ZABURZENIA

GENETYCZNE

DIAGNOSTYKA

PRENATALNA

Lek. Przemysław Łodej

Zakład Genetyki Klinicznej Uniwersytetu Medycznego

w Lublinie

Zaburzenia

epigenetyczne u

ludzi

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X

Zespół łamliwego chromosomu X
(zespół kruchego chromosomu X,
zespół Martina-Bella, ang. fragile X
syndrome, FraX, FRA-X, Martin-Bell
syndrome) – choroba genetyczna
cechująca się obniżeniem poziomu
rozwoju

intelektualnego

różnego

stopnia, w której niektóre objawy
behawioralne pokrywają się z objawami
charakterystycznymi dla autyzmu.

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X

Występowanie.



Choroba występuje u chłopców z częstością
1:1200-3600, a u dziewczynek z częstością
1:4000-6000.



Jest to najczęstsza dziedziczna przyczyna
upośledzenia umysłowego u chłopców i druga
co do częstości wśród przyczyn genetycznych
(po zespole Downa).



W większości przypadków nie jest prawidłowo
rozpoznawana, zwłaszcza u kobiet.

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X

Etiologia.



Mutacja w genie

FMR1

, odkrytym w 1991 i zlokalizowanym

na chromosomie X (długie ramię, pozycja 27.3).



Jest to mutacja dynamiczna – polega na powieleniu
segmentu genu o sekwencji nukleotydów CGG.



65-200 powtórzeń to tzw. premutacja, najczęściej nie
dająca objawów chorobowych, ale mająca tendencję do
"wydłużania się" w kolejnych pokoleniach.



Ponad 200 powtórzeń to pełna mutacja, która daje objawy u
wszystkich obciążonych nią chłopców i u około połowy
dziewczynek.



Białko FMRP, kodowane przez gen FMR1 jest niezbędne do
prawidłowego

rozwoju

synaps

między

neuronami

odpowiedzialnymi m.in. za procesy uczenia się i
zapamiętywania.

Jego

brak

powoduje

opóźnienie

dojrzewania neuronów

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X

Dziedziczenie.



Zespół dziedziczony jest podobnie jak schorzenia
sprzężone z chromosomem X, związane z genem
dominującym o ograniczonej penetracji.



Nosicielkami choroby – często bezobjawowymi – są
matki. Połowa ich synów jest obciążona dużym
ryzykiem upośledzenia umysłowego, a u córek
ryzyko jest umiarkowane (30-50 proc, głównie z
powodu fizjologicznej nieaktywności jednego z
chromosomów X).



Według

statystyk

amerykańskich

nosicielką

zmutowanego genu FMR1 jest jedna na 259 kobiet.

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X



W dziedziczeniu choroby występuje także
ciekawe

zjawisko

nazywane

paradoksem

Shermana

.

Mówi

ono

o

tym,

że

prawdopodobieństwo wystąpienia upośledzenia
umysłowego w rodzinie jest tym wyższe, im
większa jest liczba pokoleń, przez które mutacja
została przekazana.



Stephanie Sherman badał wzorce dziedziczenia
osób z zespołem łamliwego chromosomu X.
Sherman stwierdził, że skutki zespołu łamliwego
chromosomu X wydają się pogarszać z każdym
kolejnym pokoleniem.

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X

Objawy.



zaburzenia rozwoju umysłowego – szerokie
spektrum: od problemów z mówieniem w wieku
przedszkolnym i nauką szkolną po głębokie
upośledzenie (85% pacjentów ma IQ w granicach
20-70); objawy są bardziej nasilone u mężczyzn



nieśmiałość, utrudniony kontakt wzrokowy



w części przypadków pojawiają się też objawy
zbliżone do ADHD i autyzmu (autoagresja,
trzepotanie rękami)



obniżone napięcie mięśniowe

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X



charakterystyczne

cechy

wyglądu

zewnętrznego

występują głównie u mężczyzn w różnych kombinacjach;
są widoczne u 60 proc. pacjentów, najczęściej dopiero po
osiągnięciu dojrzałości: pociągła twarz, wypukłe czoło,
duży obwód czaszki (powyżej 50. centyla), odstające uszy,
zez,

wystająca

żuchwa

(prognatyzm),

nadmierna

ruchomość w stawach, płaskostopie, skolioza, klatka
piersiowa lejkowata, makrorchidyzm – duże jądra
(powyżej 25 ml u dorosłych)



u pacjentów częściej pojawiają się także dodatkowe
schorzenia: szmery sercowe, zespół wypadania płatka
zastawki mitralnej, przewlekłe zapalenia zatok i ucha
środkowego, refluks żołądkowo-przełykowy, napady
padaczkowe – u 25% chorych, zaburzenia nastroju.

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X



U osób obciążonych premutacją FMR1 po
50. roku życia może dojść do rozwoju
schorzenia zwanego zespołem drżenia i
ataksji związanym z łamliwym
chromosomem X (ang. Fragile X-associated
Tremor/Ataxia Syndrome, FXTAS). Objawy
przypominają chorobę Parkinsona:



ataksja



drżenie



zaburzenia równowagi



ubytki pamięci.

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X

www.patmos.org.pl

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X

www.dzieciom.pl

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X

Diagnostyka.



Pierwsze objawy – obniżone napięcie mięśniowe, zaburzenia
sensoryczne – nie są charakterystyczne i najczęściej nie są
wiązane z tym schorzeniem. Rozwój psychoruchowy często
przebiega prawidłowo lub z niewielkimi odchyleniami od normy
aż do wieku przedszkolnego lub szkolnego, kiedy wyraźne stają
się problemy komunikacyjne lub deficyt intelektualny.



Rozstrzygającym badaniem jest analiza DNA metodą reakcji
łańcuchowej polimerazy, wykazująca istnienie premutacji bądź
mutacji. W Polsce diagnostykę prowadzi pracownia genetyczna
w Instytucie Matki i Dziecka w Warszawie.



Powielenie segmentu chromosomu X powoduje jego
przewężenie, które sprawia, że podczas obróbki laboratoryjnej
chromosom ten często pękał – stąd pochodzi nazwa
schorzenia.

ZESPÓŁ ŁAMLIWEGO CHROMOSOMU X

Różnicowanie



ADHD



autyzm i zespół Aspergera



zespół Marfana



zespół Retta



zespół Pradera-Williego

Leczenie



Aktualnie nie istnieje żadna sprawdzona metoda leczenia
przyczynowego. Wskazane jest leczenie objawowe, m.in.
opieka logopedy i psychologa dziecięcego, terapia integracji
sensorycznej, nadpobudliwości czy zachowań agresywnych.
Do łagodzenia tych ostatnich w przypadku pacjentów przed
okresem dojrzewania próbowano stosować kwas foliowy, ale
wyniki badań były niejednoznaczne.

