Koksyby.
Postćp w leczeniu bólu i zapalenia w chorobie
zwyrodnieniowej stawów (osteoartrozie)
Coxibs.
Progress in the treatment of pain
and inflamation in osteoarthrosis
Anna Filipowicz-Sosnowska
K linika Reumatologii
Instytutu Reumatologicznego w Warszawie
SĆowa kluczowe: reumatyzm kostno-stawowy, Key words: osteoarthrosis, cyclooxigenase inhibitors
inhibitory cyklooksygenazy, choroba zwyrodnie- [Acta C linica 2001 1:23-27 ]
niowa stawów
[Acta C linica 2001 1:23-27 ]
Wprowadzenie odgrywajå naprćºenia biomechaniczne
dziaĆajåce na chrzåstkć stawowå oraz pod-
C horoba zwyrodnieniowa stawów (os- chrzćstnå koÄ„ì, zmiany biochemiczne
teoartroza) jest najczćstszå chorobå sta- w chrzåstce stawowej i bĆonie maziowej
wów, nastćpstwem jest ból, niepeĆno- oraz czynniki genetyczne.
której
sprawnoÄ„ì oraz kalectwo. Ogólnie uwaºa Powszechnie podzielany jest poglåd, ºe
sić, dotyczy ona okoĆo 7 0% populacji po chondrocyt jest celem czynników biome-
ºe
65 roku ºycia. Jest stanem destabilizacji chanicznych,biochemicznych i genetycz-
procesów syntezy i degradacji chrzåstki sta- nych w patogenezie choroby zwyrodnienio-
wowej oraz warstwy podchrzćstnej koÄ„ci. wej stawów. Osteoartroza uwaºana byĆa
W badaniu przedmiotowym stwierdza sić poprzednio za niezapalnå chorobć stawów,
ból przy ruchu,czasami równieº dotyku, jednak w wyniku ostatnich badaÅ„ morfolo-
trzeszczenia przy wykonywaniu ruchów, gicznych,biochemicznych i immunolo-
ograniczenie ruchomoÄ„ci stawowej oraz po- gicznych poglåd ten zostaĆ zachwiany.Ob-
szerzenie rozmiarów koÄ„ci tworzåcych jawy przewlekĆego zapalenia bĆony mazio-
staw. wej (synovitis), zmiany w strukturze
Przyczyny choroby zwyrodnieniowej chrzåstki stawowej obecne så we wszyst-
stawów nie så w peĆni poznane, wiadomo kich typach osteoartrozy. W pĆynie stawo-
jednak,ºe w jej patogenezie istotnå rolć wym stwierdza sić podwyºszony poziom
Tom 1, umer 1 " 23
N
Acta Clinica
cytokin prozapalnych: IL1, F -alfa, IL17 Przy wieloletnim stosowaniu N LPZ ry-
TN
i IL18. C ytokiny te indukujå uwalnianie zyko powikĆaÅ„ wzrasta z czasem. Jak wy-
cyklooksygenazy 2 (C OX 2),kolagenaz kazujå przeprowadzone badania 81% cho-
M M Ps i N O (9). rych u których wyståpiĆy groªne powikĆania
nie miaĆo wczeĄniejszych objawów,które
Niesteroidowe leki przeciwzapalne mogĆyby stanowiì ostrzeºenie. AmerykaÅ„-
w leczeniu osteoartrozy skie F D A szacuje,ºe groªne powikĆania
zdarzajå sić 1  2% chorych po 3 miesićcz-
N iesteroidowe leki przeciwzapalne nym stosowaniu N LPZ i u 2  5% chorych
(N LPZ) så szeroko stosowane w leczeniu po stosowaniu przez rok. D o istotnych
osteoartrozy. S kutecznie kontrolujå ból czynników ryzyka powikĆaÅ„ ze strony prze-
i miejscowy stan zapalny, poprawiajå funk- wodu pokarmowego przy stosowaniu
cjć stawu i jakoÄ„ci ºycia chorych. WedĆug N LPZ naleºy zaznaczyì: przebytå chorobć
dostćpnych danych okoĆo 60% chorych po wrzodowå,jednoczesne stosowanie wićcej
65 roku ºycia stale bådª okresowo przyj- niº jednego N LPZ,wiek powyºej 60 rº.,
muje N LPZ z powodu osteoartrozy. jednoczesna terapia antykoagulantami, pĆeì
Podstawowy mechanizm dziaĆania mćska,jednoczesna kokrtykoterapia,nad-
N LPZ polega na hamowaniu aktywnoÄ„ci uºywanie alkoholu i palenie tytoniu.
