Wykład 11
Metabolizm lipidów.
Lipidy  metabolizm
ogólnie
wd_11 2
Schemat
trawienia lipidów
wd_11 3
Losy glicerolu
glicerol + ATP
glicerol + ATP
3-fosforan glicerolu + ADP
kinaza glicerolowa
3-fosforan glicerolu + NAD+
fosfodihydroksyacetonu + NADH + H+
dehydrogenaza fosfoglicerolu
wd_11 4
Lipaza językowa
wd_11 5
Lipaza trzustkowa
wd_11 6
Regulacja hormonalna aktywności lipazy
triacyloglicerolowej w adypocytach
lipaza
triacyloglicerolowa
wra\
liwa na hormony
DAG - lipaza
diacyloglicerydowa
aktywność zale\
y od
stÄ™\
enia substratów
MAG - lipaza
monoglicerydowa
wd_11 7
Wychwyt kwasów tłuszczowych przez tkanki
wd_11 8
Rozpad kwasów
tłuszczowych
wd_11 9
Aktywacja kwasów tłuszczowych i ich
transport do wnętrza mitochondrium
Reakcja sumaryczna:
Kwas tłuszczowy + ATP + HS-CoA "!
Acylo-S-CoA + AMP + PPi Acylo-CoA
wd_11 10
Transport do wnętrza
mitochondrium
wd_11 11
Utlenienie nasyconych
kwasów tłuszczowych
wd_11 12
Utlenianie Acylo-CoA w mitochondrium
Utlenienie acylo-CoA do enoilo-CoA,
powstaje FADH2, enzym:
dehydrogenaza acylo-CoA
Reakcja sumaryczna:
Acylo-CoA + FAD FADH2 + Enoilo-CoA
Uwodnienie Enoilo-CoA do 3-
hydroksyacylo-CoA, enzym: hydrataza
enoilo-CoA
Reakcja sumaryczna:
Enoilo-CoA + H2O "! 3-hydroksyacylo-CoA
wd_11 13
Utlenianie Acylo-CoA w mitochondrium cd.
Utlenienie Hydroksyacylo-CoA do
3-ketoacylo-CoA, powstaje NADH,
enzym: dehydrogenaza 3-
hydroksyloacylo-CoA
reakcja sumaryczna:
3-hydroksyacylo-CoA + NAD+
3-hydroksyacylo-CoA + NAD+
3-ketoacylo-CoA + NADH + H+
Tioliza = rozszczepienie 3-
ketoacylo-CoA przez 2 czÄ…steczkÄ™
Co-A, powstajÄ…: acetylo-CoA i
acylo-CoA (krótszy o 2 at. C),
enzym: tiolaza 3-ketoacylo-CoA
reakcja sumaryczna:
3-ketoacylo-CoA + CoA AcetyloCoA
+ Acylo-CoA (krótszy o 2C)
wd_11 14
Utlenienie nienasyconych kwasów tłuszczowych
4 3
2
3
wd_11 15
wd_11 16
kwasy tłuszczowe o nieparzystej liczbie
atomów węgla
Wit
biotyna
B12
mutaza
karboksylaza epimeraza
metylo
metylomalonylo-CoA
propionylo-CoA
malonylo-CoA
D-metylomalonylo-CoA L-metylomalonylo-CoA
Propionylo-CoA bursztynylo-CoA
wd_11 17
Zysk energetyczny procesu ²-oksydacji
Reakcja sumaryczna:
palmitoilo-CoA + 7FAD + 7NAD++ 7CoA+ 7H2O
8 acetylo-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+
1 runda ²-oksydacji dostarcza 1 czÄ…steczki FADH2 i 1 czÄ…steczki NADH, co odpowiada 4
czÄ…steczkom ATP z fosforylacji oksydacyjnej, dodatkowo energia uzyskiwana jest w cyklu
Krebsa ze spalenia acetylo-CoA (1 czÄ…steczka acetylo-CoA odpowiada 10 czÄ…steczkom ATP).
