A-PDF Page Cut DEMO: Purchase from www.A-PDF.com to remove the
watermark
Niedobory odporności
Piotr Trzonkowski
q Objawy i diagnostyka
q Pierwotne niedobory odporności humoralnej
q Pierwotne niedobory odporności związane z
zaburzeniami funkcji lub brakiem
limfocytów T
q Pierwotne niedobory odporności wrodzonej
q Rozwój i starzenie układu immunologicznego
q Nabyte niedobory odporności
qPierwotne niedobory odporności (PN)
Wrodzone zaburzenia charakteryzujące się
obniżeniem/zmianą aktywności układu
immunologicznego (znamienne-ciężkie nawracające
infekcje, nie podlegające klasycznym sposobom
leczenia)
qWtórne niedobory odporności (WN)
Zaburzenia odporności u osób, których układ
immunologiczny wcześniej funkcjonował
prawidłowo (zwykle wynik choroby lub czynników
zewnętrznych)
PN - epidemiologia
q Do tej pory opisano około 120 pierwotnych niedoborów
odporności, większość jest wynikiem mutacji
punktowych [Nature Rev Immunol (2005), 5:880-92]
q Około 500.000 pacjentów w the US (50.000 nowych
przypadków/rok) [Am Fam Physi (2003), 68:2001-8]
q Częstotliwość występowania: od 1:200.000-500.000 w
przypadku SCID i 1:10.000-20.000 CVID do 1:300-700
przypadków izolowanego niedoboru IgA [Am Fam Physi
(2003), 68:2001-8]
Epidemiologia pierwotnych niedoborów odporności
1980 2003
n = 704
Bernatowska et al. 2004
Bernatowska et al. 2004
Kiedy można podejrzewać PN ?
Patogeny charakterystyczne:
Częstotliwość Infekcja
Zakażenia oportunistyczne:
pojedynczy epizod zapalenie szpiku Pneumocystis,
BCG (szczepionka);
kostnego
Bakterie otoczkowe
septyczne
Hemophilus influenzae
zapalenie stawów
zapalenie opon Pneumococci
mózgowych Grzyby
Candida,
2 epizody: Sepsa
Aspergillus
Zapalenie płuc
Wirusy
Zapalenie zatok
Herpesviridae
wiele epizodów (8-10/rok):
(CMV, Herpes)
Zapalenie ucha
Zapalenie gardła RSV (respiratory tract), .
Zapalenie oskrzeli
[Hematology (2003);
American Society of Hematology]
[www.postgradmed.com/issues/2002/07_02/dube.htm]
Zwykle nawracające zakażenia i stany zapalne dróg
oddechowych u dzieci nie są spowodowane PN
Bernatowska et al. 2004
Infekcje, które sugerują określony niedobór odporności
Bakterie
Odporność humoralna
zewnątrzkomórkowe
dopełniacz
Bakterie
otoczkowe
Odporność wrodzona
Bakterie
ropne
Komórka gospodarza
Uszkodzenie
naturalnych barier
Bakterie
wewnątrzkomórkowe
Wirusy
Organizmy
Odporność
oportunistyczne
Grzyby
komórkowa
Odporność
Pierwotniaki
komórkowa i złożone
niedobory
Podejrzenie jeśli: PN algorytm
nawracające infekcje;
diagnostyczny
infekcje patogenami
oportunistycznymi;
brak odpowiedzi na antybiotki;
Rozważyć :
zaburzenia wzrostu;
PN w rodzinie? astma, alergie?
Nie
Tak zakażenie HIV?
Ogólne badania screeningowe u.
mukowiscydoza?
immunologicznego:
inne choroby (wtórne
morfologia krwi obwodowej;
Nie niedobory odporności)
poziom Ig (całkowity i poszczególnych klas)
PRAWIDAOWE
PRAWIDAOWE
NIEPRAWIDAOWE
Ponowna ocena
Różnicujące badania screeningowe u.
PRAWIDAOWE
immunologicznego :
Specyficzne badania screeningowe u.
subpopulacje limfocytów;
immunologicznego :
proliferacja limfocytów;
izohemaglutyniny ABO; test DTH
pomiar podklas Ig; aktywność dopełniacza;
?
miana Ig po immunizacji;
aktywność chemotaktyczna (LAD)
fagocytoza;
testy genetyczne (kariotyp, FISH,
stres oksydacyjny (burst test, NBT);
etc)
Am Fam Physi (2003), 68:2001-8
hypouricemia (ADA, PNP)
Niedobory związane z limfocytami B
DOPEANIACZ
ZAPALENIE
TOLERANCJA
Nawracające infekcje płuc i zatok bakteriami otoczkowymi
Niedobory związane z limfocytami B
Defekt Gen Chromosom Gen
Niedobór IgA (IgAD)/ Autosomalna agammaglobulinemia:
Pospolity zmienny niedobór -Niedobór białka Ig CD79B
odporności (CVID): MHC -Niedobór łańcucha ciężkiego ź
-IgAD/CVID (nieznana przyczyna) TNFRSF 13B - Niedobór BLNK
-Niedobór TACI ICOS - Niedobór zastępczego łańcucha IGHG1
-Niedobór ICOS TNFRSF13C lekkiego
-BAFF-R CD19 - odcięcie LRRC8 BLNK
- Niedobór CD19 IGLL1
Przejściowa hipogammaglobulinemia
niemowląt (THI) LRRC8
Agammaglobulinemia sprzężona z BTK
chromosomem X
X-linked agammaglobulinemia with BTK Selektywne niedobory podklas
growth hormone deficiency IgG:
Zespół hiper-IgM: - Niedobory łańcucha ciężkiego ł IGHG1
- Zespół hiper-IgM sprzężony z HIGM1 - Niedobór łańcucha lekkiego
chromosomem X (XHIGM) - Niedobór łańcucha lekkiego IGKC
-Indukowany aktywacją niedobór HIGM2
deaminazy cytydyny (AID)
-Niedobór CD40 HIGM3
Niedobory Ig z normalnym
- Niedobór glikozylazy DNA uracylu HIGM5
poziomem Ig w surowicy:
(UNG)
Niedobór V A2 IGKV2D
-XHM z dysplazją ektodermalną IKBKG and
-29
(XHM-ED) NEMO
Polski Rejestr Pierwotnych Niedoborów Odporności 1980-2003
Zaburzenia syntezy przeciwciał
Rodzaj niedoboru odporności L i c z b a p a c j e n t ó w
Niedobór IgA 1 1 7
Niedobory podklas IgG 8 7
Agammaglobulinemia 6 1
Postać sporadyczna 38
Postać związana z chormosomemm X 23
P r z e m i j a j ą c a h i p o g a m m a g l o b u l i n e m i a n i e m o w l ą t 49
D y s g a m m a g l o b u l i n e m i a I g G / I g G , A / I g G , M / I g M 43
P o s p o l i t y z m i e n n y n i e d o b ó r o d p o r n o ś c i 22
N i e d o b ó r s w o i s t y c h p r z e c i w c i a ł 11
N i e d o b ó r I g A z n i e d o b o r e m p o d k l a s I g G 6
X L P - z e s p ó ł l i m f o p r o l i f e r a c y j n y z w i ą z a n y z c h r .X 3
Ogółem 3 9 9
Niedobory związane z limfocytami B - objawy
q Nawracające infekcje bakteryjne:
q Nawracające infekcje wirusowe:
q Większa częstotliwość innych zaburzeń (auto)immunologicznych:
q Hipertrofia węzłów chłonnych
q Wzrost ryzyka chorób alergicznych:
Niedobory związane z limfocytami B - patogeneza
Rich R. et al. 2008
XLA
CVID
Bruttona
T
Niedobory związane z limfocytami B - diagnostyka
1. Badanie morfologiczne krwi
2. OB
3. Badanie poziomu IgM, IgG, and IgA w surowicy
4. Dopełniacz (CH50, C3, C4)
1. Oznaczenie podklas IgG (badania jakościowe)
2. Oznaczenie naturalnych lub powszechnie występujących Ig (izohemaglutyniny,
Ig przeciw patogenom wywołującym różyczkę,różę i tężec)
3. Ocena funkcji limfocytów B
Odpowiedz na immunizację:
antygeny grasiczozależne (tężec antygeny białkowe i odpowiedz systemowa)
antygeny grasiczoniezależne (nieskoniugowane szczepionki przeciw
pneumokokom i Haemophilus influenzae typu B antygeny polisacharydowe,
odpowiedz na błonach śluzowych)
1. Ocena liczebności poszczególnych subpopulacji
limfocytów T i B:
Limfocyty T: CD3, CD4, CD8
Limfocyty B: CD19, CD20, CD21, Ig (ź, , , )
1. Specyficzne badania diagnostyczne (diagnostyka konkretnej choroby)
2. Ekspresja genów
3. Sekwencjonowanie genów
Testy funkcjonalne - odpowiedz na szczepienia
wzrostem miana swoistych przeciwciał
Plazmoblasty przed i szczepieniu Pneumo 23
przed - 0,36% 7 dni po szczepieniu - 8,13%
Niedobór IgA (IgAD)
q Podłoże genetyczne wspólne z CVID i niedoborem podklas IgG: mutacje
w genach receptorów: BAFF-R, ICOS, TACI uniemożliwiają
dojrzewanie limfocytów B
q Najczęściej występujący typ niedoboru wśród rasy kaukaskiej (1:600)
Niedobór niskiego stopnia (podatność na zakażenia bakteriami
otoczkowymi, często biegunka związana z inwazją Giardia lamblia)
Kompensacyjny wzrost poziomu IgE (u 20% chorych stwierdza
się atopię, anafilaksja po podaniu produktów krwi zawierających IgA;
obecność IgE anty-IgA)
Ryzyko ochorób autoimmunologicznych i nowotworowych
q Większość chorych nie wymaga leczenia, w ciężkich przypadkach
stosuje się profilaktyczną antybiotykoterapię, IVIG, unikanie
preparatów zawierających IgA (anafilaksja,IgE anty-IgA)
Leczenie niedoborów humoralnych
q Profilaktyczna antybiotykoterapia,
q IVIG (Uwaga na zespoły przebiegające z atopią/wzrostem IgE),
q Rozważyć BMT jeśli inne terapie nie przynoszą
pozytywnych efektów
q Cytokiny
q Terapia genowa
Immunoglobuliny dożylne (IVIG)
q Wzbogacone w przeciwciała osocze uzyskane przez frakcjonowanie
zimnym etanolem zostało użyte po praz pierwszy i.m. w latach
60tych XX wieku w celu zapobiegania powikłaniom płucnym w
pierwotnych niedoborach odpornościowych
q W 1981 roku użyto po raz pierwszy preparatu immunoglobulin
dożylnie (IVIG), obecnie pojawiły się też preparaty podskórne
(tańsze i bezpieczniejsze)
IVIG właściwości preparatu
q Preparat przygotowywany z surowicy 10 000-60 000 dawców, co zapewnia
szerokie spektrum przeciwciał
q >98% preparatu to IgG, z czego 90% to forma monomeryczna; dodatek
cukrów, aminokwasów i albumin stabilizuje monomery
q Przeciwciała mają aktywną część Fc, co zapewnia efektywną opsonizację,
aktywację dopełniacza i ADCC
IVIG w terapii pierwotnych niedoborów odporności
Leczenie rozpoczyna się od
dawki 400-600mg/kg/mc pod
Powikłania, ale wysoka
kontrolą poziomu IgG w osoczu
mg/kg
skuteczność ciężkich zakażeniach
W ciężkich infekcjach oraz
800
zmianach płucnych nawet
800mg/kg
600
400-600mg/kg/mc Poziom Ig w surowicy
400
stabilizuje się do około 3
miesięcy, należy dostosować
200
dawkę tak, aby poziom Ig
skuteczność utrzymywał się w dolnej granicy
normy (>500mg%)
W przypadku problemów z
utrzymaniem poziomu iniekcje
mogą być nawet co 2 tygodnie
U pacjentów nadwrażliwych
premedykacja z antyH1 lub
NSAID lub sterydów przed
podaniem IVIG
IVIG rekomendacje FDA
Pierwotne niedobory odporności (substytucja)
Samoistna plamica płytkowa (gdy zagrożenie masywnym krwawieniem)
Dzieci z AIDS (prewencja w zagrażających ciężkich infekcjach)
CLL z limfocytów B z humoralnym defektem odporności (prewencja
infekcji bakteryjnych)
Choroba Kawasaki (prewencja tętniaków naczyń wieńcowych)
Przeszczep szpiku (IVIG zmniejsza ryzyko infekcji i choroby GvH w
ciągu pierwszych 100 dni po przeszczepie)
http://www.fda.gov
http://www.fda.gov
Niedobory limfocytów T oraz złożone niedobory
odporności
Dopełniacz
Tolerancja Zapalenie
Polski Rejestr Pierwotnych Niedoborów Odporności 1980-2003
Niedobory odporności komórkowej oraz złożone niedobory odporności
Rodzaj niedoboru odporności L i c z b a p a c j e n t ó w
Zaburzenia reperacji DNA 1 2 3
Ataksja - teleangiektazja 78
Zespół Nijmegen 45
C i ę ż k i e z ł o ż o n e n i e d o b o r y o d p o r n o ś c i 19
Z e s p ó ł W i s k o t t - A l d r i c h 17
Z e s p ó ł D i G e o r g e a 10
Z e s p ó ł H i p e r - I g M 6
P i e r w o t n a l i m f o p e n i a C D 4 6
Z e s p ó ł O m e n n a 3
Z e s p ó ł B l o o m a 2
M a ł o p ł y t k o w o ś ć z w i ą z a n a z c h r . X 1
Ogółem 1 8 7
SCID Ciężki Złożony Niedobór Odporności
Względna
Choroba częstotliw Dziedziczenie Dotknięte komórki Produkt genu/(inne)
ośc
Haematopoietic cells,
Dysgenezja lack of lymphoid and
<1 AR ?
siateczki myeloid cells
(deafness)
15 AR
T,B rag1/2
T-B-NK+
SCID T,B, (increased
15 AR
radiosensitivity) Artemis
Sprzężony z
45
chromosomem T, NK łc
X
10 AR T, NK
Brak JAK3
limfocytów T
5 T
AR Il7-Rą
< 5 AR T CD3 or CD3 albo
CD45, nieznane
T, B, NK,
ADA (lek: PEG-ADA sc
ADA 12 AR Chondrodysplazja w
1x/tydz.)