cyklooksygenazy (C OX), enzymu który Istotnymi powikĆaniami, przewo-
poza
bierze udziaĆ w syntezie prostaglandyn dem pokarmowym så objawy niepoºådane
(PG s),C OX 1 jest enzymem konstytu- ze strony nerek. N ajczćĄciej dochodzi do
tywnym, który odgrywa kluczowå rolć retencji sodu i wody rzadziej do hiperkalie-
w syntezie prostaglandyn w bĆonie Ä„luzowej rumii. PG s nie wpĆywajå w istotny sposób
ºoĆådka, pĆytkach krwi i nerkach. S prawia na redukcjć przepĆywu krwi i przesåczania
to,ºe ich stosowanie zwiåzane jest ze kĆćbkowego w warunkach prawidĆowych.
wzrostem ryzyka powikĆań z przewodu po- Ich znaczenie roĄnie,kiedy dochodzi do
karmowego jak: nadºerki,owrzodzenia, przewlekĆej niewydolnoÄ„ci nerek lub hipo-
krwawienia,perforacje jelita i zwiåzane wolemii.Podawanie wówczas N LPZ moºe
z tym zgony. zahamowaì PG s i doprowadziì do rozwoju
B adania populacyjne uzyskane dzićki ostrej niewydolnoÄ„ci nerek. Ponadto moºe
systemowi ARAM IS (Arthritis Rheumatism rozwinåì sić Ä„ródmiåszowe zapalenie ne-
and Aging M edical Information S ystem) rek, prawdopodobnie jako reakcja na meta-
pozwoliĆy oceniì, ponad 100.000hospi- bolizmy kwasu archidonowego.Rzadko do-
ºe
talizacji rocznie w S tanach Zjednoczonych chodzi do martwicy brodawek nerkowych.
spowodowanych jest groªnymi powikĆania- W latach 1989  90wykryto drugå izo-
mi zwiåzanymi ze stosowaniem N LPZ. formć enzymu cyklooksygenazy  C OX 2,
Rocznie w wyniku stosowania tych leków która jest enzymem indukowanym
umiera okoĆo 16.500chorych na osteoartro- i w wićkszoĄci tkanek wystćpuje zazwyczaj
zć i reumatoidalne zapalenie stawów. Jest w bardzo maĆym stćºeniu lub jest caĆkowi-
to zwiåzane mićdzy innymi z wysokim od- cie niewykrywalna. Jej ekspresja wzrasta
setkiem ĄmiertelnoĄci w wyniku krwotoku podczas reakcji zapalnej lub w odpowiedzi
wywoĆanego N LPZ,wynoszåcego okoĆo na czynnik mitogenny w modelach ekspe-
5  10%. Wskaªnik procentowy Ä„miertel- rymentalnych (endotoksyna, czynniki
noÄ„ci dla wszystkich chorych przyjmujå- wzrostu, forbolu, Promotor ge-
ester IL1).
cych N LPZ,wyliczony w systemie ARA- nu kodujåcego C OX 2,zawiera kilka
M IS , 0,22% na rok. wzmacniaczy N F kB , zapewnia podtrzy-
wynosi co
24 " M arzec 2001
Koksyby
mywanie jej ekspresji w róºnych stanach S kutecznoÄ„ì i bezpieczeÅ„stwo rofekok-
zapalnych w tym równieº w chorobie zwy- sybu w leczeniu choroby zwyrodnieniowej
rodnieniowej stawów. E kspresja C OX stawów zostaĆy zbadane w kilku randomi-
2 jest hamowana przez glikokortykostero- zowanych,kontrolowanych badanich kli-
idy.Udowodniono, C OX 2 ulega wzbu- nicznych trzeciej fazy z podwójnie Ä„lepå
ºe
dzeniu w bĆonie maziowej, zarówno próbå,trwajåcych od 6 do 86 tygodni.