Dla palmitynianu C16 będzie to odpowiednio:
7 x 4 ATP + 8 Acetylo CoA x 10 ATP = 28 + 80 = 108 ATP
7 x 4 ATP + 8 Acetylo CoA x 10 ATP = 28 + 80 = 108 ATP
Dla stearynianu C18:
8 x 4 ATP + 9 Acetylo CoA x 10 ATP = 32 + 90 = 122 ATP
Na aktywacjÄ™ kwasu tÅ‚uszczowego przed ²-oksydacjÄ… zu\
ywane jest 1 czÄ…st. ATP, ale
hydrolizie ulegajÄ… 2 wiÄ…zania makroergiczne: ATP AMP + PPi, co odpowiada hydrolizie
2 czÄ…steczek ATP do ADP.
Całkowity zysk utlenienia palmitynianu wynosi więc 106 ATP, a stearynianu 120
ATP.
wd_11 18
Acetylo-CoA
Acetylo-CoA
Powstawanie ciał
tiolaza 3-
ketonowych
ketoacylo-CoA
SH-CoA
Acetoacetylo-CoA
Acetylo-CoA + H2O
Syntaza
hydroksymetylo
glutarylo-CoA
SH-CoA
hydroksymetyloglutarylo
-CoA HMG-CoA
-CoA HMG-CoA
liaza
hydroksymetylo
Acetylo-CoA
glutarylo-CoA
Acetylooctan
dehydrogenaza 3-
hydroksymaślanowa
aceton 3-hydroksymaślan
wd_11 19
Synteza z ciał
3-hydroksymaslan
ketonowych acetylo-CoA
dehydrogenaza 3-
hydroksymaślanowa
acetooctan
Bursztynylo-CoA
Transferaza
bursztynylo-
bursztynylo-
Aktywacja ciał ketonowych
Aktywacja ciał ketonowych
CoA/acetooctan
Bursztynynian
Acetoacetylo-CoA
Acetoacetylo-CoA
tiolaza 3-
ketoacylo-CoA
Acetoacetylo-CoA acetylo-CoA
acetylo-CoA
wd_11 20
biosynteza lipidów
wd_11 21
Synteza kwasów
tłuszczowych
Model syntazy kwasów tłuszczowych wg Lynena
wd_11 22
Pierwszy etap syntezy kwasów tłuszczowych
 wytwarzanie malonylo-CoA
ACP
malonylo-CoA
Reakcja sumaryczna:
Acetylo-CoA + HCO3- + ATP
malonylo-CoA + ADP +Pi + H+
transacylaza acetylowa
acetylo-CoA + ACP acetylo-ACP + CoA
transacylaza malonylowa
malonylo-CoA + ACP malonylo-ACP + CoA
wd_11 23
Transport acetylo-CoA co cytozolu
wd_11 24
Synteza kwasów tłuszczowych - etapy
KondensacjÄ™ acetylo-ACP i malonylo-
ACP, enzym: enzym kondensujÄ…cy
acylomalonylo-ACP
Reakcja sumaryczna:
acetylo-ACP i malonylo-ACP
acetylo-ACP i malonylo-ACP
acetoacetylo-ACP + ACP + CO2
RedukcjÄ™ acetoacetylo-ACP do
hydroksybutyrylo-ACP, koenzymem
jest NADPH, enzym: reduktaza ²
²-
²
²
ketoacylo-ACP
Reakcja sumaryczna:
Acetoacetylo-ACP + NADPH + H+
Hydroksybutyrylo-ACP + NADP+
wd_11 25
Synteza kwasów tłuszczowych  etapy cd.
Odwodnienie D-3-
hydroksybutyrylo-ACP do
krotonylo-ACP enzym:
dehydrataza 3-
hydroksyacylo-ACP
Reakcja sumaryczna:
Reakcja sumaryczna:
Hydroksybutyrylo-ACP
krotonylo-ACP + H2O
RedukcjÄ™ krotonylo-ACP do
butyrylo-ACP, koenzymem jest
NADPH, enzym: reduktaza
enoilo-ACP
Reakcja sumaryczna:
Krotonylo-ACP + NADPH + H+
Butyrylo-ACP + NADP+
wd_11 26
Synteza kwasów tłuszczowych
Reakcja sumaryczna wytworzenia palmitynianu (C16:0):
8 acetylo-CoA + 7 ATP + 14 NADPH + 6 H+
palmitynian + 14 NADP+ + 8 CoA + 6 H2O + 7 ADP + 7 Pi
wd_11 27
Schemat kontroli aktywności
karboksylazy acetylo-CoA w
wyniku ufosforylowania i
regulacji allosterycznej
wd_11 28
A co z dłu\
szymi kwasami tłuszczowymi i
nienasyconymi?