50% przypadków
Rich R. et al. 2008
Rich R. et al. 2008
SCID (oraz CID Zespół Omenna) patogeneza 1
Erytrodermia w
zespole Omenna
Rich R. et al. 2008
SCID (oraz CID Choroba Duncana) patogeneza 3
JAK-3
Rich R. et al. 2008
SCID (oraz CID PNP & pózno występujący niedobór ADA)
patogeneza 4
Rich R. et al. 2008
Rich R. et al. 2008
SCID objawy
Zespół Omenna
ADA- T-B- T-B+ Ogółem
Liczba pacjentów 16 51 36 13 116
Pierwsza hospitalizacja 45 111 93 68 91
(dni po urodzeniu) 0 100 0 583 0 402 0 127 0 583
88
Wiek diagnozy 167 141 118 142
22
(dni po urodzeniu) 0 812 1 429 0 345 0 812
241
Zaburzenia wzrostu (kiedy wzrost pacjenta
1.5mo 3.5mo 3mo 1.8mo 2.8mo
mniejszy od docelowego o >2SD)
Przewlekła biegunka (%) 68 57 64 66 61
Kandydiaza (%) 18 40 48 16 34
Gorączka (%) 6 28 35 16 25
Sepsa (%) 0 4 6 16 5.4
Zapalenie płuc (%) 93 53 58 41 58
Zapalenie opon mózgowych(%) 6 6 3 0 4.4
Infekcje górnych dróg oddechowych (%) 32 14 12 0 14.2
Infekcje patogenami oportunistycznymi (%) 31 24 28 23 26
J Pediatr 1993; 123:564
SCID diagnoza
Niedobór
T
Niedobór
limfocytów T
limfocytów T
Górny limit
i B
Mediana
Dolny limit
T
Wiek [miesiące]
Lab of Exp Transplant
NEJM 1990; 323:1422
SCID diagnoza
Proliferacja limfocytów (T)
MLR
Stymulacja z alloantygenami
q MLR (Mixed lymphocyte reaction mieszana hodowla limfocytów) -
limfocyty stymuluje się naświetlonymi limfocytami niezgodnymi w
zakresie HLA (allogeniczne) lub stymulatorami limfocytów i inkubuje
3-7 dni; na ostatnie 12-16h dodaje się znakowane 3H-tymidyną
nukleotydy i mierzy się syntezę DNA (proliferację) w czytniku LSC
Trzonkowski et al. Transplantation 2006
1 : 0
8 : 1
4 : 1
2 : 1
1 : 1
0 : 1
0 : 2
0.5 : 1
control
control
0.25 : 1
0.125 : 1
Trzonkowski et al. Transplantation 2006
SCID diagnoza
Proliferacja limfocytów (T)
Rich et al. Clinical Immunology 2008
SCID postępowanie
Jak bardzo
chciałabym
być razem z
mamą!
SCID postępowanie
q Dzieci z grupy ryzyka nie mogą otrzymywać żywych szczepionek
q Wszystkie produkty krwi muszą zostać napromieniowane przed
podaniem
q Profilaktyczna antybiotykoterapia
q Transplantacja szpiku kostnego jako terapia z wyboru
po zdiagnozowaniu typu niedoboru (terapia nie jest
równie skuteczna w przypadku wszystkich typów
niedoborów)
q Pegylowana deaminaza adenozyny (PEG-ADA) -cotygodniowe iniekcje sc
ADA
q Terapia genowa (niedobór ADA)
Ostre GvHD po przeszczepie szpiku kostnego u
pacjenta z ciężkim złożonym niedoborem odporności
Rozsiew prątka BCG u pacjentów z
ciężkim złożonym niedoborem odporności
Szczepienie żywymi szczepionkami u dzieci z
pierwotnymi niedoborami odporności
Przeciwwskazanie do szczepień żywymi " Ciężkie złożone niedobory odporności
szczepionkami " Zaburzenia limfocytów T
" Agammaglobulinemia
" Pospolity zmienny niedobór odporności
" Dysgammaglobulinemia IgG
Można szczepić przeciwko odrze, śwince " Przewlekła choroba ziarniniakowa
i różyczce oraz żywą Polio. Szczepienie " Neutropenia > 1000/ml
BCG należy rozważyć jedynie w przypadku " inne zaburzenia układu komórek żernych
wysokiego ryzyka zakażenia " niedobory dopełniacza
Można szczepić przeciwko odrze, śwince " Niedobory IgA
i różyczce oraz inaktywowaną Polio,
a szczepienie BCG w przypadku wysokiego
ryzyka zakażenia
Można szczepić według kalendarza " Niedobory podklas IgG
szczepień wszystkimi szczepionkami " Niedobory swoistych przeciwciał
Terapia genowa w immunologii
1. Izolacja HKM 3. Aagodna chemioterapia w celu
CD34+ ze szpiku zniszczenia autologicznego szpiku
Możliwy jest także
allogeniczny
przeszczep szpiku
lub PBSC, ale
4. Podanie
pozostaje problem
zmodyfikowanych
dawców i powikłań
komórek CD34+
po przeszczepie
pacjentowi
2. Transfer genu w
wektorze do komórek
CD34+
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Terapia genowa w immunologii
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Terapia genowa w immunologii
Wektory dla transferu genów
Wirusowe Inne
Adenovirusy nagie DNA
Adeno-associated virusy Liposomy
Herpes simplex virus Opłaszczone złotem DNA
Epstein Barr virus Koniugaty cząsteczkowe
Retrovirusy :
Mysi oncoretrovirus
Lentivirus ssaków
Foamy virus
Koci oncoretrovirus
Ptasi sarcoma leukosis virus
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Terapia genowa w immunologii pierwotne niedobory odporności
Model zwierzęcy Transfer in vitro w
Gen Próba kliniczna
terapii komórkach człowieka
Niedobór ADA ADA Tak Tak Sukces
CGD (X-linked) gp91phox Tak Tak Sukces
CGD (autosomal) p47phox Tak Tak Brak remisji
LAD type I CD18 Tak Tak Brak remisji
XSCID IL2RG (common Tak Tak Sukces
chain)
JAK3-SCID JAK3 Tak Tak Brak remisji
(transdukcja z
common chain)
Hyper IgM typ 1 CD40L Tak, ale indukuje Tak nie
chłoniaki
Zespół Wiskott WASP Tak Tak nie
Aldricha
X-linked BTK Tak Nie nie
agammaglobulinem
ia
RAG1/2 deficiency RAG 1/2 Tak, ale indukuje Nie nie
chłoniaki
IL7RA deficiency IL7RA Tak Tak nie
Rich et al. Clinical Immunology 2008
CID Złożony Niedobór Odporności
[Częściowe niedobory limfocytów T- obecne nieliczne limfocyty T]
Defekt Dziedz Fenotyp Czynnik molekularny
Niedobór MHC klasy II AR Zaburzenia ekspresji MHC klasy II transaktywator A,
(Zespół nagich CIITA; B
limfocytów) RFXANK; C -
RFX5; D - RFXAP
Niedobory CD3 AR Aagodny niedobór limfocytów T CD3 ł, CD3
Niedobory aktywacji-
niska ekspresja CD8 lub AR Zaburzenia funkcji limfocytów T ZAP70
zmieniona ekspresja CD4,
Zaburzenia napływu Ca2+, AR Zaburzenia funkcji limfocytów T ORAI1
niedobór CD25 AR Zaburzenia funkcji limfocytów T CD25
Niedobór PNP AR Postępujący niedobór limfocytów T PNP
Niedobór ADA (pózne AR Objawy neurologiczne, postępujący ADA
wystąpienie) niedobór limfocytów T
Zespół Omenna AR Aktywowane limfocyty T w skórze i RAG1, RAG2
[SCID z hipereozynofilią ] przewodzie pokarmowym, Artemis, IL-Rą,
oligoklonalność, hipereozynofilią,Th-2 niska ekspresja
limfocytoza (rozsiana erytrodermia, AIRE
wyłysienia, hepatosplenomegalia,
lymfadenopatia)
Niedobór limfocytów T XL Progressive T cell ID, EBV-induced Aagodny niedobór
sprzężo. z ch.X (XL) (Ch. hepatitis, aplastic anemia, B-cell IL2R ł w XL SCID
Duncana, Zespół Purtilo lymphoma
CID objawy i diagnozowanie
q Nawracające ciężkie infekcje
q Choroby autoimmunizacyjne
q Alergie
q Nowotwory
J Pediatr 1998
J Pediatr 1998
Niedobory limfocytów T związane z objawami
nieimmunologicznymi
q Zespół DiGeorge a zaburzenia rozwoju III i IV łuku skrzelowego
(delecja 22q11.2 gen TBX1 gen związany z rozwojem serca):
Aplazja grasicy (zwykle częściowa)
Niska liczba limfocytów T i brak IgA
Aplazja przytarczyc
Wady serca
Nieprawidłowości w budowie twarzy (mikrognatia, krótka
przegroda wargi górnej, nisko osadzone uszy)
Opóznienie rozwoju intelektualnego, zaburzenia ssania,
zaburzenia mowy
q BMT albo przeszczep grasicy
