Śródbłonek w fizjologii i patogenezie chorób
STRESZCZENIE
Mateusz Tomczyk
omórki śródbłonka wyścielają pojedynczą warstwą naczynia krwionośne, stanowiąc w
Kten sposób pierwszą barierę pomiędzy krwią a tkankami. Komórki te pełnią liczne funk-
cje takie, jak regulacja napięcia ścian naczyń krwionośnych, kontrolowanie przepływu i ci- Witold Nowak
śnienia krwi, utrzymywanie równowagi pomiędzy procesami krzepnięcia krwi i fibrynolizy,
udział w reakcjach układu odpornościowego oraz tworzenie nowych naczyń krwionośnych.
Agnieszka Jaz
wa*
Zaburzenie którejkolwiek z tych funkcji śródbłonka może prowadzić do rozwoju różnych
chorób m.in. nadciśnienia tętniczego, miażdżycy i zakrzepicy naczyń, a także nowotworów.
Zakład Biotechnologii Medycznej, Wydział
WPROWADZENIE
Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii, Uniwer-
sytet Jagielloński, ul. Gronostajowa 7, 30-387
Kraków
Odkrycie i opisanie śródbłonka łączy się ściśle z odkryciem i poszerzaniem
wiedzy na temat układu krążenia. Historia zaczęła się w 1628 roku, kiedy opu-
*
Zakład Biotechnologii Medycznej, Wydział
blikowana została praca Williama Harveya  De Motu Cordis , w której autor
Biochemii, Biofizyki i Biotechnologii,
przedstawił zjawisko krążenia krwi w naczyniach i wskazał serce jako narząd
Uniwersytet Jagielloński; ul. Gronostajowa
wprawiający ją w ruch. Wkrótce tę wizję uzupełnił Marcello Malpighi, który opi-
7, 30-387 Kraków, e-mail: agnieszka.jazwa@
sał krążenie w naczyniach włosowatych płuc żaby i fizyczne rozdzielenie krwi
uj.edu.pl
od tkanek [1]. Kolejne istotne odkrycie miało miejsce w XIX wieku, kiedy Frie-
drich von Recklinghausen wykazał, że naczynia krwionośnie są wyścielone ko- Artykuł otrzymano 2 paz
dziernika 2013 r.
Artykuł zaakceptowano 25 listopada 2013 r.
mórkami, a nie, jak uprzednio uważano, jedynie zanurzonymi w tkankach  ru-
rami , którymi przepływa krew. U schyłku XIX wieku śródbłonek  pojedyncza
SÅ‚owa kluczowe: angiogeneza, cukrzyca, dys-
warstwa komórek wyścielających światło naczyń krwionośnych  opisywany
funkcja śródbłonka, miażdżyca, stres oksyda-
był zarówno jako aktywny układ komórek wydzielniczych, jak i selektywna, fi-
cyjny
zyczna bariera oddzielająca mięśniówkę naczyniową od krwi [2]. Obecnie śród-
błonek jest coraz częściej nazywany  narządem rozproszonym , stanowiącym
Wykaz skrótów: AGE (ang. advanced glycation
heterogenny, dynamiczny zespół komórek, który można też traktować jako gru- end-products)  końcowe produkty zaawanso-
wanej glikacji; BH4  tertrahydrobiopteryna;
czoł endokrynny. Funkcję fizycznej bariery w wyjątkowy sposób pełnią komórki
EC (ang. endothelial cells)  komórki śródbłon-
śródbłonka (EC, ang. endothelial cells) zlokalizowane w naczyniach mózgu, które
ka; ECM (ang. extracellular matrix)  macierz
tworzą barierę krew-mózg. Jest to bariera fizyczna stworzona przez połączenia
zewnątrzkomórkowa; ET  endotelina; NO
ścisłe pomiędzy EC, która kieruje cały transport substancji z krwi na drogę trans-
 tlenek azotu; NOS (ang. nitric oxide syntha-
komórkową, w odróżnieniu od pozostałych śródbłonków, gdzie taki transport se)  syntaza tlenku azotu; PGI2  prostacy-
klina; RFT  reaktywne formy tlenu; TXA2 
odbywa się głównie drogą parakomórkową [3].
tromboksan A2; VEGF (ang. vascular endothelial
growth factor)  czynnik wzrostu śródbłonka
U dorosłego człowieka śródbłonek liczy około dziesięć bilionów (1013) komó-
naczyń
rek, tworząc tkankę o masie około 1 kg i polu powierzchni nawet do 7 m2 [2].
Bierze on udział w wielu procesach fizjologicznych, takich jak regulacja przepły-
wu i ciśnienia krwi, synteza i wydzielanie czynników aktywnych biologicznie,
Rycina 1. Rola śródbłonka w utrzymaniu homeostazy naczyniowej.
Postępy Biochemii 59 (4) 2013 357
kontrola przepływu substancji odżywczych, angiogeneza ścian naczyń, stan naprężenia organów układu pokarmo-
czy reakcje zapalne i odpornościowe (Ryc. 1) [2,4]. Komórki wego, czy działać jako neuroprzekaz
nik [9].
śródbłonka zlokalizowane są w naczyniach krwionośnych,
NO jest produktem reakcji katalizowanej przez syntazÄ™
które wyścielają od wewnątrz pojedynczą warstwą. Można
tlenku azotu (NOS, ang. nitric oxide synthase). Znane sÄ… trzy
je również znalez
ć w ścianach dużych naczyń, gdzie pełnią
izoenzymy NOS: neuronalna (nNOS), ulegajÄ…ca ekspresji
funkcję vasa vasorum, tworząc układy mikrokrążenia zaopa-
w centralnym i obwodowym układzie nerwowym; indu-
trujące w krew komórki warstwy środkowej i zewnętrznej
kowalna (iNOS), która ulega ekspresji w wielu rodzajach
naczyń [5]. Umiejscowienie komórek śródbłonka sprawia,
komórek pod wpływem różnych czynników, jak na przy-
że to one tworzą pierwszą granicę z krwią i to im przypa-
kład czynnik martwicy nowotworu ą (TNFą, ang. tumor
da pierwszy kontakt z wędrującymi z krwi do tkanek ko-
necrosis factor Ä…) czy interleukina 1² (IL-1²) oraz Å›ródbÅ‚on-
mórkami i substancjami. Taka lokalizacja pozwala szybko
kowa (eNOS), której produkcję wykazano po raz pierw-
reagować na chemiczne i fizyczne bodz
ce i odpowiadać w
szy w komórkach śródbłonka, a póz
niej również między
postaci zmiany syntezy molekuł adhezyjnych czy wydzie-
innymi w komórkach wsierdzia i kardiomiocytach komór
lania czynników regulujących między innymi zachowanie
serca [10,11]. Indukowalna syntaza tlenku azotu występuje
komórek mięśniówki gładkiej naczyń (VSMC, ang. vascular
w formie dimeru, natomiast pozostałe dwa izoenzymy w
smooth muscle cells), ich proliferację i migrację, napięcie ścian
formach tetramerów, w których dodatkowymi podjednost-
naczyń czy rozwój ogniska zapalnego [6]. Zaburzenie pra-
kami są cząsteczki kalmoduliny, z których jedna przypada
widłowego funkcjonowania komórek śródbłonka odgrywa
na każdą cząsteczkę NOS. Ten fakt sprawia, że aktywność
znaczÄ…cÄ… rolÄ™ w powstawaniu i przebiegu wielu jednostek
nNOS i eNOS jest zależna, a iNOS jest niezależna od jonów
chorobowych, takich jak miażdżyca, nadciśnienie, cukrzyca
wapnia [10]. Każda cząsteczka NOS posiada stosunkowo
czy choroba niedokrwienna serca i tętnic obwodowych [6].