Kwasy wielonienasycone u ssaków
powstają z 4 prekursorów:
Kwasu oleopalmitynowego
CH3-(CH2)5-CH=CH-
Kwasu oleinowego  omega 9
CH3(CH2)7-CH=CH-
CH (CH ) -CH=CH-
Kwasu linolowego  omega 6 (ssaki nie mogÄ… go
syntetyzować)
CH3(CH2)4-CH=CH-
Kwasu linolenowego  omega 3 (ssaki nie mogÄ…
go syntetyzować)
CH3-CH2-CH=CH-
oleinono-CoA
29
wd_11
Stearyno-CoA
Porównanie rozpadu i syntezy kwasów
tłuszczowych
Rozpad kwasów tłuszczowych Synteza kwasów tłuszczowych
Zachodzi w mitochondriach Zachodzi w cytozolu
Redukowany jest NAD+ i FAD Utleniany jest NADPH
Redukowany jest NAD i FAD Utleniany jest NADPH
Kwasy tłuszczowe związane są z
Kwasy tłuszczowe wią\
Ä… siÄ™ z
białkowym nośnikiem grup
koenzymem A
acylowych (ACP)
Poszczególne aktywności Za syntezę odpowiedzialna jest
enzymatyczne związane są z syntaza kwasów
ró\
nymi enzymami (w procesie tłuszczowych ( w procesie
biosyntezy białka ró\
ne łańcuchy biosyntezy białka 1 łańcuch
polipetydowe) polipeptydowy)
wd_11 30
Synteza kwasu
fosfatydowego
acylotransferaza fosforanu
dihydroksyacetonu
fosforan dihydroksyacetonu
dehydrogenaza
3-fosforanu glicerolu
3-fosfoglicerol fosforan acylo-
dihydroksyacetonu
Acylo-CoA
acylotransferaza
3-fosforanu glicerolu
3-fosforanu glicerolu
reduktaza fosforanu
acylo-dihydroksyacetonu
Kwas lizofosfatydowy
Acylo-CoA
acylotransferaza
kwas fosfatydowy
wd_11 31
Synteza triacylogliceroli
kwas fosfatydowy
fosfataza kwasu
fosfatydowego
1,2- diacyloglicerol - DAG
Acylo-CoA
acylotransferaza
triacyloglicerol
wd_11 32
Synteza
fosfolipidów
wd_11 33
Synteza cholesterolu
Cholesterol
skwalen
wd_11 34
Synteza
cholesterolu - pirofosforanu
izopentenylu
Reakcja sumaryczna:
Acetylo-CoA + acetoacetylo-CoA + 2
NADPH + 2H+ + 3ATP
pirofosforan izopentenylu + 2
NADP+ + 3 ADP + Pi + CO2
Synteza pirofosforanu izopentenylu35
wd_11
3 etapy syntezy cholesterolu
mewalonian
Reduktaza 3-hydroksy-
3-metyloglutarylo-CoA
Etap 1 Kluczowa reakcja
Etap 1 Kluczowa reakcja
pirofosforan izopentenylu
pirofosforan geranylu
Sole kw.
pirofosforan farnezylu
\
ółciowych
steroidy
Etap 3
Etap 2
gruczoły
wÄ…troba
lanosterol
skwalen
cholesterol
wd_11 36
cholesterol
skwalen
wd_11 37
mewalonian
Znaczenie cholesterolu
wd_11 38
Obni\
enie poziomu cholesterolu we krwi
lowastatyna
wd_11 39
Synteza
kwasów
\
ółciowych
Kw. glikocholowy
Kw. taurocholowy
7-hydroksycholesterol
7-hydroksycholesterol
cholesterol
cholesterol
cholilo-CoA
ksenodeoksycholilo-CoA
wd_11 40
Synteza
hormonów
Etap 1
steroidowych
pregnelon
wd_11 41