Rich R. et al. 2008
Niedobory odporności związane z komórkami
fagocytującymi
DOPEANIACZ
TOLERANCJA
ZAPALENIE
Polski Rejestr Pierwotnych Niedoborów Odporności 1980-2003
Zaburzenia fagocytozy
Rodzaj niedoboru odporności L i c z b a p a c j e n t ó w
Przewlekła choroba ziarniniakowa 3 1
N e u t r o p e n i e 3 9
A s p l e n i a w r o d z o n a 4
Z e s p ó ł C h e d i a k - H i g a s h i 1
Z e s p ó ł S h w a c h m a n a 1
N i e d o b ó r m i e l o p e r o k s y d a z y 1
Ogółem 7 7
Niedobory odporności związane z komórkami fagocytującymi
Niedobory związane z funkcją
Niedobory związane z liczbą
[Ł500/uL (przewlekłe jeśli trwają > 6
miesięcy]
Niedobory odporności związane z komórkami fagocytującymi
Niedobory związane z liczbą Niedobór cząsteczek adhezyjnych
[Ł500/uL (przewlekłe jeśli trwają > 6 - LAD 1 [niedobór łańcucha 2 integryn(CD18)]
- LAD 2 [niedobór antygenu sialyl Lewis X
miesięcy]
(sCD15)]
Hematologiczne:
- LAD 3 = LADIII [niedawno wykryty defekt,
-Zespół Kostmanna (ciężka wrodzona
zaburzenia aktywacji integryn spowodowane
neutropenia)
mutacją w genie kindliny3 (FERMT3)]
-Cykliczna neutropenia
Przewlekła choroba ziarniniakowa
-MDS, białaczka, anemia aplastyczna
(CGD)
Immunologiczne:
- gp91 (sprzężona z chromosomem X)
- Zespół Chediaka-Higashiego
- p22phox
- Hipoplazja chrząstek i włosów
- p47phox
- SCID (dysgenezja siateczki)
- p67phox
- Zespół hiper IgM
- Wrodzona dyskeratoza Zespół hiper-IgE nawracające
- Autoimmunologiczna neutropenia
infekcje (HIES albo Zespół Hioba)
Infekcyjne:
- spowodowane przez patogeny-gł. HIV,
Niedobór mieloperoksydazy (MPO)
Parwowirusy, EBV, CMV, Plasmodium
Metaboliczne:
Niedobory związane z IFNł oraz
- Choroba Gauchera, glikogenoza typu Ib
monocytami
- Niedobór transkobalaminy, kw.foliowego,B12
- całkowity/częściowy niedobór IFNłR1
Inne:- Choroba Schwachmanna-Diamonda
-całkowity/częściowy niedobór IFNłR2
- Radio-/chemioterapia, leki, toksyny, dializa
- niedobór IL12p40
- Sekwestracja w układzie siateczkowo-
- niedobór IL12R
śródbłonkowym
Niedobory odporności związane z komórkami
fagocytującymi- objawy
q Nawracające, zagrażające życiu infekcje ropne, często
bakteriami otoczkowymi
Niedobory odporności związane z komórkami fagocytującymi
- patogeneza Zahamowanie rozwoju neutrofilów (mielopoezy)
na poziomie promielocyta w Chorobie Kostmanna
(ciężka wrodzona neutropenia; długotrwała
terapia G-CSF zwiększa liczbę neutrofilów i
chroni przed infekcjami, lecz równoczesnie
zwiększa ryzyko białaczki)
Ciężka neutropenia związana z zaburzeniami
tworzenia lizosomów (gen LYST) w Zespole
Chediaka-Higashiego; prowadzi do powstania
olbrzymich lizosomów w granulocytach,
melanocytach, neuronach, komórkach włosów,
fibroblastach, co wpływa na funkcje tych
komórek
Aagodna neutropenia razem z innymi cytopeniami
w Zespole Schwachmana-Diamonda
zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki oraz
wady kośćca i mięśni szkieletowych
Zespół Chediaka-Higashiego
Ciężka neutropenia związana z nieprawidłowym
tworzeniem się lizosomów (gen LYST); prowadzi do
powstania olbrzymich lizosomów w granulocytach,
melanocytach, neuronach, komórkach włosów,
fibroblastach, co wpływa na funkcje tych komórek
- Ciężkie nawracające infekcje są główną przyczyną
śmierci z uwagi na neutropenię i zaburzenia funkcji
komórek NK
- Albinizm (lub przynajmniej hipopigmentacja)
- Zaburzenia wzrostu i opóznienie rozwoju umysłowego,
Rich R. et al. 2008
epilepsja, obwodowa neuropatia
- Ryzyko chorób limfoproliferacyjnych
- Najgorsza prognoza w fazie nasilenia: żółtaczka,
hepatosplenomegalia, limfadenopatia, pancytopenia
Jackson Laboratory
Zaburzenia adhezji komórek fagocytujących
Aktywacja
- patogeneza
integryn
przez
kindlinę3
Kindlina zaburzenia aktywacji integryn
CD15s zaburzenia toczenia
CD11a/CD18=LFA-1 zaburzenia adhezji i aktywacji dopełniacza
CD11b/CD18=CR3 zaburzenia adhezji i aktywacji dopełniacza
CD11c/CD18=CD4 zaburzenia adhezji i aktywacji dopełniacza
Zaburzenia adhezji komórek fagocytujących
Pierwszym objawem zaburzeń adhezji komórek fagocytujących jest opóznione oddzielenie
się pępowiny
Ciężkie infekcje S. aureus, Pseudomonas, Klebsiella
Zaburzenia chemotaksji, rumień i brak ropy w ogniskach infekcji (ropa nie powstaje)
5-20x więcej neutrofilów we krwi obwodowej
Owrzodzenia martwicze i opóznione gojenie się ran
Owrzodzenia jamy ustnej i ciężkie zapalenia przyzębia prowadzące do utraty wszystkich
zębów
Rich R. et al. 2008
Adherencja- granulocyty
Diagnostyka LAD (leucocyte adhesion deficiency: LAD1- głównie
brak CD18, LAD2 brak selektyny L)
Neutrophils (1 107 cells/ml HBSS without divalent cations) were preloaded with acetoxymethyl ester derivative of calcein
(calcien-AM: 5 źg/ml) for 15 minutes at 37C. After a 10-minute preincubation at 37C, PMA (100 ng/ml) was added and the
plate was incubated for 30 minutes at 37C. The wells were then washed to remove nonadherent neutrophils. The percentage
of adherent cells was determined by the ratio of the fluorescence of the well compared to the fluorescence of a known
standard well.
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Adherencja- granulocyty
Diagnostyka LAD (leucocyte adhesion deficiency: LAD1- brak
CD18, LAD2 brak selektyny L)
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Przewlekła choroba ziarniniakowa- patogeneza
1
4
3
2
Rich R. et al. 2008
Przewlekła choroba ziarniniakowa (CGD) - objawy
Obraz prawidłowy
XL
AR
Zagęszczenia obwodowe w grzybiczym
Ziarniniaki w CGD
Słabsze barwienie NBT w CGD
zapaleniu płuc
Ciężkie infekcje S. aureus, Pseudomonas, Klebsiella,
Najczęściej zapalenia płuc, także zapalenia węzłów chłonnych i owrzodzenia (wątroba,
skóra w okolicach odbytu), zapalenie szpiku kostnego
Zapalne ziarniniaki w drogach moczowych i przewodzie pokarmowym mogą prowadzić do
zatkania odzwiernika, ujścia cewki moczowej, moczowodów oraz zaburzeń wchłaniania i
biegunki
POSTPOWANIE: profilaktycznie- trimetoprim-sulfametoxazol (p.o.) i IFNł (sc),
terapia genowa, w ciężkich przypadkach BMT, ziarniniaki są wrażliwe na sterydy
Rich R. et al. 2008
Pacjenci z przewlekłą choroba ziarniniakową
17 lat obserwacji
Fagocytoza - monocyty
q Fagotest
E. coli
monocyty
E. coli
E. coli
E. coli
E. coli
E. coli
E. coli
DNA jodek
propidyny
Monocyty
monocyt
monocyt
fagocytujące
FITC E. coli
sygnał
sygnał
Wybuch tlenowy - granulocyty
q Bursttest
PMA
Komórka wyładowana związkiem
fluoryzującym w kontakcie z rodnikami
Trzonkowski et al. J Pept Sci. 2006
tlenowymi
Leczenie niedoborów k. granulocytarnych
q Cytokiny
q Profilaktyczna antybiotykoterapia
q IVIG
q Terapia genowa
G-CSF GM-CSF
Uruchamianie puli marginalnej
Różnicowanie komórek
macierzystych do
mieloidalnych
IL2
Leczenie zakażeń wirusowych IL2 (IL7 i IL15???)