mocno zwiÄ…zane kofaktory: (6R)-5,6,7,8-tetrahydrobiopte-
Dysfunkcje śródbłonka mają również znaczenie w rozwoju
rynÄ™ (BH4), dinukleotyd flawinoadeninowy (FAD), mono-
zmian nowotworowych [7].
nukleotyd flawinowy (FMN) oraz hem. W reakcji przez nie
katalizowanej dochodzi do utleniania azotu ugrupowania
ROLA ŚRÓDBA
ONKA W UTRZYMANIU
guanidynowego L-argininy tlenem czÄ…steczkowym (O2), z
HOMEOSTAZY NACZYNIOWEJ
wykorzystaniem NADPH jako donora elektronów. Produk-
tami reakcji sÄ… L-cytrulina, NADP i tlenek azotu [10].
ŚRÓDBA
ONEK W REGULACJI NAPI
CIA
ÅšCIANY NACZYC
KRWIONOÅšNYCH
Śródbłonek uczestniczy w regulacji ciśnienia i przepływu
Bardzo ważną funkcją śródbłonka jest możliwość regula- krwi przez uwalnianie związków o działaniu relaksacyj-
cji napięcia ściany naczyń krwionośnych poprzez wydziela- nym na mięśniówkę naczyń, takich jak NO, prostacyklina
nie różnych czynników powodujących wazorelaksację lub (PGI2), śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący (EDHF,
wazokonstrykcję (Ryc. 2). Zdolność śródbłonka do wpływa- ang. endothelium derived hiperpolarizing factor) oraz czynni-
nia na relaksację mięśniówki naczyniowej, została opisana ków powodujących obkurczenie naczyń: endoteliny (ET),
po raz pierwszy w 1980 roku, w pracy autorstwa Roberta tromboksanu A2 (TXA2), angiotensyny II (ANG II), czynnika
Furchgotta i Johna Zawadzkiego, w której autorzy postu- aktywującego płytki (PAF, ang. platelet activating factor) czy
lowali istnienie czynnika, któremu nadali nazwę śródbłon- leukotrienów [2,4].
kowy czynnik rozluz
niajÄ…cy (EDRF, ang. endothelial derived
relaxing factor) [8]. Niedługo póz
niej wykazano, że czynnik Interesującym faktem jest obecność w promotorze genu
ten to tlenek azotu (NO) [6], który jest wolnym rodnikiem o Nos3 (kodującego białko eNOS) sekwencji rozpoznawanej
aktywności biologicznej [2]. Może on kontrolować napięcie przez czynniki aktywowane przez naprężenia ścinające
(ang. shear stress). Dzięki temu prze-
pływ krwi wpływa na aktywację
transkrypcji genu Nos3 i w efekcie
prowadzi do wazodylatacji. Proces
ten wiąże się między innymi z me-
chanizmem regulacyjnym, odgrywa-
jÄ…cym istotnÄ… rolÄ™ w pozytywnych
skutkach treningu i ćwiczeń fizycz-
nych. Dochodzi wtedy do rozluz
nie-
nia naczyń i zwiększenia przepływu
krwi [12].
Sam tlenek azotu działa na kilka
sposobów na układ naczyniowy.
NO jest nietrwały, a jego czas ży-
cia wynosi zaledwie kilka sekund.
Mimo to, bardzo szybko dociera do
Rycina 2. Regulacja napięcia ściany naczyń krwionośnych. Śródbłonek za pośrednictwem wielu czynników wpły-
komórek mięśniówki naczyniowej
wa zarówno na relaksację, jak i skurcz mięśniówki naczyniowej. VSMC  komórki mięśniówki gładkiej naczyń;
PLT  płytki krwi; ACE  enzym konwertujący angiotensynę; ANG I i ANG II  angiotensyna I i II; EC  ko- ze względu na to, że jest silnie lipo-
mórki śródbłonka.
filny, i po dotarciu na miejsce akty-
358 www.postepybiochemii.pl
wuje rozpuszczalną cyklazę guanylanową, wiążąc się do je obkurczenie mięśniówki naczyniowej oraz promuje adhe-
jej grupy prostetycznej, hemu [13]. W ten sposób, poprzez zję leukocytów do śródbłonka [2,19].
stałe pobudzanie relaksacji mięśniówki naczyniowej, utrzy-
Peptydy należące do rodziny endotelin pełnią wiele fizjo-
muje naprężenie ścian naczyń na podstawowym poziomie.
logicznych funkcji, takich jak modulowanie napięcia ścian
Ponadto, NO hamująco wpływa na przyleganie leukocytów
naczyń czy wpływ na proliferację. Znane są trzy endoteli-
do śródbłonka. Upośledza również migrację i proliferację
ny: ET-1, ET-2 i ET-3, każda z nich jest peptydem liczącym
komórek mięśni gładkich naczyń, jednocześnie stymulując
21 aminokwasów. Produkowane są przez wiele rodzajów
ruch i podziały komórek śródbłonka, co jest istotne podczas
komórek [20]. Zdecydowanie najlepiej poznana jest ET-1,
odbudowy ściany uszkodzonego naczynia [2,14]. Kolejny
powstająca w komórkach śródbłonka. W wyniku trans-
efekt, za który odpowiedzialny jest NO, to zapobieganie ak-
krypcji powstaje proendotelina-1, a póz
niejsza stymulacja
tywacji, agregacji i adhezji płytek krwi. Co więcej, wydaje
poprzez niedotlenienie czy naprężenia ścinające, prowadzi
się, że NO może również pośrednio promować deagrega-
do powstania aktywnego peptydu, przy udziale enzymu
cję trombocytów poprzez upośledzanie aktywności kina-
konwertujÄ…cego endotelinÄ™ [21]. Efekty ET-1 sÄ… wynikiem
zy 3-fosfatydyloinozytolu (PI3K). Zapobiega w ten sposób
oddziaływania z dwoma homologicznymi receptorami en-
zmianom konformacyjnym integryny Ä…IIb²IIIa, umożliwia-
dotelin A (ETA) i B (ETB). SÄ… to powierzchniowe receptory
jącym oddziaływanie płytek krwi z fibrynogenem [2,14].
sprzężone z białkami G. Konsekwencją związania liganda
Dodatkowo, NO hamując syntezę P-selektyny w płytkach
przez receptor jest wzrost wewnątrzkomórkowego stężenia
krwi, blokuje napływ jonów wapnia do wnętrza trombocy-
jonów wapnia w komórkach posiadających receptor [21].
tów i uniemożliwia zależną od jonów wapnia zmianę kon-
Produkowana przez EC endotelina-1 w wyniku bodz
ca jest
formacji integryny Ä…IIb²IIIa [2].
