. Nie wiadomo,
czy inicjacja rozwoju jajnika jest procesem czynnym.



Wewnętrzne narządy płciowe. Przy braku pochodzącej z jąder

substancji MIS struktury przewodów Müllera kontynuują swój

rozwój i stają się jajowodami, macicą i górną częścią pochwy.

Przy braku testosteronu pochodzącego z komórek Leydiga

przewody Wolffa zanikają



Zewnętrzne narządy płciowe. Przy braku androgenów

niezróżnicowane narządy płciowe zewnętrzne wykazują brak

zrostu w linii pośrodkowej



Guzek moczowo – płciowy staje się łechtaczką



Wały moczowo – płciowe stają się wargami sromowymi większymi.

Żeńskie struktury płciowe są rozwinięte już w 14 – 16 tygodniu ciąży



Fałdy moczowo – płciowe stają się wargami sromowymi mniejszymi

Diagnostyka

prenatalna



Ocena stanu płodu w celu wyboru optymalnego momentu i
sposobu rozwiązania ciąży.



W ciążach podwyższonego ryzyka genetycznego uspokojenie
rodziców, że w aktualnie istniejącej ciąży dana wada rozwojowa
lub choroba genetycznie uwarunkowana nie występuje u
dziecka.



Wykrycie u płodu wad rozwojowych i chorób genetycznie
uwarunkowanych, w przypadku których interwencja lekarska
jeszcze w okresie życia wewnątrzmacicznego daje szanse
uratowania dziecka lub zmniejsza ryzyko powikłań okresu
okołoporodowego.



Wykrycie u płodu wad wrodzonych, w których istnieje szansa
uratowania dziecka pod warunkiem interwencji lekarskiej
bezpośrednio po urodzeniu.



Wykrycie wad letalnych, nie dających szansy na przeżycie
dziecka, a prowadzących do wewnatrzmacicznego obumarcia
płodu lub zgonu dziecka w okresie okołourodzeniowym.

Podział

kompetencji

w

diagnostyce

prenatalnej:



Ginekolog-położnik- badania przesiewowe
(USG, testy biochemiczne), procedury
inwazyjne



Genetyk kliniczny – badania laboratoryjne
(cytogenetyczne, molekularne)

Metody diagnostyki prenatalnej



Nieinwazyjne



Inwazyjne



Ultrasonografia (USG).



Badania

biochemiczne

oparte

na

oznaczaniu specyficznych substancji
pochodzenia płodowego obecnych w
surowicy krwi matki.



Rezonans magnetyczny płodu.



Badanie komórek płodowych/wolnego
DNA obecnych w krążeniu matczynym.



Amniocenteza (amniopunkcja).



Biopsja kosmówki.



Kordocenteza



Celocenteza?



Najczęściej stosowana metoda diagnostyki prenatalnej.



Jakość

badania

zależy

od

doświadczenia

lekarza

przeprowadzającego badanie i jakości ultrasonografu.

Zastosowanie



Badanie przesiewowe (tj. prowadzone u każdej ciężarnej),
standardowo w określonych tygodniach ciąży: 11

+0

-13

+6

i 18-

24.



Szczegółowa ultrasonografia w przypadku podwyższonego
ryzyka wystąpienia u dziecka wady rozwojowej lub zespołu
wad (wielokrotnie).



Ultrasonografia trójwymiarowa (3D) i 3D w czasie
rzeczywistym (4D).



Badanie dopplerowskie do oceny przepływu krwi w układzie
krążenia pępowinowego i łożyskowego i w diagnostyce wad
serca.



Potwierdzenie wieku ciążowego



Ocena żywotności płodu (FHR, tętno płodu)



Ocena ilości płodów (z oceną kosmówkowości)



Ocena przezierności fałdu karkowego (nuchal

translucency, NT)



Ułożenie, ruchy kończyn, umiejscowienie i

kształt żołądka, obecność i wielkość pęcherza

moczowego, wielkość komory IV mózgu

(poszerzenie może współistnieć z rozszczepem

kręgosłupa)



Przepływ w przewodzie żylnym, przepływ przez

zastawkę trójdzielną



Ocena obecności kości nosowej

Przezierność karkowa - ocena 11-13

+6

tydzień

ciąży



Przeziernością

karkową

nazywamy

obraz

ultrasonograficzny,

odpowiadający

podskórnemu

gromadzeniu się płynu w okolicy karkowej u płodu w 1

trymestrze ciąży (Nicolaides, 2004).