Podnosi ilość limfocytów T CD4+ w AIDS
Rich et al. Clinical Immunology 2008
IFNł
Leczenie zakażeń patogenami wewnątrzkomórkowymi
Przewlekła choroba ziarniniakowa
AFB (acid-fast bacilli)
indukują syntezę IL12
przez APC, która z kolei
indukuje produkcję IFNł
w limfocytach CTL i NK.
IFNł stymuluje
eliminację zakażenia
IFNł indukuje iNOS,
sygnałowanie przez TNFą,
wzmacnia prezentację
przez MHC I i II
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Rich et al. Clinical Immunology 2008
Leczenie cytokinami w niedoborach odporności
G-CSF GM-CSF Nabyte i pierwotne granulocytopenie
IFN-gamma Rekomendowany w leczeniu przewlekłej choroby
ziarniniakowej (CGD)
IL2 Pospolity zmienny niedobór odporności (korekcja
hipogammaglobulinemii)
IFN-gamma1b Osteopetroza (wzrost aktywności oksydoredukcyjnej
leukocytów i zmniejszenie ilości infekcji; poprawa
reabsorbji kości przez osteoklasty)
Niedobory dopełniacza
DOPEANIACZ
Kompleksy
Niedobory dopełniacza
immunologiczne
zawierające IgM, IgG,
CRP, surowiczy amyloid
P, fosfolipidy komórek
apoptotycznych, czynnik
nefrytyczny C4
(C4NeF), mielinę
Powtarzające się sekwencje
cukrów prostyc,
IgA związane z antygenem,
IgM związane z antygenem,
komórki apoptotyczne
Komponenty ściany bakterii:
lipopolisacharyd, kwasy tejchojowe,
polisacharydy ścian komórek
grzybiczych: zymozan, komórki
zainfekowane wirusami (wirus odry,
grypy, Epstein Barra), kompleksy
immunologiczne zawierające IgA,
czynnik nefrytyczny C3 (C3NeF),
składniki jadu kobry, niektóre komórki
linii nowotworowych, utlenowane
sierpowate krwinki czerwone
Rich R. et al. 2008
Rich R. et al. 2008
Kompleksy
Aktywacja dopełniacza
immunologiczne
zawierające IgM, IgG,
CRP, surowiczy amyloid
P, fosfolipidy komórek
apoptotycznych, czynnik
nefrytyczny C4
(C4NeF), mielinę
Powtarzające się sekwencje
cukrów prostych,
IgA związane z antygenem,
IgM związane z antygenem,
komórki apoptotyczne
Komponenty ściany bakterii:
lipopolisacharyd, kwasy tejchojowe,
polisacharydy ścian komórek
grzybiczych: zymozan, komórki
zainfekowane wirusami (wirus odry,
grypy, Epstein Barra), kompleksy
immunologiczne zawierające IgA,
czynnik nefrytyczny C3 (C3NeF),
składniki jadu kobry, niektóre komórki
linii nowotworowych, utlenowane
sierpowate krwinki czerwone
Rich R. et al. 2008
Niedobory dopełniacza
Odporność
Zapalenie lokalna Odporność humoralna -
przeciwzakazna
aktywacja aktywacja CD35/CD21 jest
usuwanie cząstek
neutrofilów, niezbędna do produkcji
(bakterie)
makrofagów i naturalnych Ig przez
opłaszczonych
komórek śródbłonka limfocyty B1 (odpowiedz
składnikami
przez C5a i C3a niezależna od limfocytów T),
dopełniacza poprzez
(anafilatoksyny) aktywacja CD21 nasila
receptory dopełniacza:
prowadząca do prezentację antygenów
CD35 (CD1), CD21
transmigracji, przez limfocyty B i
(CR2), CD11b/CD18
fagocytozy i stymuluje ich różnicowanie w
(CR3), CD11c/CD18
cytotksyczności kierunku komórek pamięci
(CR4), CRIg, C1qRp,
Usuwanie komórek
apoptotycznych
opsonizacja i usuwanie
komórek apoptotycznych
Rich R. et al. 2008
Niedobory dopełniacza
- objawy
q Nawracające infekcje bakteriami ropotwórczymi:
Najbardziej charakterystyczne są rozsiane infekcje Neisseria
Często zakażenia otoczkowymi bakteriami ropotwórczymi (np. Streptococcus pneumoniae i
Haemophilus influenzae typu B)
q Systemowe choroby autoimmunologiczne:
SLE niedobór dopełniacza jest czynnikiem predykcyjnym zapalenia nerek u chorych z
toczniem
Niedobór C1q u 90% pacjentów z SLE, niedobór C4 u 10-15% chorych
Niedobór C3 silnie związany z kłębkowym zapaleniem nerek i SLE
Kłębuszkowe zapalenia nerek
Zespół hemolityczno-mocznicowy
q Niedobory związane z aktywacją dopełniacza (zwłaszcza
nabyte) mogą być częste:
Niedobór MBL w przypadku 18% populacji Szwecji
Niedobory dopełniacza-objawy
Składnik którego Wynik niedoboru Konsekwencje kliniczne
dotyczy niedobór
C1q, C1r, C1s, C4, C2 Brak aktywacji dopełniacza na drodze Toczeń układowy (SLE)
klasycznej
Czynnik D, properdyna Brak aktywacji dopełniacza na drodze Infekcje Neisseria meningitidis
alternatywnej
MBL, MASP-2 Osłabienie lub brak aktywacji dopełniacza Nawracające infekcje w dzieciństwie,
na drodze lektynowej bakterie ropotwórcze
C3 Brak opsonizacji, brak C5a i kompleksu Nawracające infekcje w dzieciństwie,
atakującego błonę (MAC) N. meningitidis, Streptococcus
pneumoniae, inne bakterie otoczkowe,
choroby autoimmunizacyjne
Czynnik H, czynnik I, Brak regulacji konwertaz C3 fazy ciekłej, Infekcje, błoniasto-rozplemowe
NeF ciężkie nabyte niedobory C3 zapalenie kłębuszków nerkowych
C5, C6, C7, C8, C9 Niezdolność do formowania MAC Nawracające, rozsiane infekcje
Neisseria
Surowicza Brak kontroli C3a, C5a, bradykininy Nawracający obrzęk naczyniowy i
carboksypeptydaza N pokrzywka
C1 INH Brak regulacji aktywności C1 i kallikreiny Nawracający obrzęk naczyniowy
Czynnik H, czynnik I, Brak regulacji błonowych konwertaz C3 Atypowy zespół hemolityczno
CD46 mocznicowy, degeneracja plamki żółtej
DAF, CD59 Brak regulacji aktywacji dopełniacza na Napadowa nocna hemoglobinuria
powierzchni komórek autologicznych
Niedobory dopełniacza-diagnostyka
Wrodzone niedobory dopełniacza
CH50 test sprawdzający
Nawracające ropne infekcje,
aktywację dopełniacza na
choroby autoimmunizacyjne,
drodze klasycznej
rozsiane infekcje Neisseria,
AH50 test sprawdzający
niedobory dopełniacza w rodzinie
aktywację dopełniacza na
drodze alternatywnej (testy
oparte są na sprawdzaniu
CH50 w jakie rozcieńczenie surowicy
CH50 <5%
normie pacjenta wywołuje hemolizę
50% zwierzęcych erytrocytów)
AH50 w normie AH50 <5% AH50 w normie AH50 <5%
Prawdopodob Prawdopodobnie:
Prawdopodobnie Prawdopodobnie:
nie: Niedobór C3, C5,
niedobór MASP, Niedobór
Niedobór C6, C7, C8,
wykluczenie czynników
C1q, r, s, C2 czynnika H lub I