wydzielana i wpływa na komórki mięśniówki naczynio-
Kolejnym czynnikiem powodującym relaksację naczyń wej przez receptor ETA, co prowadzi do obkurczenia na-
jest śródbłonkowy czynnik hiperpolaryzujący (EDHF). Po- czynia. Co ciekawe, skurcz trwa przez jakiś czas nawet po
woduje on otwarcie kanałów potasowych komórek mięśni zakończeniu oddziaływania ET-1 z jej receptorem. Wynika
gładkich, co prowadzi do zwiększonego wypływu jonów to ze znacznie dłużej utrzymującego się wewnątrz komórek
potasu i hiperpolaryzacji ich błony komórkowej. Efekt wy- podniesionego stężenia Ca2+ [2]. Z drugiej strony aktywacja
wierany przez EDHF jest niezależny od tlenku azotu ani receptora ETB zlokalizowanego na komórkach śródbłonka
prostacykliny, więc nie można go zablokować inhibitorami sprzyja wydzielaniu NO i PGI2 przez śródbłonek. NO po-
NOS czy cyklooksygenazy, a jedynie za pomocą kombinacji woduje zmniejszenie uwalniania ET-1 w sprzężeniu zwrot-
inhibitorów kanałów potasowych: apaminy z maurotoksy- nym, zaś ET-1 hamuje iNOS [4]. Efekt przedłużonego skur-
ną lub z TRAM-39 [15,16]. czu wynikający z podniesionego poziomu jonów wapnia
w komórkach mięśni gładkich jest zaburzany przez tlenek
Kontrola napięcia mięśniówki gładkiej naczyń przez azotu, który skutecznie obniża poziom wapnia wewnątrz
śródbłonkową prostacyklinę (PGI2) jest również ściśle re- komórek. Oddziaływanie endoteliny-1 z jej receptorami
gulowana. Prostacyklina nie jest stale produkowana, ani przyczynia się do utrzymywania podstawowego napięcia
przechowywana w komórkach, natomiast jej błyskawicz- mięśniówki naczyniowej, jednocześnie doprowadzając do
na synteza przez komórki śródbłonka jest odpowiedzią wazokonstrykcji jedynie w obrębie naczyń, gdzie doszło
na czynniki humoralne lub uszkodzenie mechaniczne [2]. do znacznego pobudzenia EC do wydzielania endoteliny-1.
PGI2 jest eikozanoidem (lipidem, pochodną kwasu arachi- ET-1 jest również mitogenem dla komórek mięśni gładkich
donowego) o krótkim czasie życia, działającym parakryn- [2,4].
nie na komórki. Receptor IP dla prostacykliny (sprzężony z
białkami G) jest obecny zarówno na płytkach krwi, jak i na Komórki śródbłonka uczestniczą w przekształcaniu
komórkach mięśni gładkich naczyń. PGI2 może indukować angiotensyny I do angiotensyny II. Proces ten jest częścią
relaksację naczyń i hamować agregację płytek, jednak pełni układu renina-angiotensyna-aldosteron. Przekształcenie
raczej funkcję koordynującą obkurczenie naczyń i agregację zachodzi na powierzchni śródbłonka wewnątrz naczyń,
płytek w uszkodzonych naczyniach, a nie regulującą pod- dzięki aktywności konwertazy angiotensyny (ACE, ang.
stawowe naprężenie ścian naczyń [2,17]. Związkiem dzia- angiotensin converting enzyme). ACE jest zlokalizowana w
łającym przeciwnie niż prostacyklina jest inny eikozanoid błonie komórkowej śródbłonka, szczególnie w mocno una-
- tromboxan A2 (TXA2), produkowany głównie przez płytki czynionych organach, takich jak płuca [22]. Powstała an-
krwi, ale również przez komórki śródbłonka. TXA2 powo- giotensyna II między innymi powoduje skurcz mięśniówki
duje silne obkurczenie naczyń, wzmożoną agregację płytek naczyniowej i proliferację komórek mięśni gładkich, syn-
krwi oraz rozrost mięśniówki naczyń [2,18]. tezę i wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy, a w
konsekwencji wzrost ciśnienia krwi spowodowany wazo-
Przeciwstawnie do prostacykliny działa również czynnik konstrykcją i aktywnością aldosteronu, który zwiększa re-
aktywujący płytki (PAF, ang. platelet-activating factor). Jest sorpcję Na+ w kanalikach dystalnych w nerkach i prowadzi
on fosfolipidem, nie podlega konstytutywnej produkcji, ani do zatrzymania wody w organizmie [23,24].
nie jest przechowywany wewnątrz komórek, lecz podobnie
ŚRÓDBA
ONEK A HEMOSTAZA
jak TXA2 powstaje w odpowiedzi na czynniki humoralne i
stres mechaniczny. Działa on w sposób jukstakrynny, po-
zostaje przyłączony do powierzchni komórek śródbłonka i Istotną rolą śródbłonka jest zaangażowanie w regulację
tak oddziałuje z leukocytami. Receptor PAF jest receptorem krzepnięcia krwi, poprzez udział w utrzymywaniu odpo-
metabotropowym, sprzężonym z białkami G. PAF powodu- wiedniej równowagi pomiędzy czynnikami pro- i antyko-
Postępy Biochemii 59 (4) 2013 359
agulacyjnymi [25], tak by w prawidłowych naczyniach nie że on powierzchniowe glikoproteiny płytek krwi i białka
dochodziło do krzepnięcia, a w uszkodzonych nie docho- warstwy podśródbłonkowej np. kolageny. Może również
dziło do powstawania nadmiernego zakrzepu [4]. Na po- wiązać VIII czynnik krzepnięcia i w ten sposób stabilizować
wierzchni śródbłonka i w warstwie podśródbłonkowej znaj- jego aktywność. Zmniejszona ilość i aktywność czynnika
duje się proteoglikan, siarczan heparanu, o właściwościach vWF wywołuje objawy skazy krwotocznej, w tym krwawe
antykoagulacyjnych, który może pełnić funkcję kofaktora wylewy podskórne, wylewy do stawów i mięśni, liczne i
inhibitora proteaz serynowych, w tym obecnej w osoczu an- obfite krwawienia z dziąseł, nosa, lub po ekstrakcji zębów i
tytrombiny III (ATIII). Ta produkowana w wątrobie gliko- zabiegach chirurgicznych, które opisywane są jako choroba
proteina hamuje aktywność enzymów układu krzepnięcia von Willebranda [26,29].
między innymi trombiny i czynników IXa, Xa, XIa i XIIa.