w przebiegu reumatoidalnego zapalenia W badaniach udziaĆ wzićĆo Ćåcznie 4000
stawów jak i choroby zwyrodnieniowej sta- pacjentów. Rofekoksyb podawany byĆ raz
wów. Wykazano ponadto,ºe wzbudzenie na dobć w dawkach 12,5 mg i 25 mg.Jedno
to jest zwiåzane z obecnoÄ„ciå cytokin,ta- z tych badaÅ„ miaĆo na celu dobór dawki.
kich jak: IL1 i TN F -alfa (2, 8). PozostaĆe porównywaĆy rofekoksyb z nie-
5,
Tradycyjne N LPZ så skutecznymi le- steroidowymi lekami przeciwzapalnymi:
kami przeciwzapalnymi, poniewaº hamujå diklofenakiem,ibuprofenem lub nabume-
zarówno C OX 1 jak i C OX 2, jakkolwiek tonem (4, , D o badaÅ„ wĆåczeni byli
7 16).
wićkszoÄ„ì ich dziaĆaÅ„ niepoºådanych zwiå- chorzy speĆniajåcy kliniczne i radiologiczne
zana jest z hamowaniem C OX 1.Leki ha- kryteria diagnostyczne choroby zwyrodnie-
mujåce wybiórczo C OX 2 så równie sku- niowej stawu biodrowego lub kolanowego.
teczne jak dotychczasowe N LPZ w lecze- W badaniach oceniane byĆy nastćpujåce
niu objawów zapalenia, w przeciwień- kryteria skutecznoĄci: ból podczas chodze-
ale
stwie do nich nie powodujå dziaĆaÅ„ niepo- nia po pĆaskiej powierzchni (wg kwestiona-
ºådanych wynikajåcych z hamowania riusza oceny choroby zwyrodnieniowej sta-
C OX 1 (2). Wybiórczo hamujåce C OX wów: Western Ontario and M c M aster
2 N LPZ otrzymaĆy nazwć koksybów. Universities,WOM AC ) okreĄlany w wi-
Obecnie dostćpne så dwa leki z tej grupy: zualnej analogowej skali (VAS ) od 0 do
celekoksib i rofekoksyb. 100mm, ocena skutecznoĄci lecze-
ogólna
nia dokonana przez pacjenta (wg 5 punk-
towej skali Likerta),ogólna ocena stanu
Rofekoksyb w leczeniu choroby chorobowego wedĆug badacza (wg 5 punk-
zwyrodnieniowej stawów towej skali Likerta).
Wyniki przeprowadzonych badań jed-
Rofekoksyb (VIOXX) jest silnie dziaĆa- noznacznie wykazaĆy, ºe u pacjentów
jåcym wybiórczym inhibitorem C OX 2, z chorobå zwyrodnieniowå stawu kolano-
czynnym po podaniu doustnym, wpĆy- wego lub biodrowego rofekoksyb podawany
bez
wu na C OX 1 nawet w dawkach osiem- raz na dobć w dawce 12,5 mg lub 25 mg
dziesićciokrotnie wićkszych od dawek zale- wykazywaĆ efekt przeciwbólowy oraz po-
canych. Rofekoksyb nie wywiera wpĆywu prawiaĆ stan kliniczny chorych porówny-
na C OX 1 zarówno w dawkach stosowa- walnie z wysokimi dawkami ibuprofenu
nych w klinice, i w wićkszych, wyka- oraz diklofenaku. E fekt ten znamiennie
jak co
zano w badaniach ex vivo,takich jak test przewyºszaĆ dziaĆanie placebo.