Zespoły

niestabilności

chromosomów

ZESPÓŁ BLOOMA

Zespół Blooma (ang. Bloom syndrome, BS, BLS) – rzadka

choroba uwarunkowana genetycznie, charakteryzująca się
zwiększoną predyspozycją do uszkodzeń chromosomów.
Chorobę odkrył i opisał w 1954 roku David Bloom.

Etiologia



Przyczyną zespołu jest mutacja w genie

BLM

mającym locus

na długim ramieniu 15 chromosomu (15q26.1). Mutacja
dziedziczona jest w sposób autosomalny recesywny. Białko
BLM kodowane przez ten gen należy do rodziny helikaz DNA
i tak jak inne helikazy, bierze udział w procesie transkrypcji,
katalizując reakcję rozplecenia podwójnej helisy DNA.
Prawdopodobnie bierze też udział w procesie naprawy DNA.



Występuje z wysoką częstością nosicieli wśród Żydów
aszkenazyjskich.

ZESPÓŁ BLOOMA

Objawy i przebieg
Na obraz kliniczny zespołu Blooma składają się:



niskorosłość



niska masa urodzeniowa



wysoki ton głosu



charakterystyczne cechy dysmorficzne twarzy:



długa, wąska czaszka (dolichocefalia)



mikrognacja



wydatny nos i uszy



zmiany barwnikowe w skórze, teleangiektazje, zwłaszcza
po ekspozycji na światło słoneczne, szczególnie na
twarzy (zaczerwienienie w kształcie motyla), dłoniach i
rękach

ZESPÓŁ BLOOMA



opóźnienie umysłowe



przewlekłe choroby płuc



cukrzyca



niedobory

odpornościowe

–

nawracające

zapalenia płuc i ucha środkowego



niepłodność u mężczyzn



przedwczesna menopauza u kobiet.



zwiększona predyspozycja do nowotworów
(20%),

ostra

białaczka

i

choroby

limfoproliferacyjne dominują w wieku do 25 lat.

NIEDOKRWISTOŚĆ FANCONIEGO

Niedokrwistość Fanconiego (ang. Fanconi anemia) –

uwarunkowana

genetycznie

postać

wrodzonej

niedokrwistości

aplastycznej,

przebiegająca

z

malformacjami kośćca i predyspozycją do nowotworów.
Chorobę jako pierwszy opisał szwajcarski pediatra
Guido Fanconi w 1927 roku.

Niedokrwistość Fanconiego jest heterogenną genetycznie

grupą chorób, do tej pory zidentyfikowano przynajmniej
13 genów, których mutacje mogą ją wywoływać. Typy
choroby oznaczane są A, B, C, D1, D2, E, F, G, I, J, L, M i
N. Typ B wywołany mutacjami w genie FANCB jest
jedyną postacią niedziedziczoną w sposób autosomalny
recesywny, a sprzężony z chromosomem X.

NIEDOKRWISTOŚĆ FANCONIEGO

Gen

Locus

FANCA

16q24.3

FANCB

Xp22.31

FANCC

9q22.32

FANCD2

3p25.3

FANCE

6p21.31

FANCF

11p14.3

FANCG (XRCC9)

9p13.3

FANCI (KIAA1794)

15q26.1

FANCL (PHF9)

2p16.1

FANCM

14q21.3

FANCN (PALB2)

16p12.1

NIEDOKRWISTOŚĆ FANCONIEGO

Leczenie



Jedyną

metodą

dającą

szansę

wyleczenia jest przeszczep szpiku.
Próby terapii genowej pozostają w fazie
badań.

ZESPÓŁ NIJMEGEN

Zespół Nijmegen (ang. Nijmegen
breakage syndrome, NBS) – choroba
genetyczna, spowodowana mutacją w
genie

NBS1

znajdującym się w locus

8q21,

dziedziczona

autosomalnie

recesywnie.

Nazwa

pochodzi

od

holenderskiego miasta Nijmegen, gdzie
opisano go po raz pierwszy, wśród
potomków

czeskich

protestantów

przybyłych

tam

podczas

wojny

trzydziestoletniej.

ZESPÓŁ NIJMEGEN

Patogeneza



Produktem białkowym kodowanym przez gen NBS1
jest nibryna. To białko bierze udział w reperacji
uszkodzeń na dsDNA.



Zaburzenie

naprawy

DNA

usposabia

do

spontanicznych złamań chromosomów i zmiany ich
struktury. Dochodzi do tego zazwyczaj w
chromosomach 7 i 14 pary, występowania takich
nowotworów jak: chłoniak, glejak, rdzeniak,
mięśniakomięsak

opornych

na

radioterapię.

Nowotwory te prowadzą do przedwczesnej śmierci.

ZESPÓŁ NIJMEGEN

Objawy



Choroba objawia się zwykle opóźnieniem w rozwoju
wewnątrzmacicznym,

a

następnie

niskorosłością.

Cechami

charakterystycznymi

w

fenotypie

są

mikrocefalia, pochyłe czoło, mikrognacja, zadarty w górę
nos, dysmorficzne małżowiny uszne, wodonercze,
niedrożny odbyt oraz pierwotna niedoczynność jajników.
Na skórze występują plamy café au lait oraz postępujące
z wiekiem bielactwo.



Skłonność do zapalenia wyrostka sutkowatego, ucha
środkowego,

układu

oddechowego,

przewodu

pokarmowego i układu moczowego.



Rozwój psychiczny przebiega zasadniczo w normie,
jednak z wiekiem może dojść do pewnego opóźnienia.

ZESPÓŁ NIJMEGEN

Epidemiologia



Ten rzadki zespół najczęściej dotyczy osób pochodzenia
zachodniosłowiańskiego, a najwięcej osób chorych jest w
Polsce. Do kwietnia 2005 zidentyfikowano 89 przypadków
w Polsce, 37 w Czechach i na Słowacji, 21 w Niemczech i
14 na Ukrainie. W Ameryce Północnej rozpoznano NBS u
około 35-40 osób.

Profilaktyka



Zespół Nijmegen jest przeciwwskazaniem do wszelkich
badań

i

zabiegów

z

użyciem

promieniowania

rentgenowskiego, gdyż ekspozycja na najmniejsze nawet
dawki promieniowania rentgenowskiego nasila gwałtownie
łamliwość chromosomów.

ZESPÓŁ NIJMEGEN

Zmiany w wynikach laboratoryjnych



niedokrwistość

o

podłożu

autoimmunohemolitycznym



trombocytopenia



dysgammaglobulinemia



zmniejszenie liczby limfocytów T



zmniejszenie liczby limfocytów B



zmniejszenie liczby limfocytów CD4+



zmniejszenie liczby limfocytów CD4+/CD8+



względny wzrost liczby komórek NK

ZESPÓŁ ATAKSJA-

TELEANGIEKTAZJA

Zespół ataksja-teleangiektazja, zespół AT,
zespół Bodera-Sedgwicka, zespół Louis-Bar
– rzadka, uwarunkowana genetycznie choroba
związana z mutacją w genie ATM, na której obraz
kliniczny składają się ataksja móżdżkowa,
teleangiektazje w obrębie skóry i gałki ocznej
oraz niedobór immunologiczny, powodujący
przewlekłe

infekcje

zwłaszcza

układu

oddechowego. Zespół ataksja-teleangiektazja
wiąże się także z predyspozycją do zmian
nowotworowych zwłaszcza o typie chłoniaka i
białaczki.