Śródbłonek jest zaangażowany także w procesy fibryno-
Heparyna przyspiesza oddziaływanie ATIII z proteazami
lizy. W komórkach śródbłonka zachodzi synteza proteazy
serynowymi, co stało się podstawą przeciwzakrzepowej
serynowej, tkankowego aktywatora plazminogenu (t-PA),
terapii heparynowej. Lokalnie powstajÄ…ca w naczyniach
który jest uwalniany do krwiobiegu. Uwolniony t-PA po-
trombina jest inaktywowana przez ATIII, której niewielkie
przez ograniczonÄ… proteolizÄ™ aktywuje plazminogen w
ilości znajdują się na proteoglikanie komórek śródbłonka.
niewielkim stopniu, aż do momentu, gdy ma możliwość
Siarczan heparanu zlokalizowany jest w dużych ilościach
oddziaływania z włóknikiem. Obecność włóknika zwiększa
warstwie podśródbłonkowej, a naruszenie integralności
zdolność t-PA do aktywacji plazminogenu nawet tysiąc-
ściany naczynia może powodować jego odsłonięcie [26].
krotnie. Tak powstająca plazmina może degradować białka
Na powierzchni ECs, szczególnie obficie w mikronaczy- tworzące skrzep [30].
niach płuc, znajduje się integralne białko błonowe trombo-
ŚRÓDBA
ONEK W POWSTAWANIU NOWYCH
modulina, która oddziałując z trombiną obecną w osoczu
NACZYC
KRWIONOÅšNYCH
przyczynia siÄ™ do zmiany jej konformacji. Tak aktywowana
trombina może działać jako jedyny czynnik mogący akty- Naczynia krwionośne powstają na różne sposoby, albo w
wować białko C, które z kolei w obecności kofaktora, białka drodze waskulogenezy, czyli de novo głównie w okresie roz-
S, inaktywuje czynniki Va i VIIIa i działa antykoagulacjnie woju zarodkowego, albo angiogenezy, a więc z naczyń już
[25,26]. Ponadto, wydzielana przez komórki śródbłonka istniejących, poprzez tworzenie odgałęzień przez migrujące
prostacyklina powoduje rozluz
nienie komórek mięśni gład- dojrzałe komórki śródbłonka (ang. sprouting angiogenesis)
kich naczynia i zaburza oddziaływanie monocytów ze śród- lub przez podział wzdłuż długiej osi naczyń (ang. intus-
błonkiem [26]. susceptive angiogenesis). Początkowo panował pogląd, że w
dorosłych organizmach zachodzą jedynie procesy angio-
PGI2 i NO hamują agregację i adhezję płytek krwi [27]. genezy, a waskulogeneza jest charakterystyczna wyłącznie
Na aktywację płytek krwi może również wpływać ATP i dla rozwoju zarodkowego. W roku 1997 opisano jednak w
ADP. Ektonukleazy wytwarzane przez komórki śródbłon- szpiku kostnym komórki funkcjonujące jak progenitorowe
ka (ektodifosfataza i ektotrifosfataza adenozyny) rozkładają komórki śródbłonka (EPCs, ang. endothelial progenitor cell)
ADP do inozyny, a ATP do adenozyny [28], w ten sposób [31,32]. Asahara i współodkrywcy EPCs scharakteryzowa-
usuwając czynniki aktywujące płytki krwi. Co więcej, prze- li je jako komórki jednojądrzaste, pobierające acetylowane
ciwzakrzepowa aktywność komórek śródbłonka polega cząsteczki LDL, wiążące lektyny oraz zdolne do adhezji do
również na produkcji, wraz z komórkami wątroby, inhibito- białek macierzy zewnątrzkomórkowej (ECM, ang. extra-
ra zewnątrzpochodnej drogi układu krzepnięcia zależnej od cellular matrix). W komórkach tych dochodzi do syntezy
czynnika tkankowego (TFPI, ang. tissue factor pathway inhi- CD31, CD34, eNOS, E-selektyny oraz receptora VEGF typu
bitor), który w obecności czynnika Xa jest zdolny do hamo- 2 (VEGFR-2) [33]. Wykazano też, że EPCs uwalniane są ze
wania aktywności kompleksu czynnika tkankowego (TF, szpiku kostnego, a krążąc we krwi mogą nie tylko wbudo-
ang. tissue factor) i czynnika VIIa [25]. Co ciekawe, poziom wywać się w nowo powstające naczynia, ale również do
TFPI w osoczu w przypadkach ostrej niewydolności wątro- miejsc uszkodzenia [34]. Badania ostatnich lat pokazują jed-
by jest niezmieniony, w przeciwieństwie do przypadków nak, że EPC są raczej proangiogennymi monocytami, mogą-
zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego cymi przyczyniać się do tworzenia nowych oraz regeneracji
(DIC), gdzie odnotowano obniżony poziom TFPI, co może uszkodzonych naczyń krwionośnych głównie w sposób pa-
wskazywać właśnie na śródbłonek jako główne z
ródło tego rakrynny, wydzielając w miejscu uszkodzenia odpowiednie
inhibitora [26]. czynniki wspomagające te procesy [35,36]. Stąd też ostatnio
częściej opisuje się je jako proangiogenne komórki pocho-
Z drugiej strony, komórki śródbłonka są, wraz z mega- dzenia szpikowego (BMDC, ang. bone marrow-derived endo-
kariocytami, miejscem syntezy czynnika von Willebranda thelial cells).
(vWF), który odgrywa szczególną rolę w procesie adhezji
i agregacji płytek krwi. Czynnik ten jest stale uwalniany do Co ciekawe, Fang i współpracownicy opisali w 2012 roku
krwioobiegu, ale pewna jego pula jest również przechowy- na łamach czasopisma PLoS Biology populację komórek
wana w cytoplazmie komórek śródbłonka w ciałkach We- macierzystych śródbłonka naczyniowego rezydujących w
ibel-Palade a. Znalez
ć go można również w ziarnistościach obrębie ściany naczyń [37]. Komórki te charakteryzują się
ą w płytkach krwi oraz w podśródbłonkowej warstwie między innymi obecnością markerów śródbłonkowych
tkanki łącznej [29]. VWF jest ligandem umożliwiającym (CD31 i CD105), markerów komórek macierzystych (Sca-
adhezję płytek krwi w miejscu uszkodzenia warstwy śród- 1 i CD117  c-kit), a jednocześnie nie wykazują obecności
błonka naczynia i odsłonięcia tkanki łącznej, ponieważ wią- markerów linii hematopoetycznych. Komórki śródbłonka
360 www.postepybiochemii.pl
wywodzące się z lokalnych komórek macierzystych śród- tein z krwi spowodowanego mutacjami receptorów lub
błonka c-kit+ potrafią utworzyć funkcjonalne naczynia w ligandów uczestniczących w tym procesie [41]. Tworzenie
teście in vivo, oraz mają zdolność do samoodnowy. U my- zmian miażdżycowych przebiega na ogół w podobny spo-
szy KitW-sh, u których synteza c-kit jest zaburzona, liczba sób, szczególnie, gdy rozpatruje się obszary podatne na
lokalnych komórek macierzystych śródbłonka jest niższa, rozwój schorzenia, takie jak zastawki serca, tętnice szyjne i
a wzrost i unaczynienie nowotworów niższe niż u myszy wieńcowe oraz łuk aorty. Do zmian przyczynia się również
typu dzikiego [37]. sprzyjający miażdżycy turbulentny przepływ krwi [42].
Komórki śródbłonka bezpośrednio narażone na kontakt z
Proces angiogenezy przebiega w kilku etapach. Naj-
krwiÄ… bogatÄ… w cholesterol i triglicerydy podlegajÄ… zmia-
pierw, w odpowiedzi na NO i w wyniku działania czynni-
nie fenotypu na tzw. fenotyp wydzielniczy (powiększenie
ka wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF, ang. vascular
siateczki śródplazmatycznej i aparatu Golgiego, zmiany w
endothelial growth factor), dochodzi do wazodylatacji oraz
strukturze cytoszkieletu) [43]. Zmianie tej towarzyszy roz-
do zwiększenia przepuszczalności naczyń krwionośnych.
rost błony podstawnej. Dochodzi do akumulacji lipoprotein
Powoduje to wydostanie się białek osocza poza naczynia.