niedoboru MBL B,D lub P
lub C4
Rich R. et al. 2008
Nabyte niedobory dopełniacza w poszczególnych chorobach diagnostyka
różnicowa
Droga aktywacji dopełniacza CH50 C4 C3 Choroby
Klasyczna ! ! ! SLE, choroba kompleksów
immunologicznych,
krioglobulinemia, SBE
Alternatywna ! N ! Kłębkowe zap. nerek po
infekcji Streptococcus,
MPGN, choroba kompleksów
immunologicznych
Klasyczna z udziałem konwertaz C3 fazy ! ! N HAE, krioglobulinemia,
ciekłej hipergammaglobulinemia
Alternatywna z udziałem konwertaz C3 ! N ! Niedobór czynnika H lub I
fazy ciekłej
Odpowiedz ostrej fazy ę! ę! ę! Przewlekłe zapalenie z
brakiem kompleksów
immunologicznych
Aktywacja związana koagulacją ! N N Może być wynikiem błędów
podczas przygotowania
próbek
Defekty syntezy białek dopełniacza ! N ! Ciężkie choroby wątroby,
obniżenie poziomu C3, C6, C9
GN=kłębkowe zapalenie nerek; HAE=dziedziczny obrzęk naczyniowy, IC= kompleksy immunologiczne;
MPGN= błoniasto-rozplemowe zapalenie kłębuszków nerkowych; SBE= podostre bakteryjne zapalenie
wsierdzia; SLE= toczeń układowy
wsierdzia; SLE= toczeń układowy
Nabyte niedobory odporności
Ontogeneza i układ immunologiczny
Niedobory
Niedobory
odporności
odporności
związane z
związane z
ontogenezą
ontogenezą
Rozwój płodowy i
Pózne dzieciństwo, dojrzewanie i
Starzenie
wczesne dzieciństwo
dorosłość
Niedojrzały
Zużycie układu
układ
immunologicznego
immunologiczny
Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia
Częstsze lub cięższe infekcje:
Bakteriemia i Bakterie ropotwórcze, np. Streptococcus grupy B częściej
zapalenie opon u niemowląt niż w jakiejkolwiek innej grupie wiekowej
mózgowych
Pierwotne Śmiertelność niemowląt - około 25 30%, nawet w przypadku
infekcje Herpes terapii antywirusowej (np. acyklowir)
simplex
Infekcje Ciężkie infekcje, np. martwica wątroby z rozsianym
enterowirusowe wewnątrznaczyniowym wykrzepianiem, niespotykane poza
okresem noworodkowym, z wyjątkiem przypadków ciężkich
niedoborów limfocytów T (np. SCID)
Toksoplazmza W przypadku infekcji wrodzonej zwykle rozsiane zakażenie
siatkówki; rozsiana infekcja jest niespotykana w przypadku
zakażenia po urodzeniu
Mycobacterium Infekcje wrodzone oraz w okresie okołourodzeniowym
tuberculosis charakteryzuje wysokie ryzyko rozwoju postaci prosówkowej
i zapalenia opon mózgowych
Kandydiaza Częściej u zdrowych noworodków niż u starszych dzieci i
skóry i błon dorosłych
śluzowych
śluzowych
Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia
PREZENTACJA ANTYGENÓW:
Wzrost liczby plazmacytoidalnych DC we krwi pępowinowej
(subpopulacja regulatorowych DC)
pDC>mDC
Obniżona produkcja IL12 przez DC i MF
[upośledzenie prezentacji antygenów, niedostateczna aktywacja
limfocytów T: większa wrażliwość na infekcje Herpes i
Mycobacterium]
LIMFOCYTY T: dominacja komórek naiwnych
Limfocyty T CD4+: słabsza sygnalizacja
wewnątrzkomórkowa (niska intensywność sygnału Ca), niska
produkcja IFNł i IL2 (niska metylacja genów NFAT i IFN),
niska ekspresja powierzchniowych cząsteczek
kostymulujących (CD154)
[upośledzona aktywacja limfocytów T CD8+ i B szczepionki i
patogeny wewnątrzkomórkowe: większa wrażliwość na
infekcje Herpes, Toxoplazma i Mycobacterium (ale
efektywność BCG jest porównywalna, kiedy szczepionka jest
podana zaraz po urodzeniu lub pózniej), obniżona odpowiedz
na niektóre szczepionki]
Limfocyty T CD8+ aktywność porównywalna do
obserwowanej u dorosłych, jedynie lekkie opóznienie
odpowiedzi
Rich R. et al. 2008
Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia
PRZEJŚCIOWA
HIPOGAMMAGLOB
ULINEMIA
NIEMOWLT
4-6m podatność na
infekcje górnych
dróg oddechowych i
zapalenie ucha
środkowego
Limfocyty B: Odporność na błonach śluzowych upośledzona di
18-24 miesiąca życia (mogą wystąpić ciężkie
40% to limfocyty B1 CD5+
infekcje patogenami otoczkowymi) przeważnie
produkujące głównie IgM
ropotwórcze bakterie otoczkowe (np.
rozpoznające autoantygeny
Streptococcus pneumoniae i Haemophilus
(izohemaglutyniny)
influenzae typu B , brak odpowiedzi na szczepionki
polisacharydowe) Rich R. et al. 2008
Układ immunologiczny płodu i niemowlęcia
Częstsze lub cięższe infekcje:
Bakteriemia i zapalenie opon - niska produkcja IgA,
mózgowych w wyniku infekcji - neutropenia związana z ograniczoną pulą
bakteriami ropotwórczymi, np. szpikową i mniejszą zdolnością neutrofilów
Streptococcus grupy B, infekcje do chemotaksji i zabijania patogenów
enterowirusowe
Infekcje Herpes simplex Ograniczona aktywność limfocytów T CD4+,
opózniona reakcja limfocytów T CD8+
związana ze słabszą stymulacją ze strony
limfocytów T CD4+,
mniejsza liczba i aktywność komórek NK
Mycobacterium tuberculosis Ograniczona produkcja IFN przez limfocyty
Toxoplasa T, upośledzona prezentacja antygenów i
produkcja IL12 przez DC i MF
Kandydoza skóry i błon śluzowych - niska produkcja IgA,
- neutropenia związana z ograniczoną pulą
szpikową i mniejszą zdolnością neutrofilów
do chemotaksji i zabijania patogenów
Starzenie
Częstsze lub cięższe infekcje:
Zapalenie płuc typowymi Zapalenie płuc może być śmiertelne
patogenami (np. pneumokoki: Str.
pneumoniae); także infekcje dróg
moczowych, skóry, przewodu
pokarmowego, śródbłonków
Śmiertelność w wyniku infekcji Śmiertelna jeśli wystąpią powikłania ze
wirusowych (grypa) strony układu sercowo-naczyniowego lub
wirusowe/bakteryjne zapalenie płuc
Zachorowania związane z Przyczyniają się do stopniowego
reaktywacją latentnych zakażeń wyczerpania układu immunologicznego
wirusowych (półpasiec, CMV)
Nowotwory i choroby Najczęstsze w tym wieku (ważne: początek
autoimmunizacyjne choroby może nastąpić we wcześniejszym
okresie życia, lecz objawy kliniczne
pojawiają się w wieku starszym)
Starzenie
Obniżona produkcja komórek prekursorowych limfocytów T w
szpiku kostnym.