Grubość fałdu karkowego rośnie wraz z wiekiem ciążowym

i długością ciemieniowo-siedzeniową.

•NT = 3 mm – ryzyko trisomii podwyższone ponad ryzyko

wynikające z wieku matki 3 razy

•NT = 4 mm – ryzyko trisomii podwyższone ponad ryzyko

wynikające z wieku matki 18 razy

•NT = 5 mm – ryzyko trisomii podwyższone ponad ryzyko

wynikające z wieku matki 28 razy

•NT > 5 mm – ryzyko trisomii podwyższone ponad ryzyko

wynikające z wieku matki 36 razy

Inne

przyczyny

zwiększenia

grubości

fałdu

karkowego:



zespoły genetyczne jednogenowe (~100 zespołów)



niewydolność płodowego układu krążenia związana z

wadą serca i/lub dużych naczyń



zastój krwi żylnej w obrębie głowy i szyi płodu

spowodowany uciskiem



nieprawidłowy

lub

opóźniony

rozwój

układu

limfatycznego



nieprawidłowy drenaż limfatyczny w chorobach

nerwowo-mięśniowych płodu



anemia płodowa lub hipoproteinemia



infekcje

płodu

powodujące

anemie

lub

niewydolność krążenia



zmieniony skład substancji międzykomórkowej

Kość nosowa
Markerem

ultrasonograficznym

aberracji

chromosomowych (przede wszystkim z. Downa)

jest brak lub niedorozwój kości nosowej u płodu –

NB (ang. nasal bone). Obecność kości nosowej

zaznaczana jest w opisie badania USG jako NB

(+), a brak jako NB(-).

Brak kości nosowej:



u 67 % płodów z trisomią 21



u 55 % płodów z trisomią 18



u 34 % płodów z trisomią 13



u 11 % płodów z monosomią X



u 7 % płodów z triploidią

Wady rozwojowe

Ryzyko aberracji chromosomowej wzrasta wraz z ilością wad

rozwojowych stwierdzanych u płodu. W przypadku stwierdzenia

2 wad rozwojowych, ryzyko aberracji chromosomowej u dziecka

wynosi średnio ok. 10%, w przypadku 3 wad – ok. 30%, 4 wad –

50%, 5-7 wad – 60-70%, 8 lub więcej – ok. 90%.



Wrodzone wady serca



Zarośnięcie dwunastnicy - częstość 1/5000, 40% aberracje

chromosomowe (głównie trisomia 21)



Przepuklina pępowinowa - omphalocoele (przepuklina sznura

pępowinowego),

częstość

1/3000,

60%

aberracje

chromosomowe



Poszerzenie komór mózgu: (częstość 1/1000) – w 10% wiąże

sie z aberracją chromosomową



Małogłowie:

(częstość

1/1000)

–

w

15%

aberracje

chromosomowe (trisomia 13, delecje 4p i 5p)



Przepuklina przeponowa: (częstość 1/3000) – 20% aberracje

chromosomowe

Markery ultrasonograficzne trisomii 21:



skrócenie kości ramiennej



skrócenie kości udowej



wodonercze



hiperechogeniczne ognisko w sercu



hiperechogeniczne jelito



duże wady.

Polegają na oznaczeniu markerów płodowych

t.j. substancji pochodzenia płodowego,
przenikających do krążenia matki



Alfa-fetoproteina (AFP)



Wolna

podjednostka

ludzkiej

gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG)



Nieskoniugowany estriol (E3)



Inhibina A



PAPP-A

1. Test PAPP-A, test podwójny:



Wolna podjednostka beta- hCG



PAPP-A – białko A ciążowe (‘pregnancy
associated plasma protein A’)



I trymestr: 11

+0

-13

+6

t.c.