ZESPÓŁ ATAKSJA-

TELEANGIEKTAZJA

Choroba

zaczyna

się

we

wczesnym

dzieciństwie, między 3. a 5. rokiem życia.
Charakterystyczną cechą tego zespołu jest
również, mające znaczenie diagnostyczne,
występowanie

wysokiego

poziomu

α-

fetoproteiny i antygenu karcynoembrionalnego
(CEA).

Epidemiologia



Ataksja-teleangiektazja występuje z częstością
1:40000 do 1:100000 żywych urodzeń.

ZESPÓŁ ATAKSJA-

TELEANGIEKTAZJA

Etiologia



Choroba dziedziczy się w sposób
autosomalny recesywny. Spowodowana
jest

mutacją

w

genie

ATM,

zlokalizowanym na chromosomie 11 w
locus q22-23. Gen ten koduje białko
kinazy serynowo-treoninowej, należącej
do rodziny kinaz 3-fosfatydyloinozytolu,
biorące udział w naprawie DNA i
regulacji cyklu komórkowego.

ZESPÓŁ ATAKSJA-

TELEANGIEKTAZJA

Poszerzone naczynia spojówki u pacjenta z zespołem ataksja-teleangiektazja. Źródło: www.wikipedia.org

ZESPÓŁ ATAKSJA-

TELEANGIEKTAZJA

Teleangiektazje spojówki. Źródło: www.wikipedia.org

Typy wad

wrodzonych

DEFORMACJE

Deformacje (deformatio)

to wady powstające zwykle

w

ostatnim

trymestrze

ciąży

pod

wpływem

nieprawidłowego ucisku mechanicznego rosnącego płodu.

Przyczyny ucisku:



matczyne – nieprawidłowo mała macica, zbyt mała
miednica, wady rozwojowe macicy (np. macica
dwurożna), guzy macicy (mięśniaki, włókniaki), pierwsza
ciąża przy nie rozciągniętej dostatecznie macicy, ciąża
pozamaciczna, ciąża mnoga.



płodowe – nieprawidłowe ułożenie, skąpowodzie,
ograniczenia możliwości poruszania się (zaburzenia
neurologiczne, pierwotne choroby mięśni, wady stawów),
malformacje i przerwania (mogą ograniczać zdolność
poruszania się płodu i wtórnie prowadzić do deformacji).

DEFORMACJE



zdeformowaniu ulegają najczęściej kości, stawy i chrząstki
(tkanki miękkie po porodzie powracają do pierwotnego
kształtu). Po urodzeniu deformacje widoczne są w postaci
skręcenia lub wykrzywienia kości długich, ograniczenia
ruchomości stawów, spłaszczenia nosa i uszu.



deformacja może być pojedyncza (np. deformacja końsko-
szpotawa stóp), ale w ponad 30 % przypadków występuje ich
kilka – sekwencja deformacyjna (np. sekwencja Potter –
pierwotnym zaburzeniem jest agenezja nerek, która
prowadzi do braku wytwarzania moczu, co skutkuje
zmniejszeniem objętości płynu owodniowego w drugiej
połowie ciąży, a tym samym prowadzi do ucisku
wewnątrzmacicznego;

następstwem

są

deformacje

wygięciowe kończyn, przykurcze stawów i charakterystyczna
„twarz Potter” z małą żuchwą i dużymi uszami).

DEFORMACJE

Skutki deformacji:



przykurcze stawów (arthrogryposis)



niedorozwój żuchwy i nosa



hipoplazja płuc



zahamowanie wzrostu wewnątrzmacicznego



zanik mięśni



ubytek masy ciała



krótka pępowina



tyłozgięcie głowy, wydłużenie w wymiarze przednio-
tylnym



położenie pośladkowe płodu



zwichnięcie stawów biodrowych



zgięcie grzbietowe stóp

PRZERWANIA

Przerwania (disruptio)

podobnie jak deformacje

zachodzą w tkankach, które uprzednio rozwijały się
prawidłowo. Polegają na przecięciach lub przerwaniach
tkanek płodu. Cechą charakterystyczną jest to, że
przerwanie dotyczy zwykle różnych tkanek, niezależnie od
ich embrionalnego pochodzenia, a lokalizacja jest
niezależna od granic anatomicznych.

Przerwanie może być pojedyncze, może także objąć kilka

okolic – sekwencja przerwania.

Przyczyny: działanie sił mechanicznych, niedokrwienie, wylew

krwi, zrosty.

Przerwania, do których doszło we wczesnym okresie ciąży,

goją się z pozostawieniem blizn. Uszkodzenia powstałe w
późniejszym okresie ciąży pozostają nie zagojone do
urodzenia.

PRZERWANIA

Klasycznym przykładem przerwania jest zespół pasm

owodniowych, w którym pasmo pękniętej owodni może
przeciąć kończynę płodu, a nawet spowodować
amputację. Przecięcie zachodzi przez skórę, tkankę
podskórną, mięśnie, kość – a więc tkanki o odmiennym
pochodzeniu embrionalnym.

Zakres zmian spowodowanych przerwaniem jest szeroki i

zależy od tygodnia ciąży, w którym doszło do uszkodzenia,
np. bezmózgowie, przepuklina mózgowa lub oponowo-
rdzeniowa, nietypowe rozszczepy twarzy, zrosty łożyska z
płodem, zarośnięcie nozdrzy, ubytki kończyn, ściany klatki
piersiowej lub brzucha, deformacje uszu, rzekome zrosty
palców, deformacje stóp, amputacje, zwichnięcia stawów
biodrowych, krótka pępowina, przepuklina pępowinowa.

DYSPLAZJE

Dysplazje

(dysplasio)

to

stany,

w

których

nieprawidłowa czynność lub organizacja komórek danej
tkanki prowadzą do zmian budowy ujawniających się
klinicznie. Prawie wszystkie są chorobami monogenowymi.

Przykłady:



dysplazje kostne



dysplazje ektodermalne – skóry, włosów, paznokci, zębów



wrodzone defekty kolagenu



choroby spichrzeniowe – dotyczą wielu tkanek i układów,
a nie jednej, jak pozostałe dysplazje



odpryskowce (hamartoma) – nie mają pochodzenia
genetycznego, zaliczamy tu naczyniaki i znamiona.

DYSPLAZJE

Zmiany

dysmorficzne

wywołane

przez

dysplazje mogą być widoczne zaraz po
urodzeniu, ale często pojawiają się po kilku
miesiącach,

a

nawet

latach.