Inwolucja grasicy.
Obniżenie liczby limfocytów T naiwnych i akumulacja wysoko
zróżnicowanych limfocytów pamięci efektorowych
(oligoklonalność) [CD28-CD45RO+CD57+]
Upośledzenie odporności humoralnej (oligoklonalność)
[przewaga limfocytów B1]
Upośledzenie funkcji komórek NK
Stan zapalny [wysoki poziom IL6]
Starzenie
Centralne narządy
Krew obwodowa
limfatyczne Limfocyty T naiwne
CD45RA+
Limfocyty T
efektorowe
CD45RO+
Oligoklonalne
limfocyty T pamięci
CD45RO+
CD28-CD57+
Obwodowe narządy
limfatyczne
Większość
limfocytów u osób
starszych należy do
subpopulacji
oligoklonalnych
limfocytów T pamięci
CD45RO+
Trzonkowski 2003
Trzonkowski 2003
Starzenie
Przewlekłe infekcje
patogenami
wewnątrzkomórkowymi
INFLAMMAGEING :
: CMV, Chlamydia,
Przewlekła stymulacja monocytów i
limfocytów T prowadzi do chronicznego
stanu zapalnego o lekkim natężeniu:
wysoki poziom IL6 i TNF
IRP fenotyp
ryzyka
immunologiczneg
o
Aktywność komórek NK:
WYCZERPANIE ODPOWIEDZI
Ostatni ratunek w układzie
NABYTEJ (oligoklonalność): immunologicznym; niska
Kilka BARDZO LICZNYCH klonów
aktywność NK jest
limfocytów T i B
predyktorem wysokiej
Niższa liczba limfocytów T CD4+
zachorowalności i
Niski potencjał proliferacyjny limfocytów
śmiertelności
Starzenie
Częstsze lub cięższe infekcje:
Zapalenia płuc typowymi Niski poziom limfocytów B2 i oligoklonalność
patogenami (np. pneumokoki: Str.
pneumoniae);
także infekcje dróg moczowych,
skóry, przewodu pokarmowego i
śródbłonków
Śmiertelność w wyniku infekcji Oligoklonalność (wyczerpanie) odpowiedzi
wirusowych (grypa) limfocytów Th1 :
Niski poziom i aktywność limfocytów T CD4+,
Zachorowania związane z
przestrzeń immunologiczna zajęta przez
reaktywacją latentnych zakażeń
namnożone klony limfocytów T CD8+CD28-
wirusowych (półpasiec, CMV)
Niska aktywność komórek NK, akumulacja
zmienionych limfocytów Treg
Nowotwory
Choroby autoimmunizacyjne Namnożone klony limfocytów wykazujących
silną odpowiedz (komórkową i Ig) na
ograniczony zakres antygenów (także na
autoantygeny), akumulacja zmienionych
limfocytów Treg uniemożliwia prawidłową
kontrolę odpowiedzi immunologicznej
Starzenie
Czy możemy uniknąć starzenia?
q Odtworzenie grasicy (transplantcja, inj. IL7, hormonu
wzrostu)
q Restrykcja kaloryczna
q DHEA
q Melatonina
q Usunięcie limfocytów T, których namnażanie jest
związane z procesem starzenia (tylko modele zwierzęce)
q Szczepienia przeciw CMV lub eradykacja patogenu
(tylko modele zwierzęce)
Niedożywienie (białkowe-kaloryczne)
Dostarczanie
Hipotrofia grasicy:
małych ilość
- Niski poziom -Niski poziom limfocytów
składników
T (zwłaszcza CD4+)
albumin w
pokarmowych
- słaba odpowiedz DTH
surowicy
-Niedobory
witamin (A,E,C) i
Zaburzenia
Zaburzenia aktywności
wchłaniania -mikroelementów limfocytów B:
(Zn, Fe, Cu, Se) - niski poziom IgG w
jelitowego
surowicy
- wysoki poziom IgA w
surowicy (uszkodzenie
Utrata białek błon śluzowych)
(jelitowa lub
Uszkodzenie Zaburzenia fagocytozy
nerkowa)
w przypadku
błon śluzowych
awitaminozy AEC
(bariery
(upośledzenie produkcji
ochronne)
aktywnych związków tlenu)
Niedożywienie (białkowe-kaloryczne)
Częstsze lub cięższe infekcje:
Infekcje dróg Upośledzenie aktywności limfocytów T
oddechowych (RSV,
GRUyLICA)
Biegunka Uszkodzenie bariery ochronnej błon śluzowych
(niedobory witamin i mikroelementów), upośledzenie
fagocytozy, oligoklonalność limfocytów B
Infekcje skórne Uszkodzenie bariery ochronnej skóry (niedobory
witamin i mikroelementów), upośledzenie aktywności
limfocytów T (Herpes) i B (Streptococcus)
Szczepionki Słabsza odpowiedz w wyniku niskiej liczby limfocytów T
CD4+ i słabej produkcji Ig
Niedożywienie związane z INNYMI czynnikami:
Zaburzenia jedzenia Paradoksalnie- kliniczne objawy infekcji występują głównie
(anoreksja, bulimia) podczas terapii (manifestacja zakażeń latentnych)
Enteropatie Hipogammaglobulinemia z zachowaniem zdolności do
białkogubne (choroby produkcji Ig, zalecana dieta bogata w trójglicerydy o
zapalne jelit) średniej długości łańcuchów kwasów tłuszczowych
Immunosupresja farmakologiczna
Utrzymanie równowagi w układzie immunologicznym
infekcja
odrzucenie
Immunosupresja farmakologiczna
Interleukin 2
Interleukina 2
35
Upośledzeni
30
e
25 odporności
komórkowej
20
15
10
5
0
-5
Mediana
cancer control
Nowotwór Kontrola 25%-75%
Min-Maks
benign changes
Aagodne zmiany
Przeszczepy narządowe pacjenci przyjmujący standardową potrójną
immunosupresję przez ponad 5 lat poziom IL-2 w zależności od zmian skórnych
IL2 (pg/ml)
Immunosupresja farmakologiczna
Częstsze lub cięższe infekcje:
Infekcje Większość infekcji występuje w ciągu pierwszych 6 miesięcy, z
czego infekcje szpitalne występują w ciągu pierwszego miesiąca
po przeszczepie; pózne infekcje są związane ze zwiększeniem
dawki leków immunosupresyjnych
CMV 1. Zespół mononukleozopodobny (gorączka, leukopenia, bóle
stawów, zmiany aktywności enzymów wątrobowych)
2. Śródmiąższowe zapalenie płuc
3. Wrzodziejące komplikacje w GI
PÓyNIEJ
1. Zapalenie naczyniówki i siatkówki
2. Zapalenie wątroby
Inne infekcje Pneumocystis jiroveci (carini), Cryptococcus neoformans,
patogenami Listeria monocytogenes, Nocardia sp., Aspergillus i inne,
oportunistyczn
ymi
Specyficzne Wirus BK, Parwowirusy
Nowotwory Choroba limfoproliferacyjna związana z zakażeniem EBV,
nowotwory skóry
Choroby nerek
Toksyny
Dializa
mocznicow
e
Upośledzenie funkcji
Aktywacja monocytów
neutrofilów
Cytokiny
(zaburzenia chemotaksji i
prozapalne
wybuchu tlenowego)
ryzyko sepsy
Anemia (Fe w układzie siateczkowo-
Zespół MIA (malnutrition-
śródbłonkowym i wysoka synteza
inflammation-atherosclerosis)-
hepcydyny w wątrobie)
niedożywienie-zapalenie-
-miażdżyca
Przykład kacheksji w
przewlekłej chorobie
Choroby nerek
Toksyny
mocznicowe
Niskie zdolności kostymulujące
Anergiczne
limfocytów T CD4+ (niska
limfocyty T
ekspresja cząsteczek
CD8+CD28-
kostymulujących i słaba synteza
cytokin)
Słabe działanie immunizacyjne
Wysokie ryzyko przewlekłej
szczepionek stymulujących
infekcji HBV (60% wśród
limfocyty T
zainfekowanych dializowanych
pacjentów vs 5% pozostałych
przypadków HBV) Liczba i funkcja
Gruzlica (25x) limfocytów B
Reaktywacja CMV pozostaje względnie
niezmieniona
Uraz (jakikolwiek-włączając
Uraz
zabiegi chirurgiczne)
Uszkodzenie bariery
nabłonkowej
LPS i inne elementy bakteryjne w organizmie
Aktywacja komórek/
uwalnianie cytokin prozapalnych
SIRS
Rozszerzenie naczyń /
wzrost przepuszczalności naczyń ARDS
(płuca)
Kortyzol
Spadek
Uszkodzenie
powoduje
Niewydolność
ciśnienia
tkanek
neutrocytozę i
proces zapalny wielonarządowa
limfopenię
Depresja
Endokrynologiczna
oś stresu
Immunologiczna
oś stresu
Depresję można traktować jako chorobę związaną z przewlekłym stresem. Oprócz
klasycznej osi stresu (podwzgórze-przysadka- nadnercza), istnieje jeszcze tzw. oś
prozapalna, która wpływa na odporność pacjentów cierpiących na depresję.