W ciąży z trisomią 21 w 12 tygodniu:
wysokie stężenie beta-hCG i niskie
stężenie PAPP-A

Test PAPP-A + pomiar NT



Dla

wszystkich

aberracji

chromosomowych

wykrywalność 90%, fałszywie dodatnie 3-6%



Komputerowa analiza ryzyka – kombinacja dwóch

parametrów biochemicznych z wiekiem matki,

wiekiem ciążowym, NT i czynnikami korygującymi



Czynniki korygujące – pochodzenie etniczne,

palenie tytoniu, cukrzyca matki, ciąża po in vitro



Decyzja o włączeniu pacjentki do dalszych badan

diagnostycznych w zależności od uzyskanych

wartości

ryzyka

wystąpienia

aberracji

chromosomowych (propozycja badań inwazyjnych

przy ryzyku 1/300)

2. Badania przesiewowe w 2. trymestrze -

test potrójny



całkowite HCG + AFP + wolny estriol (E3) w

osoczu ciężarnej– tzw. test potrójny



Wykrywa 50-75% ciąż z trisomią 21, fałszywie

dodatnie 5%



Przy uwzględnieniu NT wykrywalność sięga

85-90% dla odsetka wyników fałszywie

dodatnich 5%



Powinien być proponowany ciężarnym z grupy

ryzyka, które nie wykonywały testu PAPP-A

Patologia płodu, w której także jest

podwyższony poziom AFP:



Otwarte wady cewy nerwowej!



Wytrzewienie



Ciężkie choroby skóry



Ciąża mnoga



Ciąża obumarła



Wady łożyska lub pępowiny



Immunizacja Rh

3. Komórki pochodzenia płodowego krążące we

krwi ciężarnej

Ideałem byłoby wykonywanie badan genetycznych płodu

po pobraniu krwi obwodowej od kobiety ciężarnej. We

krwi ciężarnych krąży pewna ilość komórek płodowych

dostępnych badaniu (komórki trofoblastu, pierwotne

erytrocyty jądrzaste, granulocyty).

Komórki pochodzenia płodowego krążące we krwi

ciężarnej – trudności:



Mała ilość komórek pochodzenia płodowego we krwi

ciężarnej (tylko 1/1000-1/10 000 000 komórek

jądrzastych jest pochodzenia płodowego).



Odróżnienie

komórek

matczynych

od

komórek

płodowych.



Czułość podobna do czułości biochemicznych testów

przesiewowych.



II i III trymestr



Jedynie jako badanie uzupełniające dla

USG



Tylko kilka ośrodków w Polsce dysponuje

odpowiednim sprzętem i doświadczeniem

(Katowice, Szczecin)



Zastosowanie: wady OUN, przepuklina

przeponowa,

nowotwory

płodowe,

niedrożność przewodu pokarmowego



Często pożądane przed zabiegami terapii

wewnątrzmacicznej płodu

Wskazania:



aberracje chromosomowe



choroby uwarunkowane jednogenowo

Wskazania:



Podwyższone ryzyko urodzenia dziecka z

aberracją chromosomową



Wiek ciężarnej powyżej 35 lat!



Poprzednie dziecko z trisomią.



Nosicielstwo translokacji lub innej aberracji

chromosomowej u któregoś z partnerów.



Stwierdzenie w testach przesiewowych

patologii płodu sugerującej występowanie

aberracji chromosomowej.



Przyczyny psychologiczne.

Amniopunkcja standardowa



15-17 tydzień ciąży



Oczekiwanie na wynik: około 3 tygodni



Pobiera się 15-20 ml płynu owodniowego,
następnie zakłada się hodowlę komórkową



Amniocenteza jest możliwa do wykonania
także między 10 a 14 tygodniem ciąży



(amniocenteza wczesna), ale wówczas
ryzyko utraty płodu wzrasta do 2%.

Amniopunkcja- powikłania (0,5%):



Krwawienie doowodniowe



Krwiak pozakosmówkowy



Odpłynięcie płynu owodniowego



Uszkodzenie płodu igłą punkcyjną



Infekcja wewnątrzowodniowa



Poronienie



Przedwczesne pęknięcie pęcherza
płodowego

Wskazania:



Takie same jak do amniopunkcji



Jest metodą z wyboru w przypadku
diagnostyki prenatalnej chorób
genetycznych na poziomie DNA:



rdzeniowy zanik mięśni



zespół łamliwego chromosomu X



pląsawica Huntingtona



dystrofia mięśniowa Duchenne`a.



11-13 tydzień ciąży



Oczekiwanie na wynik 2-3 tygodnie



Ryzyko powikłań około 1 %



Stwierdzono

związek

miedzy

biopsją

kosmówki

wykonywaną

przed

11

tygodniem ciąży z występowaniem wad

ubytkowych

kończyn

płodu,

niedorozwojem żuchwy i języka.