na peĆnej krwi wg C .Patrono (3,7 ,5), ozna- Wykonane zostaĆy szeroko zakrojone
czanie generacji prostaglandyn w biopta- badania kliniczne oceniajåce wpĆyw rofe-
tach Ä„luzówki ºoĆådka oraz okreÄ„lenie pro- koksybu na przewód pokarmowy. Ocenie
stanoidów i/lub ich metabolitów w osoczu poddano wpĆyw rofekoksybu na:
krwi oraz w moczu w trakcie stosowanego 1) syntezć prostaglandyn ocenianå
leczenia. W dawkach terapeutycznych sto- w bioptatach Ąluzówki przewodu pokar-
sowany jest 12,5 mg i 25 mg raz na dobć. mowego,
Tom 1, umer 1 " 25
N
Acta Clinica
2) utratć krwinek czerwonych ze niu choroby zwyrodnieniowej powodowaĆ
stolcem, porównywalnå do placebo utratć krwinek
3) przepuszczalnoÄ„ì bĆony Ä„luzowej czerwonych ze stolcem i istotnie mniejszå
jelit, (p<0,001) w porównaniu z grupå chorych
4) liczbć nadºerek i owrzodzeÅ„ górne- otrzymujåcych 2400mg ibuprofenu (11).
go odcinka przewodu pokarmowego (bada- W randomizowanym badaniu przepro-
nia endoskopowe) wadzonym metodå podwójnie Ä„lepej próby
5) wystćpowanie powaºnych powikĆaÅ„ skrzyºowanej oceniano przepuszczalnoÄ„ì
ze strony przewodu pokarmowego oraz bĆony Ąluzowej jelit u 39 zdrowych ochot-
owrzodzeÅ„ tj. ogólnej sumarycznej czćsto- ników, mierzåc wydalanie z moczem zna-
51
Ąci powstawania perforacji,wrzodów lub kowanego izotopem C r kwasu werseno-
krwawień (PUB s-perforations, ulcers, wego i L-ramnozy przez 5 godzin po trwa-
bleeds). jåcym 7 dni doustnym podawaniu rofekok-
sybu w dawce 25 mg lub 50 mg na dobć,
C elem sprawdzania, czy rofekoksyb indometacyny 50 mg trzy razy na dobć
dziaĆa hamujåco na syntezć prostaglandyn i placebo. B adania wykazaĆy,ºe u osób
w bĆonie Ä„luzowej ºoĆådka, przeprowadzo- przyjmujåcych rofekoksyb przepuszczal-
no badanie z dwoma równolegĆymi skrzy- noÄ„ì bĆony Ä„luzowej jelita byĆa porówny-
ºowanymi grupami. Ochotnikom wykony- walna z grupå osób przyjmujåcych placebo.
wano endoskopowo biopsjć Ä„luzówki ºo- N atomiast w grupie otrzymujåcej indo-
Ćådka przed leczeniem oraz po 4 dniach metacynć obserwowano znamiennie wićk-
doustnego przyjmowania rofekoksybu szå przepuszczalnoÄ„ì jelit w porównaniu
w dawce 25 mg raz na dobć vs placebo, z grupå osób przyjmujåcych rofekoksyb lub
lub
naproksenu w dawce 500mg dwa razy na placebo (10).