W

przeciwieństwie do deformacji, przerwań i
malformacji mogą nasilać się przez całe
życie.

MALFORMACJE

Malformacje (malformatio)

– to zmiany wywołane przez

pierwotne zaburzenie rozwoju w okresie zarodkowym.
Mechanizmy pozostają nieznane. Dotyczą zaburzeń proliferacji,
różnicowania, migracji, apoptozy, wzajemnej komunikacji
komórek zarodka. Skutkiem jest zahamowanie, opóźnienie lub
niewłaściwy kierunek rozwoju tkanki lub układu narządów, co
prowadzi do trwałych wad budowy określonej struktury
anatomicznej, całego układu narządów, a nawet wielu układów
(zespół malformacyjny).

Defekty powstają we wczesnym okresie rozwoju – różnicowania

lub organogenezy. Im później dochodzi do powstania, tym
malformacja jest prostsza. Malformacje powstające we
wczesnych okresach organogenezy są bardziej złożone i mają
poważniejsze konsekwencje. Liczne wady powstające wskutek
jednego defektu strukturalnego określamy mianem sekwencji
malformacyjnej.

MALFORMACJE

Podział malformacji:



niecałkowita morfogeneza (najczęściej):



agenezja, np. nerek



hipoplazja, np. żuchwy



niecałkowite zamknięcie, np. rozszczep podniebienia



niecałkowite rozdzielenie, np. zrosty palców



niecałkowita migracja, np. wynicowanie pęcherza
moczowego



niecałkowity zanik pierwotnej formy, np. uchyłek Meckela



utrzymanie pierwotnej lokalizacji, np. nisko osadzone uszy



nadmierna morfogeneza, np. polidaktylia



ektopiczna morfogeneza, np. tarczyca w śródpiersiu

Determinacja płci

DETERMINACJA PŁCI

Gametogeneza:



spermatogeneza - proces powstawania
gamet męskich



oogeneza – proces powstawania gamet
żeńskich

DETERMINACJA PŁCI

Spermatogeneza:



proces powstawania i dojrzewania plemników
(gamet męskich), który odbywa się w jądrach
(gonadach męskich)



Dzięki

niemu

komórki

macierzyste

(spermatogonia) rozwijają się w dojrzałe
plemniki. Proces ten rozpoczyna się w okresie
pokwitania

i

ma

trzy

fazy:

spermatocytogenezę,

mejozę

oraz

spermiogenezę. Zachodzi on w kanalikach
nasiennych jądra

DETERMINACJA PŁCI

DETERMINACJA PŁCI

Spermatogeneza

.



Pierwotne komórki płciowe dzielą się wielokrotnie w

procesie

mitozy,

w

celu

uzyskania

puli

spermatogoniów



Różnicują się one w spermatocyty pierwszego rzędu



Dochodzi do pierwszego podziału mejotycznego



Komórki

przekształcają

się

w

haploidalne

spermatocyty drugiego rzędu



Przechodzą one drugi podział mejotyczny, w wyniku

którego z każdej komórki powstają cztery spermatydy



Przekształcają się one w plemniki – spermatozoa



Ostateczne uaktywnienie plemników odbywa się po

kopulacji

DETERMINACJA PŁCI

Oogeneza.



proces powstawania i dojrzewania
gamet żeńskich (komórek jajowych)



proces ten zachodzi w gonadach
samicy, czyli jajnikach

DETERMINACJA PŁCI

DETERMINACJA PŁCI

Oogeneza.



Oogonia dzielą się mitotycznie przed
przekształceniem w oocyty pierwszego rzędu



Następuje mejoza, w której po pierwszym
podziale tworzą się dwie haploidalne komórki
potomne, różniące się wielkością



Większa to oocyt drugiego rzędu



Mniejsza to ciałko kierunkowe pierwszego
rzędu



Obie komórki są połączone

DETERMINACJA PŁCI



Podział oocytu drugiego rzędu jest
nierówny



Powstaje duża komórka jajowa, która
zawiera większość cytoplazmy i małe
ciałko kierunkowe drugiego rzędu



Pierwsze ciałko kierunkowe dzieli się na
dwa kolejne ciałka



Tylko komórka jajowa przenosi materiał
genetyczny do następnego pokolenia

DETERMINACJA PŁCI

Różnice:



Oogeneza różni się od spermatogenezy tym, że

produktem końcowym jest jedna, a nie cztery komórki

rozrodcze (gamety)



Spermatogeneza to proces ciągły począwszy od

momentu osiągnięcia dojrzałości płciowej



W oogenezie produkcja oocytów pierwszego rzędu

jest zakończona już w komórkach płodu – są one

zatrzymane w profazie mejozy I aż do osiągnięcia

dojrzałości płciowej. Pierwszy podział mejotyczny

kończy się w czasie owulacji, do drugiego dochodzi po

zapłodnieniu



Oocyty

pierwszego

rzędu

mogą

trwać

w

„zatrzymanej” mejozie do 45 roku życia

DETERMINACJA PŁCI

Molekularne

mechanizmy

determinacji płci

DETERMINACJA PŁCI



Rozwój płodu w kierunku określonej płci

składa się z wielu, podlegających
genetycznej regulacji, następujących po
sobie etapów.



Determinacja płci ssaków jest modelem

tzw.

przełączania

rozwojowego,

tj.

przejścia z jednego szlaku rozwojowego
na inny. Niezróżnicowana gonada staje
się bowiem jajnikiem lub jądrem.

DETERMINACJA PŁCI

1. Stan niezróżnicowania.

Struktury narządowe są niezróżnicowane do 6 tygodnia życia

płodowego. Strukturami tymi są:



Gonady – rozwijają się w 5 tygodniu ciąży, głównie z komórek

śródnerczowych, ich kora tworzy się z nabłonka jamy ciała



Pierwotne komórki generatywne migrują z pęcherzyka

żółtkowego poprzez krezkę do niezróżnicowanych płciowo

gonad w 6 tygodniu ciąży i tworzą następnie spermatogonie

lub komórki jajowe. Po osiedleniu się w gonadach komórki

generatywne charakteryzują się dużą aktywnością mitotyczną



Przewody Wolffa (śródnerczowe) pojawiają się w 30 dniu ciąży i

są strukturami parzystymi



Przewody Müllera (przyśródnerczowe) pojawiają się w 40 – 48

dniu ciąży i też są strukturami parzystymi. Powyższe dwie pary

przewodów tworzą wewnętrzne narządy płciowe płodu. W 6

tygodniu ciąży struktury te są jednak niezróżnicowane i

obecne zarówno u płodów męskich, jak i żeńskich

DETERMINACJA PŁCI

2. Rola chromosomów płciowych.

Chromosom Y odgrywa kluczową rolę w determinacji płci.

Zarodek dziedziczący chromosom Y rozwija się jako męski,
zarodek bez chromosomu Y zaś jako żeński.