Deformacje kończyn płodu (amputacje) po

biopsji kosmówki<11 tc 1/200, >11 tc

1/5000 zabiegów

Wskazania:



Wykrycie w USG po 18. tygodniu ciąży wad

sugerujących

możliwość

aberracji

chromosomowych u płodu.



Ocena prenatalna morfologii krwi płodu -

zwłaszcza terapia choroby hemolitycznej

płodu



Diagnostyka infekcji płodu



Kwalifikacja do terapii wewnątrzmacicznej

wad (nie są leczone wewnątrzmacicznie

płody z aberracjami chromosomowymi)



Transfuzja do płodu

Kordocenteza



Od 18 tygodnia ciąży do momentu porodu.



Ryzyko powikłań 1-2%

Kordocenteza – powikłania



Krwawienie z miejsca nakłucia- zwykle

krótkotrwałe



Przy przypadkowym nakłuciu tętnicy

pępowinowej

(w

ścianie

włókna

przywspółczulne) – bradykardia płodu,

nawet nagłe zatrzymanie krążenia płodu.



Na razie w fazie badań naukowych



Nakłucie

jamy

kosmówki

w

6-9

tygodniu ciąży



Nie można hodować komórek (brak
możliwości uzyskania kariotypu)



Metoda „stara”, obecnie jej renesans ze
względu na FISH

1. Diagnostyka cytogenetyczna klasyczna i

molekularna:



Badanie kariotypu metodą klasyczną (prążki

G)



FISH (ang. fluorescent in situ hybridization) –

fluorescencyjna hybrydyzacja in situ



aCGH (ang. array CGH) – genomowa

hybrydyzacja porównawcza do mikromacierzy

2. Badania molekularne:



Szybka diagnostyka aneuploidii - metody

ilościowe oparte na technice PCR (QF-PCR,

Real Time PCR, MLPA)



wiek matki powyżej 35 lat lub wiek ojca powyżej 55 lat



urodzenie dziecka z trisomia 21 lub innymi

zaburzeniami chromosomowymi



urodzenie dziecka z wadą cewy nerwowej lub wady

cewy nerwowej w rodzinie



urodzenie dziecka z wadą OUN



urodzenie dziecka z chorobą metaboliczną



nieprawidłowości w obrębie płodu wykazane metodami

nieinwazyjnymi, np. nieprawidłowy wynik testu

podwójnego lub potrójnego, nieprawidłowy wynik USG



translokacje chromosomowe lub mozaicyzm u

rodziców

Teratogeny i ich

działanie

Czynniki teratogenne są odpowiedzialne

za ok. 10% wszystkich zespołów wad
wrodzonych.

1.

Zaburzenia równowagi metabolicznej u matki (endogenne
dla niej) mogą prowadzić do zmian środowiskowych życia
wewnątrzmacicznego.



Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci kobiet chorujących na
cukrzycę typu 1 jest 2-3 razy większe niż średnie ryzyko dla danej
populacji. Najczęściej występują wady serca (2-3%) i wady cewy
nerwowej (1-2%).



Dzieci kobiet chorych na fenyloketonurię (PKU) zwłaszcza nie
leczonych w czasie ciąży, prawie zawsze rodzą się z upośledzeniem
umysłowym, małogłowiem i innymi wadami wrodzonymi.



U dzieci kobiet z endokrynopatiami (np. guzami produkującymi
androgeny)

jest

wysokie

ryzyko

wystąpienia

zaburzeń

spowodowanych nieprawidłowymi poziomem hormonów.



U kobiet ciężarnych chorujących na toczeń rumieniowaty (SLE)
występuje podwyższone ryzyko zaburzeń przewodzenia w mięśniu
sercowym u płodu (przejściowych lub utrwalonych), które mogą
doprowadzić do jego śmierci.

2.

Czynniki infekcyjne mogą przedostawać się

przez łożysko i uszkadzać rozwijający się

zarodek, płód.



Kiła ( objawy kiły wrodzonej – obumarcie płodu lub

wystąpienie u dziecka różnego typu zmian skórnych,

zapalenia śluzówki nosa, powiększenie wątroby i

śledziony, zapalenia opon mózgowych i mózgu, zapalenia

kości i chrząstek.



Wrodzona toksoplazmoza: może przebiegać bezobjawowo

lub w postaci różnych zaburzeń. Objawami ciężkiej infekcji

mogą być: zapalenie naczyniówki i siatkówki, wodogłowie

lub małogłowie, zwapnienia śródczaszkowe, upośledzenie

umysłowe.