dobć vs placebo. W pobranych próbkach B adania endoskopowe górnego odcinka
Ä„luzówki ºoĆådka oznaczano ex vivo synte- przewodu pokarmowego wykonano u 17 0
zć prostaglandyn (PG E 2,PG F 2a),jako zdrowych ochotników. Uczestnicy tego ba-
miernik aktywnoĄci C OX 1.N aproksen ha- dania otrzymywali: rofekoksyb w dawce
mowaĆ znamiennie syntezć PG E 2 w bio- 250mg raz na dobć (dawka 10 20-krotnie
ptatach Ä„luzówki ºoĆådka (p<0,001) nato- wyºsza od stosowanej w leczeniu choroby
miast, rofekoksyb w przeciwieństwie do na- zwyrodnieniowej stawów), ibuprofen
proksenu nie hamowaĆ wytwarzania PG E 2, w dawce 800 mg trzy razy na dobć, kwas
za generacjć której w Ä„luzówce ºoĆådka od- acetylosalicylowy w dawce 650 mg cztery
powiedzialna jest C OX 1 (6). razy na dobć lub placebo. B adania endo-
B adanie utraty krwinek czerwonych ze skopowe wykonane zostaĆy przed rozpo-
stolcem przeprowadzono przy uºyciu zna- czćciem przyjmowania leków oraz po
51
kowanych C r krwinek czerwonych, ozna- 7 dniach stosowanego leczenia. Prawdopo-
czajåc poziom radioaktywnoÄ„ci w stolcu. dobieÅ„stwo powstawania owrzodzeÅ„ prze-
B adanie przeprowadzono u 67 zdrowych wodu pokarmowego byĆo znamiennie
ochotników, byli losowo przydziele- mniejsze po zastosowaniu rofekoksybu, niº
którzy
ni do grup otrzymujåcych przez 4 tygodnie po leczeniu ibuprotenem (p<0,001) lub
rofekoksyb w dawce 25 mg lub 50mg raz kwasem acetylosalicylowym (p<0,001).N ie
na dobć,ibuprofen w dawce 800 mg trzy wykazano istotnej róºnicy w badaniach en-
razy na dobć lub placebo.B adania wykaza- doskopowych przewodu pokarmowego
Ćy, rofekoksyb w dawkach 2  4 krotnie w grupie chorych otrzymujåcych rofekok-
ºe
wićkszych od dawek stosowanych w lecze- syb i placebo (14).
26 " M arzec 2001
Koksyby
WpĆyw rofekoksybu na bĆonć Ä„luzowå Wyniki tych badaÅ„ wykazaĆy, Ćåczna
ºe
górnego odcinka przewodu pokarmowego czćstoÄ„ì wystćpowania powikĆaÅ„ w grupie
badany byĆ w grupie 1516chorych na cho- chorych leczonych rofekoksybem w porów-
robć zwyrodnieniowå stawów.C horzy ran- naniu z grupå chorych leczonych innymi
donozowani byli do grup otrzymujåcych N LPZ w czasie 12 miesićcy byĆa istotnie
rofekoksyb w dawkach 25 mg i 50 mg na niºsza (1,3% vs 1,8%; p= 0,046).
dobć, ibuprofen w dawce 800mg trzy razy C zćstoÄ„ì wystćpowania perforacji,
na dobć lub placebo. wrzodów lub krwawień przeliczona na 100
B adania gastroskopowe wykonywane pacjento  lat,wynosiĆa odpowiednio dla
byĆy przed rozpoczćciem leczenia, 6, rofekoksybu i grupy chorych leczonych in-
po 12
i 24 tygodniach przyjmowania leków. nymi N LPZ 1,33 vs 2,60; ryzyko wzglćdne
W badaniach oceniano liczbć stwierdzo- 0,51 (95% C I: 0,26 1,00).
nych endoskopowo wrzodów 3 mm.Po 12 Z powodu dziaĆaÅ„ niepoºådanych
tygodniach leczenia czćstoÄ„ì owrzodzeÅ„ z przewodu pokarmowego z badania wyco-
w grupie chorych przyjmujåcych rofekok- faĆo sić mniej chorych z grupy leczonej ro-
syb w dawce 25 mg i 50mg na dobć wyno- fekoksybem niº z grupy leczonych innymi
siĆa odpowiednio 4,7 % oraz 8,1% zaÄ„ N LPZ (3,5% vs 4,8%).Róºnica ta byĆa sta-
w grupie przyjmujåcej ibuprofen 28,5% tystycznie istotna (p= 0,02). W okresie
a w grupie przyjmujåcej placebo 7 ,3%. pierwszych 6miesićcy Ćåczna czćstoÄ„ì wy-
C zćstoÄ„ì stwierdzanych endoskopowo stćpowania objawów dyspeptycznych byĆa
owrzodzeń górnego odcinka przewodu po- istotnie mniejsza w grupie leczonych rofe-
karmowego byĆa statystycznie istotnie koksybem w porównaniu z chorymi otrzy-
niºsza w grupie chorych na chorobć zwy- mujåcymi inne N LPZ (23,5% vs 25,5%;
rodnieniowå stawów leczonych rofekoksy- p= 0,02).