Geny determinujące płeć znajdujące się w chromosomie Y

indukują

rozwój

jąder

na

drodze

nieznanych

dotąd

mechanizmów.

Postuluje

się,

że

geny

sprzężone

z

chromosomem Y inicjują aktywność kaskady genów zarówno

sprzężonych z chromosomem X, jak i autosomalnych,

powodujących, że niezróżnicowana gonada staje się jądrem.

Gen SRY (sex – determining region Y) znajduje się na krótkim

ramieniu

chromosomu

Y,

bardzo

blisko

regionu

pseudoautosomalnego i koduje wysoce konserwatywne białko

wiążące się z DNA. W powstawaniu jądra zaangażowane są

również inne geny autosomalne i gen sprzężony z

chromosomem X



Przy braku SRY gonada rozwija się jako jajnik, ale dwa

chromosomy X są niezbędne do utrzymania istnienia jajnika

DETERMINACJA PŁCI

3. Rozwój wczesnego jądra.

W 6 tygodniu ciąży, pod wpływem chromosomu Y,

pierwotne sznury płciowe gwałtownie różnicują się w
sznury płciowe jądrowe składające się z pierwotnych
komórek płciowych i komórek Leydiga.



Podporowe komórki Sertolego jąder płodowych produkują

substancję hamującą rozwój przewodów Müllera (MIS,

Müllerian-inhibiting substance, hormon antymüllerowski).

Działa ona miejscowo i specyficznie, hamując rozwój

przewodów Müllera



Śródmiąższowe komórki Leydiga rozpoczynają produkcję

testosteronu w 7 tygodniu ciąży, prawdopodobnie pod

wpływem łożyskowej ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej

(hCG). Testosteron wpływa na rozwój przewodów Wolffa i

innych wrażliwych na jego działanie tkanek poza drogami

płciowymi



Pierwotne komórki płciowe różnicuję się w spermatogonie,

które są komórkami pnia do produkcji nasienia

DETERMINACJA PŁCI

4. Rozwój wewnętrznych i zewnętrznych

narządów płciowych męskich.



Narządy płciowe wewnętrzne. Testosteron pochodzący z

komórek Leydiga łączy się z receptorami dla androgenów i

stymuluje przewody Wolffa do rozwoju w męskie narządy

płciowe wewnętrzne, na które składają się: najądrza,

nasieniowody i pęcherzyki nasienne. Proces prowadzi do

wytworzenia systemu przewodów wytryskowych nasienia i jest

zakończony w 14 tygodniu ciąży



Narządy płciowe zewnętrzne. Podobnie jak wewnętrzne, są

początkowo niezróżnicowane i składają się z guzka moczowo –

płciowego, wałów moczowo – płciowych i fałdów moczowo –

płciowych. W tkance jądrowej następuje konwersja testosteronu

w dihydrotestosteron (DHT) pod wpływem 5α-reduktazy. DHT

swoiście oddziałuje na niezróżnicowane struktury zewnętrzne,

powodując rozwój zewnętrznych narządów płciowych męskich,

które są całkowicie rozwinięte już w 14 tygodniu ciąży



Guzek moczowo – płciowy rozwija się w żołądź prącia



Wały moczowo – płciowe zrastają się tworząc mosznę



Fałdy moczowo – płciowe pod wpływem DHT tworzą trzon prącia

DETERMINACJA PŁCI

5. Testosteron i dihydrotestosteron

(DHT).



Testosteron inicjuje rozwój męskich narządów
płciowych wewnętrznych, oddziałując wskutek
miejscowej dyfuzji i wychwytu przez receptory
cytoplazmatyczne (receptory androgenowe).
W okresie pokwitania testosteron powoduje
zmiany w owłosieniu ciała, muskulaturze,
wpływa na pogrubienie głosu i wzrost prącia



DHT powstający z testosteronu, jest
najefektywniej wiązany przez męski narządy
płciowe zewnętrzne i gruczoł krokowy

DETERMINACJA PŁCI

6. Rozwój wewnętrznych i zewnętrznych

narządów płciowych żeńskich.

Przy braku chromosomu Y lub genu SRY jądra nie rozwijają się.

Gonada staje się jajnikiem, w którym komórki nabłonkowe
otaczają komórki płciowe już w 50 dniu rozwoju. Nie wiadomo,
czy inicjacja rozwoju jajnika jest procesem czynnym.



Wewnętrzne narządy płciowe. Przy braku pochodzącej z jąder

substancji MIS struktury przewodów Müllera kontynuują swój

rozwój i stają się jajowodami, macicą i górną częścią pochwy.

Przy braku testosteronu pochodzącego z komórek Leydiga

przewody Wolffa zanikają



Zewnętrzne

narządy

płciowe.

Przy

braku

androgenów

niezróżnicowane narządy płciowe zewnętrzne wykazują brak

zrostu w linii pośrodkowej



Guzek moczowo – płciowy staje się łechtaczką



Wały moczowo – płciowe stają się wargami sromowymi większymi.

Żeńskie struktury płciowe są rozwinięte już w 14 – 16 tygodniu

ciąży



Fałdy moczowo – płciowe stają się wargami sromowymi mniejszymi

Diagnostyka

prenatalna

CELE DIAGNOSTYKI PRENATALNEJ



Ocena stanu płodu w celu wyboru optymalnego momentu
i sposobu rozwiązania ciąży.



W

ciążach

podwyższonego

ryzyka

genetycznego

uspokojenie rodziców, że w aktualnie istniejącej ciąży
dana wada rozwojowa lub choroba genetycznie
uwarunkowana nie występuje u dziecka.



Wykrycie u płodu wad rozwojowych i chorób genetycznie
uwarunkowanych, w przypadku których interwencja
lekarska jeszcze w okresie życia wewnątrzmacicznego
daje szanse uratowania dziecka lub zmniejsza ryzyko
powikłań okresu okołoporodowego.



Wykrycie u płodu wad wrodzonych, w których istnieje
szansa uratowania dziecka pod warunkiem interwencji
lekarskiej bezpośrednio po urodzeniu.



Wykrycie wad letalnych, nie dających szansy na przeżycie
dziecka, a prowadzących do wewnatrzmacicznego
obumarcia płodu lub zgonu dziecka w okresie
okołourodzeniowym.

PODZIAŁ KOMPETENCJI, METODY

Podział kompetencji w diagnostyce

prenatalnej:



Ginekolog-położnik-

badania

przesiewowe

(USG,

testy

biochemiczne), procedury inwazyjne



Genetyk

kliniczny

–

badania

laboratoryjne

(cytogenetyczne,

molekularne)

Metody diagnostyki prenatalnej



Nieinwazyjne



Inwazyjne

METODY NIEINWAZYJNE



Ultrasonografia (USG).



Badania

biochemiczne

oparte

na

oznaczaniu specyficznych substancji
pochodzenia płodowego obecnych w
surowicy krwi matki.