² pod warstwÄ… komórek Å›ródbÅ‚onka, w przeroÅ›niÄ™tej bÅ‚onie
Przeciwstawne do VEGF działanie wykazuje angiopoety-
podstawnej i poza nią; tam mogą one oddziaływać z prote-
na 1, która wiążąc swój receptor Tie-2 uszczelnia naczynia
oglikanami i białkami ECM, czy ulegać utlenieniu i innym
krwionośne [38]. Następnym etapem w procesie tworzenia
modyfikacjom. Do przeniesienia lipoprotein dochodzi na
nowych naczyń jest rozluz
nienie połączeń pomiędzy ko-
drodze transcytozy. W czasie transportu modyfikowanych
mórkami śródbłonka i rozpoczęcie trawienia macierzy ze-
lipoprotein do warstwy podśródbłonkowej może dochodzić
wnątrzkomórkowej, któremu towarzyszy uwalnianie czyn-
do ich degradacji w komórkach śródbłonka [44]. W efekcie
ników proangiogennych zgromadzonych w ECM, takich jak
w ECs odkładają się duże ilości lipidów, co prowadzi do
VEGF czy zasadowy czynnik wzrostu fibroblastów (bFGF,
powstawania tzw. komórek piankowatych pochodzenia
ang. basic fibroblast growth factor) [38]. Następnie rozpoczyna
śródbłonkowego [45]. W zaawansowanej miażdżycy taki
się migracja i proliferacja komórek śródbłonka, stymulowa-
wygląd przyjmują również inne komórki tworzące płytkę
na przez oddziaływanie VEGF z VEGFR-2. Migrujące ECs
miażdżycową, takie jak makrofagi czy komórki mięśniówki
tworzą odgałęzienie, a po czasie wykształcają światło no-
gładkiej [43].
wego naczynia. Gdy dojdzie do powstania funkcjonalnego
naczynia, a przede wszystkim, gdy rozpocznie się przepływ Długotrwałe zaburzenia gospodarki lipidowej mogą
krwi, następują kolejne procesy dojrzewania naczynia, w prowadzić do powstawania reaktywnych form tlenu (RFT),
których dochodzi do rekrutacji perycytów i komórek mięśni takich jak anionorodnik ponadtlenkowy czy nadtlenek wo-
gładkich oraz stabilizacji naczynia [38]. doru, które są w stanie aktywować komórki śródbłonka, co
jest istotne w początkowych etapach rozwoju miażdżycy.
Powstawanie nowych naczyń krwionośnych jest bar- Wytwarzanie RFT w komórkach naczyń przez różne en-
dzo złożonym procesem, ważnym dla organizmu. Odgry- zymy utleniające (oksydazy NADPH, lipoksygenazę, cyto-
wa istotną rolę między innymi w gojeniu ran czy podczas chrom P450, oksygenazę hemową-1 (HO-1)) oraz w reak-
odbudowy endometrium po menstruacji, jednak może być cjach rozprzęgania łańcucha oddechowego i przez rozprzę-
również procesem patologicznym istotnym w przerzutowa- żony eNOS, jest równoważone przez aktywność enzymów
niu nowotworów czy rozwoju retinopatii [38]. Badanie roli antyoksydacyjnych (katalazy, dysmutazy ponadtlenkowej,
śródbłonka w angiogenezie i dokładne zrozumienie me- peroksydazy glutationowej) [40,46].
chanizmów tego procesu może pozwolić na opracowanie
nowych terapii schorzeń, w których powstawanie naczyń Bardzo niebezpieczne jest zmniejszenie ilości tlenku
odgrywa istotną rolę. azotu w wyniku obniżenia aktywności i ekspresji lub roz-
przęgania eNOS [47]. To ostatnie zjawisko jest szczególnie
DYSFUNKCJA ŚRÓDBA
ONKA
istotne, może bowiem prowadzić do przekazywania elek-
W CHOROBACH CYWILIZACYJNYCH
tronów z NADPH na tlen zamiast na L-argininę, co skut-
kuje powstaniem anionorodnika ponadtlenkowego zamiast
MIAŻDŻYCA
tlenku azotu. Przyczyną takiego przebiegu reakcji może być
Zaburzenia metaboliczne takie jak hiperlipidemia i hiper- niedostępność L-argininy, a także oksydacyjna degradacja
glikemia, a także palenie tytoniu czy sam proces starzenia tetrahydrobiopteryny, kofaktora eNOS. Pula tlenku azo-
siÄ™, mogÄ… prowadzić do zmiany funkcji komórek Å›ródbÅ‚on- tu może ulec dalszej redukcji w wyniku reakcji NO z O2·-,
ka i powstawania schorzeń, w tym miażdżycy. Miażdżyca w której powstaje nadtlenoazotyn (ONOO-), bardzo moc-
to złożona jednostka chorobowa rozwijająca się w ścianach ny utleniacz. Wykazano, że może on hamować aktywność
tętnic w odpowiedzi na różne czynniki uszkadzające na- syntazy prostacykliny, a więc upośledzać wazorelaksację
czynie, indukujące nadmierny stan zapalny i powodujące nie tylko wywoływaną przez tlenek azotu, ale także przez
pogrubienie i włóknienie ściany naczynia [39]. Zaburzenie PGI2. Co więcej, ONOO- może przyczyniać się do utleniania
funkcji komórek śródbłonka jest istotne w powstawaniu BH4, jeszcze bardziej rozprzęgając eNOS. Częściowo utle-
zmian chorobowych. niona tetrahydrobiopteryna nie pełni roli kofaktora NOS,
ale współzawodnicząc z BH4 dodatkowo zaburza produk-
Do uszkodzenia naczyń często przyczynia się podwyż- cję NO [47].