bem w porównaniu z grupå chorych leczo- Zgromadzone dotychczas dane wska-
nych ibuprofenem (p<0,001).W próbie tej, zujå, wybiórcze inhibitory C OX 2 speĆ-
ºe
nie obserwowano zaleºnoÄ„ci mićdzy wspóĆ- niajå oczekiwania w aspekcie mechanizmu
istniejåcym zakaºeniem H . pylori,a czćs- dziaĆania C OX 1 i C OX 2 w tkankach.
toÄ„ciå wystćpowania owrzodzeÅ„ górnego Wykazano ponadto, celekoksyb (17 )
ºe
odcinka przewodu pokarmowego (12). i rofekoksyb så porównywalnie skuteczne
C elem okreĄlenia czćstoĄci wystćpowa- w leczeniu dolegliwoĄci bólowych u cho-
nia groªnych powikĆaÅ„ ze strony przewodu rych na chorobć zwyrodnieniowå stawów
pokarmowego (PUB s  perforacje, wrzody, jak inne powszechnie stosowane N LPZ.
krwawienia) po leczeniu rofekoksybem, Pod wzglćdem bezpieczeństwa,w Ąwietle
przeprowadzona zostaĆa prospektywna, badań endoskopowych, wybiórcze inhibito-
szczegóĆowa analiza 8 podwójnie Ä„lepych, ry C OX 2 så zdecydowanie bezpieczniejsze
randomizowanych badaÅ„ klinicznych fazy niº tradycyjne N LPZ.S å one bezpieczniej-
IIb /III z udziaĆem 5435 chorych na choro- sze w kontekÄ„cie wywoĆywania groªnych
bć zwyrodnieniowå stawów (13).Oceniano powikĆaÅ„ ze strony przewodu pokarmowe-
czćstoÄ„ì wystćpowania perforacji, wrzodów go jak perforacje, krwawienia.
wrzody,
i krwawień z górnego odcinka przewodu Zalecenie stosowania wybiórczych inhi-
pokarmowego u pacjentów przyjmujåcych bitorów C OX 2 (koksybów) znalazĆo sić na
rofekoksyb w dawce 12,5 mg, mg lub 50 istotnym miejscu w raporcie Podkomisji
25
mg na dobć, ibuprofen 800mg trzy razy na Amerykańskiej S zkoĆy Reumatologicznej
dobć lub nabumeton w dawce 1500mg raz (AC R), dotyczåcym farmakologicznego le-
na dobć. czenia bólu i zapalenia w chorobie zwyrod-
Tom 1, umer 1 " 27
N
Acta Clinica
9. G oldring M .B .,The role of the chondrocyte in
nieniowej stawów biodrowych i kolano-
osteoarthritis. Arthritis,Rheum. vol. 43,9,200,
wych (1).
1916 1926.
10. H awkey C ., L., imon T et al.C ompari-
Laine S
son of the effect of rofecoxib a cyclooxygenaze 2 in-
hibitor), ibuprofen and placebo on the gastroduode-
nal mucosa of patients with osteoarthritis. Arthritis
PiĄmiennictwo
and Rheumatism 2000, (2), 0 37 1.
43 37
11. H unt R., owen B ., C et al.C OX 2 speci-
B James
1. Altman R.D ., ochberg M .C ., oskowitz R.W.: fic inhibition with M K -096625 ar 50mg Q D over
H M
Recomendations for the M edical M anagement of os- 4 weeks does not increase fecal blood loss (abstract).
teoarthritis of the hip and knee  2000 update. American Journal of G astroenterology 1998, 167 1.