Rezonans magnetyczny płodu.



Badanie komórek płodowych/wolnego
DNA obecnych w krążeniu matczynym.

METODY INWAZYJNE



Amniocenteza (amniopunkcja).



Biopsja kosmówki.



Kordocenteza



Celocenteza?

ULTRASONOGRAFIA (USG)



Najczęściej stosowana metoda diagnostyki prenatalnej.



Jakość badania zależy od doświadczenia lekarza
przeprowadzającego badanie i jakości ultrasonografu.

Zastosowanie



Badanie przesiewowe (tj. prowadzone u każdej
ciężarnej), standardowo w określonych tygodniach
ciąży: 11

+0

-13

+6

i 18-24.



Szczegółowa

ultrasonografia

w

przypadku

podwyższonego ryzyka wystąpienia u dziecka wady
rozwojowej lub zespołu wad (wielokrotnie).



Ultrasonografia trójwymiarowa (3D) i 3D w czasie
rzeczywistym (4D).



Badanie dopplerowskie do oceny przepływu krwi w
układzie krążenia pępowinowego i łożyskowego i w
diagnostyce wad serca.

USG 11-13

+6

TYDZIEŃ CIĄŻY:



Potwierdzenie wieku ciążowego



Ocena żywotności płodu (FHR, tętno płodu)



Ocena ilości płodów (z oceną kosmówkowości)



Ocena przezierności fałdu karkowego (nuchal
translucency, NT)



Ułożenie, ruchy kończyn, umiejscowienie i kształt
żołądka, obecność i wielkość pęcherza moczowego,
wielkość komory IV mózgu (poszerzenie może
współistnieć z rozszczepem kręgosłupa)



Przepływ w przewodzie żylnym, przepływ przez
zastawkę trójdzielną



Ocena obecności kości nosowej

MARKERY ABERRACJI CHROMOSOMOWYCH

Przezierność karkowa - ocena 11-13

+6

tydzień ciąży



Przeziernością karkową nazywamy obraz ultrasonograficzny,
odpowiadający podskórnemu gromadzeniu się płynu w okolicy
karkowej u płodu w 1 trymestrze ciąży (Nicolaides, 2004).



Grubość fałdu karkowego rośnie wraz z wiekiem ciążowym i
długością ciemieniowo-siedzeniową.

•NT = 3 mm – ryzyko trisomii podwyższone ponad ryzyko

wynikające z wieku matki 3 razy

•NT = 4 mm – ryzyko trisomii podwyższone ponad ryzyko

wynikające z wieku matki 18 razy

•NT = 5 mm – ryzyko trisomii podwyższone ponad ryzyko

wynikające z wieku matki 28 razy

•NT > 5 mm – ryzyko trisomii podwyższone ponad ryzyko

wynikające z wieku matki 36 razy

MARKERY ABERRACJI CHROMOSOMOWYCH

Inne przyczyny zwiększenia grubości fałdu karkowego:



zespoły genetyczne jednogenowe (~100 zespołów)



niewydolność płodowego układu krążenia związana z wadą
serca i/lub dużych naczyń



zastój krwi żylnej w obrębie głowy i szyi płodu
spowodowany uciskiem



nieprawidłowy lub opóźniony rozwój układu limfatycznego



nieprawidłowy

drenaż

limfatyczny

w

chorobach

nerwowo-mięśniowych płodu



anemia płodowa lub hipoproteinemia



infekcje płodu powodujące anemie lub niewydolność
krążenia



zmieniony skład substancji międzykomórkowej

MARKERY ABERRACJI CHROMOSOMOWYCH

Kość nosowa
Markerem

ultrasonograficznym

aberracji

chromosomowych (przede wszystkim z. Downa) jest
brak lub niedorozwój kości nosowej u płodu – NB
(ang. nasal bone). Obecność kości nosowej
zaznaczana jest w opisie badania USG jako NB (+), a
brak jako NB(-).

Brak kości nosowej:



u 67 % płodów z trisomią 21



u 55 % płodów z trisomią 18



u 34 % płodów z trisomią 13



u 11 % płodów z monosomią X



u 7 % płodów z triploidią

MARKERY ABERRACJI CHROMOSOMOWYCH

Wady rozwojowe

Ryzyko aberracji chromosomowej wzrasta wraz z ilością wad

rozwojowych stwierdzanych u płodu. W przypadku stwierdzenia 2 wad
rozwojowych, ryzyko aberracji chromosomowej u dziecka wynosi
średnio ok. 10%, w przypadku 3 wad – ok. 30%, 4 wad – 50%, 5-7 wad
– 60-70%, 8 lub więcej – ok. 90%.



Wrodzone wady serca



Zarośnięcie dwunastnicy - częstość 1/5000, 40% aberracje
chromosomowe (głównie trisomia 21)



Przepuklina pępowinowa - omphalocoele (przepuklina sznura
pępowinowego), częstość 1/3000, 60% aberracje chromosomowe



Poszerzenie komór mózgu: (częstość 1/1000) – w 10% wiąże sie z
aberracją chromosomową



Małogłowie: (częstość 1/1000) – w 15% aberracje chromosomowe
(trisomia 13, delecje 4p i 5p)



Przepuklina przeponowa: (częstość 1/3000) – 20% aberracje
chromosomowe

MARKERY ABERRACJI CHROMOSOMOWYCH

Markery ultrasonograficzne trisomii 21:



skrócenie kości ramiennej



skrócenie kości udowej



wodonercze



hiperechogeniczne ognisko w sercu



hiperechogeniczne jelito



duże wady.

BADANIA BIOCHEMICZNE

Polegają

na

oznaczeniu

markerów

płodowych t.j. substancji pochodzenia
płodowego, przenikających do krążenia
matki



Alfa-fetoproteina (AFP)



Wolna

podjednostka

ludzkiej

gonadotropiny kosmówkowej (beta-hCG)



Nieskoniugowany estriol (E3)



Inhibina A



PAPP-A

BADANIA BIOCHEMICZNE

1. Test PAPP-A, test podwójny:



Wolna podjednostka beta- hCG



PAPP-A – białko A ciążowe (‘pregnancy
associated plasma protein A’)



I trymestr: 11

+0

-13

+6

t.c.