szony poziom cholesterolu we krwi. Stan ten może wyni-
kać zarówno z nadprodukcji lipoprotein w wątrobie, nie- Na rozwój miażdżycy znaczny wpływ ma również prze-
prawidłowej diety [40], czy zaburzenia pobierania lipopro- wlekły stan zapalny i nieprawidłowe działanie układu
Postępy Biochemii 59 (4) 2013 361
odpornościowego. W aktywowanych w toku choroby ko- kach hiperglikemii przemiany glukozy w sorbitol ulegają
mórkach śródbłonka dochodzi do zwiększenia wydzielania intensyfikacji, a jednocześnie reduktaza aldozowa zużywa
cytokin prozapalnych i produkcji molekuł adhezyjnych, co więcej NAD(P)H. Wpływa to na pojemność przeciwutlenia-
prowokuje napływ komórek układu odpornościowego w jącą komórek poprzez wyczerpanie zapasów zredukowane-
obszary zmienione miażdżycowo. Wnikanie makrofagów go glutationu i w konsekwencji zahamowanie aktywności
czy limfocytów do uszkodzonego naczynia przyczynia peroksydazy glutationowej [52]. W cukrzycy, zwłaszcza
się do powiększania i destabilizacji blaszki miażdżycowej z
le wyrównanej, nadmiar glukozy przyczynia się także do
[44,48]. Znaczny rozrost może powodować zaburzenia w niespecyficznej glikozylacji białek i tworzenia końcowych
przepływie krwi przez naczynia. Co więcej, destabilizacja produktów zaawansowanej glikacji (AGE, ang. advanced
blaszki może prowadzić do jej pęknięcia i powstawania za- glycation end-products). To właśnie RFT i AGE zaburzają
krzepów, których szkodliwość zależy od umiejscowienia. W funkcjonowanie komórek śródbłonka poprzez ograniczenie
efekcie może dojść do niedrożności naczyń i niedotlenienia biodostępności tlenku azotu, wzmożoną produkcję wol-
obszarów zaopatrywanych w krew przez zatkane naczynia. nych rodników, czynników wzrostowych i cytokin proza-
W najgorszym wypadku może to prowadzić do ostrego ze- palnych. Zwiększają także syntezę molekuł adhezyjnych, co
społu wieńcowego, uszkodzenia mięśnia sercowego i nawet prowadzi do nadmiernej migracji komórek układu odpor-
śmierci [5]. nościowego i adhezji płytek krwi, przyczyniając się do po-
wstawania zmian miażdżycowych i zmniejszenia elastycz-
NADCIÅšNIENIE T
TNICZE
ności naczyń [31]. Ponadto, w wielu badaniach wykazano
upośledzenie mobilizacji i funkcji komórek EPC/BMDC
Rozwój nadciśnienia tętniczego jest bezpośrednio zwią-
spowodowane hiperglikemią [53-57]. Komórki wykazywa-
zany z regulacją napięcia ścian naczyń krwionośnych przez
ły mniejszą produkcję eNOS i VEGF, charakteryzowały się
śródbłonek. Szczególnie ważne są czynniki powodujące
upośledzoną migracją, osłabioną odpowiedzią na stromal-
obkurczenie mięśniówki naczyniowej, takie jak endoteli-
ny czynnik wzrostu-1 (SDF-1, ang. stromal cell-derived factor
na-1 czy TXA2 [4]. Istotną rolę w patogenezie nadciśnienia
1), mniejszym potencjałem angiogennym oraz prozapalnym
odgrywają reaktywne formy tlenu, zarówno poprzez pod-
fenotypem (zwiększoną produkcją IL-12 i wydajniejszą niż
noszenie ciśnienia krwi jak i wpływ na przebudowę ścian
w wypadku komórek osób zdrowych aktywacją limfocytów
naczyń. Zubożenie puli NO w warunkach stresu oksyda-
T) [58]. To wszystko może przyczyniać się do powstawania
cyjnego prowadzi do zaburzenia funkcji śródbłonka, a RFT
powikłań cukrzycowych, w tym powstawania trudno goją-
mogą stymulować proliferację, migrację i apoptozę komó-
cych się ran i owrzodzeń [31].
rek, wywołując jednocześnie stan zapalny [49]. Usunięcie
czynników wazorelaksacyjnych, czyli zaburzenie równo- Innym istotnym powikłaniem cukrzycy są mikroangio-
wagi pomiędzy mechanizmami relaksacji i skurczu naczyń patie, takie jak retinopatia cukrzycowa. Kapilary w siatków-
może prowadzić do przerostu ścian naczyń, utraty ich ela- ce oka zostają uszkodzone w dużej mierze w wyniku zabu-
styczności i w konsekwencji do rozwoju zmian miażdżyco- rzenia oddziaływania pericytów z komórkami śródbłonka.
wych i nadciśnienia tętniczego [49]. Niewłaściwe funkcjonowanie kapilar prowadzi do niedo-
tlenienia, zwiększającego produkcję VEGF w siatkówce.
CUKRZYCA
W konsekwencji dochodzi do rozrostu niefunkcjonalnych
kapilar, które zaburzają strukturę siatkówki. Powstałe na-
Przykładem schorzenia, w którego patologii istotną rolę czynia charakteryzują się zwiększoną przepuszczalnością,
odgrywają komórki śródbłonka jest cukrzyca. Wyróżnić co nasila procesy zapalne. Zmiany te mogą prowadzić do
można dwa główne rodzaje tej choroby: cukrzycę typu 1 utraty wzroku [59].
(T1DM, ang. type 1 diabetes mellitus) i o wiele częstszą cu-
krzycę typu 2 (T2DM, ang. type 2 diabetes mellitus). U pod- Nefropatie i neuropatie to także przykłady naczyniowych
łoża T1DM leży autoreaktywność układu odpornościo- powikłań cukrzycowych. W nefropatii dochodzi do niepra-
wego, która prowadzi do zniszczenia komórek ² trzustki, widÅ‚owej angiogenezy w kÅ‚Ä™buszkach nerkowych spowo-
produkujących insulinę i kontrolujących stężenie glukozy dowanej zwiększoną produkcją VEGF, co w konsekwencji
we krwi [50]. Rozwój T2DM jest natomiast spowodowany może prowadzić do przewlekłej niewydolności nerek [59].
insulinoopornością, której wynikiem są zaburzenia meta- W wypadku neuropatii AGE wpływają na metaloproteina-
bolizmu i wchłaniania glukozy. Zwiększona produkcja in- zy macierzy zewnątrzkomórkowej, które mogą uszkadzać
suliny, mająca kompensować oporność, prowadzi do trwa- włókna nerwowe oraz na monocyty i komórki śródbłon-
łego uszkodzenia, a następnie apoptozy komórek trzustki ka, powodując zwiększenie produkcji cytokin i cząsteczek
i nieodwracalnego obniżenia produkcji hormonu. Efektem adhezyjnych. Prawdopodobnie pogrubienie i hialinizacja
jest hiperglikemia prowadząca do powikłań cukrzycowych ścian małych naczyń może powodować niedotlenienie ner-
takich jak stopa cukrzycowa, nefropatia, neuropatia, czy wów. Wszystko to przyczynia się do uszkadzania neuro-
retinopatia cukrzycowa [51]. Przy hiperglikemii glukoza nów i rozwoju neuropatii objawiających się między innymi
jest wykorzystywana do syntezy ATP, jednocześnie jednak bólem i zaburzeniami czucia [60].
dochodzi do znacznie zwiększonej produkcji reaktywnych
NOWOTWORY
form tlenu, co prowadzi do dysfunkcji komórek śródbłonka.