Trzonkowski 2004
Trzonkowski 2004
Trzonkowski 2004
HIV / AIDS
UNAIDS 2006
HIV / AIDS
Baliga 2005
HIV / AIDS
Drogi transmisji % przypadków
(dane światowe)
Seksualna 70 80
Stosunek waginalny 60 70
Stosunek analny 5 10
Okołoporodowa 5 10
In utero i podczas porodu 2.5 5.0
Po porodzie 2.5 5.0
Parenteralna 8 15
Inj. narkotyków 5 10
Transfuzja krwi 3 5
UNAIDS 2006
HIV / AIDS
CXCR4
HIV
HIV
DC-SIGN CXCR4 CD4
DC-SIGN CXCR4
T cell
CD4
CD4
pDC
pDC CCR5
DC-SIGN CXCR4
CCR5
CCR5
CCR7
CD4
HIV
pDC
HIV przyłącza się Zakażenie
Infekcja
do DC-SIGN i indukuje
rozprzestrzeniając
zakaża pDC, które ekspresję
się wśród
CCR5
CCR7
wykazują receptora
limfocytów T CD4+
ekspresję CD4 i CCR7, który
w węzłach
innych umożliwia DC
Węzeł chłonny
chłonnych prowadzi
koreceptorów migrację do
do limfopenii
rozpoznawanych węzłów
przez wirus chłonnych
HIV / AIDS
Końcowe stadium
AIDS < 200 CD4
komórek/ul)
Bezobjawowa
Ostra infekcja
infekcja
Infekcja
retrowirusowa
objawowa
(pre-AIDS)
Rich R. et al. 2008
(pre-AIDS)
Rich R. et al. 2008
Table 37.7 -- Opportunistic infection prophylaxis and treatment in adolescents and adults[a]
Risk factor Agent Prophylactic medication
Trimethoprim-sulfamethoxazole
(TMP-SMX) or dapsone plus or
CD4 cell count < 200 cells/źl Pneumocystis jiroveci minus pyrimethamine and
leucovorin or aerosolized
pentamidine or atovaquone
In endemic areas: fluconazole or
Coccidioidomycosis
itraconazole
TMP-SMX or dapsone plus
pyrimethamine plus leucovorin or
CD4 T-cell count < 100 cells/źl Toxoplasma gondii
atovaquone plus pyrimethamine
plus leucovorin
Histoplasmosis In endemic areas: itraconazole
Mycobacterium avium complex Macrolide (clarithromycin or
CD4 T cell count < 50 cells/źl
(MAC) azithromycin) or rifabutin
In endemic areas: fluconazole or
Cryptococcosis
itraconazole
Rich et al. Clinical Immunology 2008
HIV / AIDS
Ostra infekcja
Objawy: gorączka, zmęczenie, spadek masy ciała, wysypka, ból głowy,
ból gardła, bóle mięśni, przejściowe bóle stawów, nudności/wymioty,
biegunka
Przedmiotowo: słaba limfadenopatia, ból gardła, podrażnienie opon
móżdżkowych, owrzodzenia skóry i błon śluzowych, odropodobna lub
plamkowo-grudkowa wysypka bez świądu
Badania laboratoryjne:
Trombocytopenia
Leukopenia
Wzrost aktywności enzymów wątrobowych
Pozytywny wynik reakcji PCR lub badania na obecność RNA HIV
Obecność antygenu p24
Pozytywny wynik posiewu
AIDS-definiowanie choroby:
Infekcje
Nowotwory
AIDS-definiowanie choroby:
Kadydiaza tchawicy, przełyku, oskrzeli, lub płuc
Rak szyjki macicy
Rozsiane lub pozapłucna kokcidioidomikoza
Pozapłucne infekcje Cryptococcus
Przewlekła kryptosporidoza jelitowa
Infekcje CMV różnych organów z wyjątkiem śledziony, wątroby lub węzłów
chłonnych
Zapalenie siatkówki wywołane przez CMV prowadzące do utraty wzroku
Encefalopatia związana z HIV
Herpes simplex: długotrwałe owrzodzenia, zapalenie oskrzeli, zap. płuc lub
przełyku
Rozsiana lub pozapłucna histoplazmoza
Przewlekła izosporiaza jelitowa
Mięsaki Kaposiego
Chłoniaki: Burkitta, chłoniaki non-Hodgkin, pierwotne chłoniaki mózgu
Rozsiane lub pozapłucne infekcje Mycobacterium avium complex lub
Mycobacterium kansasii, gruzlica
Zapalenie płuc wywołane Pneumocystis jiroveci, nawracające zapalenia płuc
Postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa
Nawracające septicemie wywołane przez Salmonella
Toksoplazmoza mózgu, Syndrom wyniszczający
HIV / AIDS
Przewlekły niepostępujący (LTNP):
Mutacje delta32 CCR5, CCR2-64I, SDF 1-3
Wysoki poziom cytokin Th1
Autoprzeciwciała anty-CCR5
HLA-B27, B57
Wysoki poziom APOBEC3G
HIV / AIDS - diagnostyka
RIA lub Western-Blot
Dorośli
wykrywanie jakichkolwiek białek HIV
ELISA- wykrywanie
(wysoka swoistość)
jakichkolwiek IgG i IgM
1.++ do 2 lub więcej białek (+)
anty-HIV
2.+/- 15% populacji wykazuje reakcję
(wysoka czułość i niska
pozytywną na obecność białek gag lub
swoistość)
białek wczesnej fazy powtórzyć w
ciągu 3-6 miesięcy
PCR u dzieci poniżej 18
mies. życia (dla wykluczenia
infekcji wymagane są 2 powtórzenia)
HIV / AIDS - leczenie
Inhibitory
Inhibitory RT:
Inhibitory
dojrzewania i
integrazy
NRTIs,NNRTIs
proteazy
HAART Wysoko skuteczna terapia antyretrowirusowa
(przynajmniej 3 leki o innym mechanizmie działania)
Rich R. et al. 2008
Wyszukiwarka
Podobne podstrony:
TI 99 08 19 B M pl(1)changes 98 99TI 99 09 24 T B pl(1)99 12 Zimny drinkZasadnicze wymagania dla urządzeń ciśnieniowych i zespołów urządzeń ciśnieniowych 03 99 91234 (99)TI 99 11 22 T pl(1)99 bibliografia zalacznikiwięcej podobnych podstron