W ciąży z trisomią 21 w 12 tygodniu:
wysokie stężenie beta-hCG i niskie
stężenie PAPP-A

BADANIA BIOCHEMICZNE

Test PAPP-A + pomiar NT



Dla

wszystkich

aberracji

chromosomowych

wykrywalność 90%, fałszywie dodatnie 3-6%



Komputerowa analiza ryzyka – kombinacja dwóch
parametrów biochemicznych z wiekiem matki,
wiekiem ciążowym, NT i czynnikami korygującymi



Czynniki korygujące – pochodzenie etniczne, palenie
tytoniu, cukrzyca matki, ciąża po in vitro



Decyzja o włączeniu pacjentki do dalszych badan
diagnostycznych w zależności od uzyskanych wartości
ryzyka

wystąpienia

aberracji

chromosomowych

(propozycja badań inwazyjnych przy ryzyku 1/300)

BADANIA BIOCHEMICZNE

2. Badania przesiewowe w 2. trymestrze -

test potrójny



całkowite HCG + AFP + wolny estriol (E3) w
osoczu ciężarnej– tzw. test potrójny



Wykrywa 50-75% ciąż z trisomią 21, fałszywie
dodatnie 5%



Przy uwzględnieniu NT wykrywalność sięga 85-
90% dla odsetka wyników fałszywie dodatnich
5%



Powinien być proponowany ciężarnym z grupy
ryzyka, które nie wykonywały testu PAPP-A

BADANIA BIOCHEMICZNE

Patologia płodu, w której także jest

podwyższony poziom AFP:



Otwarte wady cewy nerwowej!



Wytrzewienie



Ciężkie choroby skóry



Ciąża mnoga



Ciąża obumarła



Wady łożyska lub pępowiny



Immunizacja Rh

BADANIA BIOCHEMICZNE

3. Komórki pochodzenia płodowego krążące we krwi

ciężarnej

Ideałem byłoby wykonywanie badan genetycznych płodu po

pobraniu krwi obwodowej od kobiety ciężarnej. We krwi
ciężarnych krąży pewna ilość komórek płodowych dostępnych
badaniu (komórki trofoblastu, pierwotne erytrocyty jądrzaste,
granulocyty).

Komórki pochodzenia płodowego krążące we krwi ciężarnej –

trudności:



Mała ilość komórek pochodzenia płodowego we krwi ciężarnej
(tylko 1/1000-1/10 000 000 komórek jądrzastych jest
pochodzenia płodowego).



Odróżnienie komórek matczynych od komórek płodowych.



Czułość

podobna

do

czułości

biochemicznych

testów

przesiewowych.

REZONANS MAGNETYCZNY PŁODU



II i III trymestr



Jedynie jako badanie uzupełniające dla USG



Tylko kilka ośrodków w Polsce dysponuje
odpowiednim sprzętem i doświadczeniem
(Katowice, Szczecin)



Zastosowanie: wady OUN, przepuklina
przeponowa,

nowotwory

płodowe,

niedrożność przewodu pokarmowego



Często pożądane przed zabiegami terapii
wewnątrzmacicznej płodu

METODY INWAZYJNE

Wskazania:



aberracje chromosomowe



choroby uwarunkowane jednogenowo

AMNIOPUNKCJA

Wskazania:



Podwyższone ryzyko urodzenia dziecka z
aberracją chromosomową



Wiek ciężarnej powyżej 35 lat!



Poprzednie dziecko z trisomią.



Nosicielstwo translokacji lub innej aberracji
chromosomowej u któregoś z partnerów.



Stwierdzenie w testach przesiewowych
patologii płodu sugerującej występowanie
aberracji chromosomowej.



Przyczyny psychologiczne.

AMNIOPUNKCJA

Amniopunkcja standardowa



15-17 tydzień ciąży



Oczekiwanie na wynik: około 3 tygodni



Pobiera

się

15-20

ml

płynu

owodniowego, następnie zakłada się
hodowlę komórkową



Amniocenteza

jest

możliwa

do

wykonania także między 10 a 14
tygodniem ciąży



(amniocenteza wczesna), ale wówczas
ryzyko utraty płodu wzrasta do 2%.

AMNIOPUNKCJA

Amniopunkcja- powikłania (0,5%):



Krwawienie doowodniowe



Krwiak pozakosmówkowy



Odpłynięcie płynu owodniowego



Uszkodzenie płodu igłą punkcyjną



Infekcja wewnątrzowodniowa



Poronienie



Przedwczesne pęknięcie pęcherza
płodowego

BIOPSJA KOSMÓWKI

Wskazania:



Takie same jak do amniopunkcji



Jest metodą z wyboru w przypadku
diagnostyki prenatalnej chorób
genetycznych na poziomie DNA:



rdzeniowy zanik mięśni



zespół łamliwego chromosomu X



pląsawica Huntingtona



dystrofia mięśniowa Duchenne`a.

BIOPSJA KOSMÓWKI



11-13 tydzień ciąży



Oczekiwanie na wynik 2-3 tygodnie



Ryzyko powikłań około 1 %



Stwierdzono związek miedzy biopsją kosmówki
wykonywaną przed 11 tygodniem ciąży z
występowaniem wad ubytkowych kończyn
płodu, niedorozwojem żuchwy i języka.



Deformacje kończyn płodu (amputacje) po
biopsji kosmówki<11 tc 1/200, >11 tc 1/5000
zabiegów

KORDOCENTEZA

Wskazania:



Wykrycie w USG po 18. tygodniu ciąży wad
sugerujących

możliwość

aberracji

chromosomowych u płodu.



Ocena prenatalna morfologii krwi płodu -
zwłaszcza terapia choroby hemolitycznej płodu



Diagnostyka infekcji płodu



Kwalifikacja do terapii wewnątrzmacicznej wad
(nie są leczone wewnątrzmacicznie płody z
aberracjami chromosomowymi)



Transfuzja do płodu

KORDOCENTEZA

Kordocenteza



Od 18 tygodnia ciąży do momentu porodu.



Ryzyko powikłań 1-2%

Kordocenteza – powikłania



Krwawienie z miejsca nakłucia- zwykle
krótkotrwałe



Przy

przypadkowym

nakłuciu

tętnicy

pępowinowej

(w

ścianie

włókna

przywspółczulne) – bradykardia płodu,
nawet nagłe zatrzymanie krążenia płodu.

CELOCENTEZA



Na razie w fazie badań naukowych



Nakłucie

jamy

kosmówki

w

6-9

tygodniu ciąży



Nie można hodować komórek (brak
możliwości uzyskania kariotypu)



Metoda „stara”, obecnie jej renesans ze
względu na FISH

BADANIE CYTOGENETYCZNE

1. Diagnostyka cytogenetyczna klasyczna i

molekularna:



Badanie kariotypu metodą klasyczną (prążki G)



FISH (ang. fluorescent in situ hybridization) –
fluorescencyjna hybrydyzacja in situ



aCGH

(ang.

array

CGH)

–

genomowa

hybrydyzacja porównawcza do mikromacierzy

2. Badania molekularne:



Szybka diagnostyka aneuploidii - metody
ilościowe oparte na technice PCR (QF-PCR, Real
Time PCR, MLPA)

WSKAZANIA DO DIAGNOSTYKI PRENATALNEJ



wiek matki powyżej 35 lat lub wiek ojca powyżej 55 lat



urodzenie dziecka z trisomia 21 lub innymi
zaburzeniami chromosomowymi



urodzenie dziecka z wadą cewy nerwowej lub wady
cewy nerwowej w rodzinie



urodzenie dziecka z wadą OUN



urodzenie dziecka z chorobą metaboliczną



nieprawidłowości w obrębie płodu wykazane metodami
nieinwazyjnymi, np. nieprawidłowy wynik testu
podwójnego lub potrójnego, nieprawidłowy wynik USG



translokacje chromosomowe lub mozaicyzm u rodziców

Teratogeny i ich

działanie

TERATOGENY

Czynniki teratogenne są odpowiedzialne

za ok. 10% wszystkich zespołów wad
wrodzonych.