IstotnÄ… rolÄ™ w powstawaniu RFT odgrywa szlak sorbitolu,
w którym reduktaza aldozowa katalizuje przekształcenie Procesy angiogenezy i limfangiogenezy prowadzą do
glukozy w sorbitol. W procesie tym zużywany jest NAD(P) powstawania naczyń krwionośnych również w obrębie
H pochodzący ze szlaku pentozofosforanowego. W warun- guzów nowotworowych. Może to być warunek niezbędny
362 www.postepybiochemii.pl
do przyspieszenia wzrostu guza oraz ułatwienia przerzu- 12. Venema RC, Nishida K, Alexander RW, Harrison DG, Murphy TJ
(1994) Organization of the bovine gene encoding the endothelial nitric
towania drogÄ… naczyniowÄ… bÄ…dz
chłonną. Budowa naczyń
oxide synthase. Biochim Biophys Acta 1218: 413-420
zaopatrujących w krew guzy jest na ogół inna niż w wy-
13. Bellamy TC, Wood J, Garthwaite J (2002) On the activation of soluble
padku zwykłych naczyń. Mają one chaotyczny przebieg i
guanylyl cyclase by nitric oxide. Proc Natl Acad Sci USA 99: 507-510
nieprawidłową morfologię, bardzo często charakteryzują
14. Pigazzi A, Heydrick S, Folli F, Benoit S, Michelson A, Loscalzo J (1999)
się zwiększoną przepuszczalnością. Komórki śródbłonka
Nitric oxide inhibits thrombin receptor-activating peptide-induced
mają nieregularne kształty i często tworzą wypustki sięga-
phosphoinositide 3-kinase activity in human platelets. J Biol Chem
jące poza naczynie lub przechodzące przez jego światło. W
274: 14368-14375
niektórych nowotworach istotną rolę może też odgrywać
15. Hinton JM, Langton PD (2003) Inhibition of EDHF by two new com-
mimikra naczyniowa, gdy komórki nowotworowe współ- binations of K+-channel inhibitors in rat isolated mesenteric arteries.
British J Pharmacol 138: 1031-1035
tworzą naczynia guza lub tworzą kanały przypominające
funkcjonalnie naczynia krwionośne [7]. 16. Ozkor MA, Quyyumi AA (2011) Endothelium-derived hyperpolari-
zing factor and vascular function. Cardiol Res Pract 2011: 156146
PODSUMOWANIE 17. Katusic ZS, Santhanam AV, He T (2012) Vascular effects of prostacyc-
lin: does activation of PPAR´ play a role? Trends Pharmacol Sci 33:
Śródbłonek w pełni zasługuje na miano organu. Spełnia
559-564
wiele funkcji służących utrzymaniu homeostazy, regulując
18. Ting HJ, Murad JP, Espinosa EVP, Khasawneh FT (2012) Thromboxa-
przepływ i ciśnienie krwi, syntezę i wydzielanie czynników
ne A2 receptor: biology and function of a peculiar receptor that rema-
aktywnych biologicznie, kontrolując przepływ substancji ins resistant for therapeutic targeting. J Cardiovasc Pharmacol Ther 17:
248-259
odżywczych, angiogenezę czy reakcje zapalne i odporno-
19. Pober JS, Sessa WC (2007) Evolving functions of endothelial cells in
ściowe. To właśnie wielofunkcyjność śródbłonka sprawia,
inflammation. Nat Rev Immunol 7: 803-815
że nieprawidłowości w jego działaniu przyczyniają się do
20. Drawnel FM, Archer CR, Roderick HL (2013) The role of the paracri-
zaburzeń prowadzących do rozwoju różnych stanów choro-
ne/autocrine mediator endothelin-1 in regulation of cardiac contracti-
bowych, takich jak choroba von Willebranda, nadciśnienie
lity and growth. Br J Pharmacol 168: 296-317
tętnicze, choroba niedokrwienna serca, czy miażdżyca tęt-
21. Jain A (2013) Endothelin-1-induced endoplasmic reticulum stress in
nic obwodowych. Śródbłonek odgrywa też decydującą rolę
disease. J Pharmacol Exp Ther 346: 163-172
w rozwoju powikłań cukrzycy oraz w unaczynianiu guzów
22. Bernstein KE, Ong FS, Blackwell W-LB, Shah KH, Giani JF, Gonzalez-
nowotworowych. Pomimo, że wiedza na temat śródbłonka
-Villalobos RA, Shen XZ, Fuchs S, Touyz RM (2013) A modern under-
jest już obecnie bardzo rozległa wciąż konieczne są badania
standing of the traditional and nontraditional biological functions of
pozwalające lepiej poznać mechanizmy molekularne regu- angiotensin-converting enzyme. Pharmacol Rev 65: 1-46
lujące poszczególne aktywności komórek śródbłonkowych.
23. Unger T (2002) The role of the renin-angiotensin system in the deve-
Ich zrozumienie jest również niezbędne przy opracowywa- lopment of cardiovascular disease. Amer J Cardiol 89: 3A-9A
niu nowych terapii i leków.