Embriopatia różyczkowa: prowadzi do zaburzenia rozwoju

płodu, powiększenia wątroby i śledziony, rumienia,

żółtaczki, małogłowia, zaćmy, głuchoty, wrodzonych wad

serca i upośledzenia umysłowego.



Wrodzona infekcja wirusem cytomegalii (CMV) może

prowadzić

do

upośledzenia

rozwoju

płodu,

powiększenia wątroby i śledziony, niedokrwistości

hemolitycznej,

rumienia,

żółtaczki,

zwapnień

śródczaszkowych i małogłowia.



Infekcja śródmaciczna wirusem ospy wietrznej –

występuje

rzadko.

Objawy:

uszkodzenia,

bliznowacenie skóry, dysrupcje: np. skrócenie

kończyn lub zanik kory mózgowej.



Infekcja wrodzona ludzkim wirusem upośledzenia

odporności (HIV) prowadzi do rozwoju AIDS i śmierci

we wczesnym dzieciństwie. Może spowodować

małogłowie i upośledzenie rozwoju.



Zakażenie płodu parwowirusem może prowadzić do

ciężkiej niedokrwistości, obrzęk płodu i jego śmierci.

3.

Promieniowanie

jonizujące

–

powoduje uszkodzenia DNA i może

zaburzyć rozwój embrionu.



Oddziaływanie

wysokich

dawek

promieniowania

w

okresie

życia

płodowego

może

prowadzić

do

małogłowia i upośledzenia umysłowego.



Jod radioaktywny jest gromadzony w

tarczycy płodu począwszy od 13 tyg.

Ciąży i może prowadzić do kretynizmu.

4.

Związki chemiczne:



Sole rtęci – uszkodzenia OUN u płodu. Objawy:

niezborność (ataksja), osłabienie mięśni,

porażenie mózgowe.



Polichlorek dwufenylu (PCBs) – upośledzenie

rozwoju płodu, rozlane przebarwienia skóry,

zaburzenia rozwoju zębów (zęby urodzeniowe).

5.

Czynniki środowiskowe:



Hipertermia

–

najczęściej

spowodowana

infekcją, wynik przegrzania w saunie, kąpieli

( temp > 40°C)



Duże dawki ołowiu – uszkodzenie OUN.

6.

Używki i narkotyki.



Alkohol – np. powoduje wrodzony zespół alkoholowy

(objawy: niedobór wzrostu, upośledzenie umysłowe,

zaburzenia zachowania, cechy dymorficzne twarzy np.

krótkie szpary powiekowe, niedorozwój części środkowej

twarzy, długa, płaska rynienka nosowo-wargowa, wąska

czerwień wargi górnej, często występują też wrodzone

wady serca, zaburzenia morfologiczne mózgu.



Kokaina – może być przyczyną odklejania się łożyska

przerwania

rozwoju

naczyń

krwionośnych,

prowadzącego np. do zniszczenia tkanki mózgowej

płodu.



Wdychanie rozpuszczalników organicznych np. toluenu

może prowadzić do uszkodzenia płodu.

7.

Leki.



Talidomid – przyjmowanie w pierwszym trymestrze ciąży może

prowadzić do zaburzenia rozwoju kończyn, malformacji twarzy,

innych wad wrodzonych.



Ametopteryna i inne cytostatyki niszczą szybko dzielące się

komórki, powodując upośledzenie wzrastania i inne wady płodu



Leki przeciwdrgawkowe o działaniu teratogennym: fenytoina,

trymetadion, parametadion, karbamazepina, fenobarbital,

kwas walproinowy



Stosowanie przez ciężarną androgenów ( prowadzić może do

wirylizacji zew. narządów płciowych u płodów żeńskich)



Stosowanie litu – zwiększenie ryzyka wystąpienia u potomstwa

zespołu Ebsteina (wady zastawki trójdzielnej).



Warfaryna – wadu OUN, gałek ocznych, niedorozwój środkowej

części twarzy, uszkodzenia nasady kości.



Pochodne witaminy A: izotreynoina i etretynat, mogą

prowadzić do wystąpienia zaburzeń rozwoju twarzoczaszki,

mózgu i serca oraz innych poważnych malformacji płodu.

Dziękuję za uwagę