PODZIAŁ TERATOGENÓW

1.

Zaburzenia równowagi metabolicznej u matki
(endogenne dla niej) mogą prowadzić do zmian
środowiskowych życia wewnątrzmacicznego.



Ryzyko wystąpienia wad wrodzonych u dzieci kobiet
chorujących na cukrzycę typu 1 jest 2-3 razy większe niż
średnie ryzyko dla danej populacji. Najczęściej występują wady
serca (2-3%) i wady cewy nerwowej (1-2%).



Dzieci kobiet chorych na fenyloketonurię (PKU) zwłaszcza nie
leczonych w czasie ciąży, prawie zawsze rodzą się z
upośledzeniem umysłowym, małogłowiem i innymi wadami
wrodzonymi.



U dzieci kobiet z endokrynopatiami (np. guzami
produkującymi androgeny) jest wysokie ryzyko wystąpienia
zaburzeń

spowodowanych

nieprawidłowymi

poziomem

hormonów.



U kobiet ciężarnych chorujących na toczeń rumieniowaty (SLE)
występuje podwyższone ryzyko zaburzeń przewodzenia w
mięśniu sercowym u płodu (przejściowych lub utrwalonych),
które mogą doprowadzić do jego śmierci.

PODZIAŁ TERATOGENÓW

2.

Czynniki infekcyjne mogą przedostawać się
przez łożysko i uszkadzać rozwijający się
zarodek, płód.



Kiła ( objawy kiły wrodzonej – obumarcie płodu lub wystąpienie u
dziecka różnego typu zmian skórnych, zapalenia śluzówki nosa,
powiększenie wątroby i śledziony, zapalenia opon mózgowych i
mózgu, zapalenia kości i chrząstek.



Wrodzona toksoplazmoza: może przebiegać bezobjawowo lub w
postaci różnych zaburzeń. Objawami ciężkiej infekcji mogą być:
zapalenie naczyniówki i siatkówki, wodogłowie lub małogłowie,
zwapnienia śródczaszkowe, upośledzenie umysłowe.



Embriopatia różyczkowa: prowadzi do zaburzenia rozwoju płodu,
powiększenia wątroby i śledziony, rumienia, żółtaczki,
małogłowia, zaćmy, głuchoty, wrodzonych wad serca i
upośledzenia umysłowego.

PODZIAŁ TERATOGENÓW



Wrodzona infekcja wirusem cytomegalii (CMV) może
prowadzić do upośledzenia rozwoju płodu, powiększenia
wątroby i śledziony, niedokrwistości hemolitycznej, rumienia,
żółtaczki, zwapnień śródczaszkowych i małogłowia.



Infekcja śródmaciczna wirusem ospy wietrznej – występuje
rzadko.

Objawy:

uszkodzenia,

bliznowacenie

skóry,

dysrupcje: np. skrócenie kończyn lub zanik kory mózgowej.



Infekcja wrodzona ludzkim wirusem upośledzenia odporności
(HIV) prowadzi do rozwoju AIDS i śmierci we wczesnym
dzieciństwie. Może spowodować małogłowie i upośledzenie
rozwoju.



Zakażenie płodu parwowirusem może prowadzić do ciężkiej
niedokrwistości, obrzęk płodu i jego śmierci.

PODZIAŁ TERATOGENÓW

3.

Promieniowanie jonizujące – powoduje
uszkodzenia DNA i może zaburzyć
rozwój embrionu.



Oddziaływanie

wysokich

dawek

promieniowania w okresie życia płodowego
może

prowadzić

do

małogłowia

i

upośledzenia umysłowego.



Jod radioaktywny jest gromadzony w tarczycy
płodu począwszy od 13 tyg. Ciąży i może
prowadzić do kretynizmu.

PODZIAŁ TERATOGENÓW

4.

Związki chemiczne:



Sole rtęci – uszkodzenia OUN u płodu. Objawy:
niezborność (ataksja), osłabienie mięśni, porażenie
mózgowe.



Polichlorek dwufenylu (PCBs) – upośledzenie rozwoju
płodu, rozlane przebarwienia skóry, zaburzenia
rozwoju zębów (zęby urodzeniowe).

5.

Czynniki środowiskowe:



Hipertermia – najczęściej spowodowana infekcją,
wynik przegrzania w saunie, kąpieli ( temp > 40°C)



Duże dawki ołowiu – uszkodzenie OUN.

PODZIAŁ TERATOGENÓW

6.

Używki i narkotyki.



Alkohol – np. powoduje wrodzony zespół alkoholowy (objawy:
niedobór wzrostu, upośledzenie umysłowe, zaburzenia
zachowania, cechy dymorficzne twarzy np. krótkie szpary
powiekowe, niedorozwój części środkowej twarzy, długa,
płaska rynienka nosowo-wargowa, wąska czerwień wargi
górnej, często występują też wrodzone wady serca,
zaburzenia morfologiczne mózgu.



Kokaina – może być przyczyną odklejania się łożyska
przerwania rozwoju naczyń krwionośnych, prowadzącego np.
do zniszczenia tkanki mózgowej płodu.



Wdychanie rozpuszczalników organicznych np. toluenu może
prowadzić do uszkodzenia płodu.

PODZIAŁ TERATOGENÓW

7.

Leki.



Talidomid – przyjmowanie w pierwszym trymestrze ciąży może prowadzić
do zaburzenia rozwoju kończyn, malformacji twarzy, innych wad
wrodzonych.



Ametopteryna i inne cytostatyki niszczą szybko dzielące się komórki,
powodując upośledzenie wzrastania i inne wady płodu



Leki przeciwdrgawkowe o działaniu teratogennym: fenytoina, trymetadion,
parametadion, karbamazepina, fenobarbital, kwas walproinowy



Stosowanie przez ciężarną androgenów ( prowadzić może do wirylizacji
zew. narządów płciowych u płodów żeńskich)



Stosowanie litu – zwiększenie ryzyka wystąpienia u potomstwa zespołu
Ebsteina (wady zastawki trójdzielnej).



Warfaryna – wadu OUN, gałek ocznych, niedorozwój środkowej części
twarzy, uszkodzenia nasady kości.



Pochodne witaminy A: izotreynoina i etretynat, mogą prowadzić do
wystąpienia zaburzeń rozwoju twarzoczaszki, mózgu i serca oraz innych
poważnych malformacji płodu.

Dziękuję za uwagę