93,
American C ollege of Rheumatology S ubcommitte 12. Laine L., arper S ., imon T., al. A rando-
H S et
on Osteoarthritis guidelines. Arthritis, Vol. mised trial comparing the effect of rofecoxib, cyc-
Rheum. a
43, 2000,  1915. looxygenaze 2 specific inhibitor, that of ibupro-
9, 1905 with
2. B olten WW..: S cientific rationale for specific in- fen, the gastroduodenal mucosa of patients with
on
hibition of C OX 2.Journal of Rheumatology, upp- osteoarthritis. Rofecoxib osteoarthritis E ndoscopy
S
lement 1998, 2  7 . S tudy G roup. G astroenterology 1999, 117 , 7 7 6 7 83.
51,
3. B ridean C ., argman S ., S et al. A H uman 13. Langman M .J., D .M ., D .J.et al.:
K Lin Jensen Watson
whole blood assay for clinical evaluation of bioche- Adverse Upper G astrointestinal E ffects of Rofecoxib
mical efficacy of cyclooxygenaze inhibitors. Inflam- compared with N S AID s, JAM A 1999, 282,
mation Research 1996, 68  7 4. 1929  1933.
45,
4. C annon G ., aldwell J., olt P. et al.: M K -0966 14. Lanza F .L., M .F ., imon T.J.et al.S peci-
C H Rack S
a specific C OX 2 inhibitor, clinical efficacy com- fic inhibition of cyclooxygenaze 2 with M K -0966is
has
parable to diclofenac in the treatment of knee and associated with less gastroduodenal damage then ei-
hip osteoarthritis (OA) in a 26-week controlled clini- ther aspirin or ibuprofen.Alimentary Pharmacology
cal trial.Arthritis Rheum.1998, suppl.S . 196. end Therapeutics 1999, 7  7 67 .
41, 13,61
5. C rofford L.J., P.E ., rooks P., Abramson 15. Patrignani P., M .R., reco A et al.: B io-
Lipsky B Panara G
S .B ., imon L.S ., de Putte LB A. B asic biology chemical and pharmacological characteristion of the
S van
and clinical application of cyclooxygenaze-2.Arthri- cyclooxygenase activity of human blood prostaglan-
tis Rheum.2000, 4  13. din endoperoxide synthases. Journal of Pharmacolo-
43,
6. C ryer B ., ottesdiener K ., ertz B et al. E ffects gy, xperimental Terapeutics, 27 1, 05  17 12.
G G E 1994, 17
of a novel cyclooxygenaze (C OX 2)  inhibitor on 16. S aag K .,F isher G .,M cK ay J. et al. M K -0966
gastric mucosal prostaglandin (PG ) synthesis in a specific C OX 2 inhibitor has clinical efficacy com-
healthy humans (abstract).Journal of G astroentero- parable to ibuprofen in the treatment of knee and
logy, 91, . hip osteoarthritis (OA) in 6week controlled clinical
1996, 1907
7 . D ay R., A., asteneda O et al. Rofecoxib, trial.Arthritis Rheum.1998, suppl.S 196.
Luza C 41,
a C OX 2 specific inhibitor (C -2 S I), clinical ef- 17 . S ilverstein F ., aich G ., oldstein J et al. G as-
had F G
ficacy comparable to ibuprofen in the treatment of trointestinal toxicity with C elecoxib vs N onsteroidal
knee and hip osteoarthritis (OA) in a 6-week con- anti-inflammatory drugs for Osteoarthritis and
trolled clinical trial Abstracts N o 860in XIV E uro- Rheumatoid Arthritis. The C LAS S S tudy: JAM A
pean League Against Rheumatism C ongress: 1999 2000, (10),  1255.
284 1247
Jun.6 11; G lasgow.
8. D ubois R.N ., Abramson S .B ., orfford L., upta
C G
Ra.,S imon L.S .,van de Putte L.B .,Lipsky P.E . Adres do korespondencji / Address for correspon-
C yclooxygenaze in biology and disease F AS E B J. dence: K linika Reumatologii Instytutu Reumato-
1998, 1063  107 3. logicznego, Warszawa, partańska 1.
12, ul.S
28 " M arzec 2001