24. Briet M, Schiffrin EL (2010) Aldosterone: effects on the kidney and car-
diovascular system. Nature Rev Nephrol 6: 261-273
PIÅšMIENNICTWO
25. Aird WC (2004) Natural anticoagulant inhibitors: activated Protein C.
Best Pract Res Clin Haematol 17: 161-182
1. Fishman AP (1982) Endothelium: a distributed organ of diverse capa-
bilities. Ann N Y Acad Sci 401: 1-8
26. Wu KK, Thiagarajan P (1996) Role of endothelium in thrombosis and
hemostasis. Annu Rev Med 47: 315-331
2. Cines DB, Pollak ES, Buck CA, Loscalzo J, Zimmerman GA, McE-
ver RP, Pober JS, Wick TM, Konkle BA, Schwartz BS, Barnathan ES,
27. Rubanyi GM (1993) The role of endothelium in cardiovascular home-
McCrae KR, Hug BA, Schmidt AM, Stern DM (1998) Endothelial cells
ostasis and diseases. J Cardiovasc Pharmacol 22 Suppl 4: S1-14
in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders. Blood
28. Yegutkin GG, Henttinen T, Samburski SS, Spychala J, Jalkanen S (2002)
91: 3527-3561
The evidence for two opposite, ATP-generating and ATP-consuming,
3. Abbott NJ, Rönnbäck L, Hansson E (2006) Astrocyte-endothelial inte-
extracellular pathways on endothelial and lymphoid cells. Biochem J
ractions at the blood-brain barrier. Nat Rev Neurosci 7: 41-53
367: 121-128
4. Wnuczko K, Szczepański M (2007) Śródbłonek - charakterystyka i
29. Sadler JE (1998) Biochemistry and genetics of von Willebrand factor.
funkcje. Pol Merkur Lekarski 23: 60-65
Annu Rev Biochem 67: 395-424
5. Lerman A, Zeiher AM (2005) Endothelial function: cardiac events. Cir-
30. Dobrovolsky AB, Titaeva EV (2002) The fibrinolysis system: regulation
culation 111: 363-368
of activity and physiologic functions of its main components. Bioche-
mistry Mosc 67: 99-108
6. Deanfield JE, Halcox JP, Rabelink TJ (2007) Endothelial function and
dysfunction: testing and clinical relevance. Circulation 115: 1285-1295
31. Kotlinowski J, Kozakowska M (2010) Cukrzyca a komórki progenito-
rowe śródbłonka. Post Biol Kom 37: 153-165
7. Dudley AC (2012) Tumor endothelial cells. Cold Spring Harbor Per-
spectives in Medicine 2: a006536
32. Carmeliet P (2003) Angiogenesis in health and disease. Nat Med 9: 653-
660
8. Furchgott RF, Zawadzki JV (1980) The obligatory role of endothelial
cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. Na-
33. Asahara T, Murohara T, Sullivan A, Silver M, van der Zee R, Li T,
ture 288: 373-376
Witzenbichler B, Schatteman G, Isner JM (1997) Isolation of putative
progenitor endothelial cells for angiogenesis. Science 275: 964-967
9. Forstermann U, Kleinert H (1995) Nitric oxide synthase: expression
and expressional control of the three isoforms. Naunyn Schmiede-
34. Asahara T, Masuda H, Takahashi T, Kalka C, Pastore C, Silver M, Ke-
bergs Arch Pharmacol 352: 351-364
arne M, Magner M, Isner JM (1999) Bone marrow origin of endothelial
progenitor cells responsible for postnatal vasculogenesis in physiolo-
10. Alderton WK, Cooper CE, Knowles RG (2001) Nitric oxide synthases:
gical and pathological neovascularization. Circ Res 85: 221-228
structure, function and inhibition. Biochem J 357: 593-615
35. Rohde E, Malischnik C, Thaler D, Maierhofer T, Linkesch W, Lanzer G,
11. Felaco M, Grilli A, De Lutiis MA, Patruno A, Libertini N, Taccardi AA,
Guelly C, Strunk D (2006) Blood monocytes mimic endothelial proge-
Di Napoli P, Di Giulio C, Barbacane R, Conti P (2001) Endothelial ni-
nitor cells. Stem Cells 24: 357-367
tric oxide synthase (eNOS) expression and localization in healthy and
diabetic rat hearts. Ann Clin Lab Sci 31: 179-186
Postępy Biochemii 59 (4) 2013 363
36. Pearson JD (2010) Endothelial progenitor cells - an evolving story. Mi- 50. Bluestone JA, Herold K, Eisenbarth G (2010) Genetics, pathogenesis
crovasc Res 79: 162-168 and clinical interventions in type 1 diabetes. Nature 464: 1293-1300
37. Fang S, Wei J, Pentinmikko N, Leinonen H, Salven P (2012) Generation 51. Fowler MJ (2008) Microvascular and macrovascular complications of
of functional blood vessels from a single c-kit+ adult vascular endothe- diabetes. Clin Diabetes 26: 77-82
lial stem cell. PLoS Biol 10: e1001407
52. Forbes JM, Cooper ME (2013) Mechanisms of diabetic complications.
38. Carmeliet P (2000) Mechanisms of angiogenesis and arteriogenesis. Physiol Rev 93: 137-188
Nat Med 6: 389-395
53. Tamarat R, Silvestre J-S, Le Ricousse-Roussanne S, Barateau V, Le-
39. Libby P, Ridker PM, Maseri A (2002) Inflammation and atherosclero- comte-Raclet L, Clergue M, Duriez M, Tobelem G, Lévy BI (2004) Im-
sis. Circulation 105: 1135-1143 pairment in ischemia-induced neovascularization in diabetes: bone
marrow mononuclear cell dysfunction and therapeutic potential of
40. Stapleton PA, Goodwill AG, James ME, Brock RW, Frisbee JC (2010)
placenta growth factor treatment. Am J Pathol 164: 457-466
Hypercholesterolemia and microvascular dysfunction: interventional
strategies. J Inflamm (Lond) 7: 54 54. Kränkel N, Adams V, Linke A, Gielen S, Erbs S, Lenk K, Schuler G,
Hambrecht R (2005) Hyperglycemia reduces survival and impairs
41. Gill PJ, Harnden A, Karpe F (2012) Familial hypercholesterolaemia.
function of circulating blood-derived progenitor cells. Arterioscler
BMJ 344: e3228
Thromb Vasc Biol 25: 698-703
42. Malek AM, Alper SL, Izumo S (1999) Hemodynamic shear stress and
55. Fadini GP, Miorin M, Facco M, Bonamico S, Baesso I, Grego F, Mene-
its role in atherosclerosis. JAMA 282: 2035-2042
golo M, de Kreutzenberg SV, Tiengo A, Agostini C, Avogaro A (2005)
43. Simionescu M (2007) Implications of early structural-functional chan-
Circulating endothelial progenitor cells are reduced in peripheral va-
ges in the endothelium for vascular disease. Arterioscler Thromb Vasc
scular complications of type 2 diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 45:
Biol 27: 266-274
1449-1457
44. Sitia S, Tomasoni L, Atzeni F, Ambrosio G, Cordiano C, Catapano A,
56. Segal MS, Shah R, Afzal A, Perrault CM, Chang K, Schuler A, Beem
Tramontana S, Perticone F, Naccarato P, Camici P, Picano E, Cortigiani
E, Shaw LC, Li Calzi S, Harrison JK, Tran-Son-Tay R, Grant MB (2006)
L, Bevilacqua M, Milazzo L, Cusi D, Barlassina C, Sarzi-Puttini P, Tu-
Nitric oxide cytoskeletal-induced alterations reverse the endothelial
riel M (2010) From endothelial dysfunction to atherosclerosis. Autoim-
progenitor cell migratory defect associated with diabetes. Diabetes 55:
mun Rev 9: 830-834
102-109
45. Yu X-H, Fu Y-C, Zhang D-W, Yin K, Tang C-K (2013) Foam cells in
57. Zhang W, Wang X, Hu R (2008) Effects of high glucose plus high in-
atherosclerosis. Clin Chim Acta 424: 245-252
sulin on proliferation and apoptosis of mouse endothelial progenitor
46. Bonomini F, Tengattini S, Fabiano A, Bianchi R, Rezzani R (2008) Athe- cells. Inflamm Res 57: 571-576
rosclerosis and oxidative stress. Histol Histopathol 23: 381-390
58. Loomans CJ, Van Haperen R, Van Zonneveld AJ (2009) Differentiation
47. Karbach S, Wenzel P, Waisman A, Münzel T, Daiber A (2013) eNOS
of bone marrow-derived endothelial progenitor cells is shifted into a
uncoupling in cardiovascular diseases - the role of oxidative stress and
proinflammatory phenotype by hyperglycemia. Mol Med 15: 152-159
inflammation. Curr Pharm Des, w druku
59. Xu L, Kanasaki K, Kitada M, Koya D (2012) Diabetic angiopathy and
48. Sima AV, Stancu CS, Simionescu M (2009) Vascular endothelium in
angiogenic defects. Fibrogenesis Tissue Repair 5: 13
atherosclerosis. Cell Tissue Res 335: 191-203
60. Deretic V (2012) Autophagy as an innate immunity paradigm: expan-
49. Schulz E, Gori T, Munzel T (2011) Oxidative stress and endothelial
ding the scope and repertoire of pattern recognition receptors. Curr
dysfunction in hypertension. Hypertension Res 34: 665-673
Opin Immunol 24: 21-31
Endothelium in physiology and pathogenesis of diseases
Mateusz Tomczyk, Witold Nowak, Agnieszka Jaz
wa*
Department of Medical Biotechnology, Faculty of Biochemistry, Biophysics and Biotechnology, Jagiellonian University, 7 Gronostajowa St., 30-387
Krakow, Poland
*
e-mail: [e-mail]
Key words: angiogenesis, diabetes, dysfunction of endothelium, atherosclerosis, oxidative stress
ABSTRACT
Vascular endothelium is the layer of cells that line blood vessels and serve as the primary barrier between the blood and the tissues. These
cells play many important functions such as regulation of the vascular tone, blood flow and pressure control, maintaining the balance be-
tween thrombosis and fibrinolysis, participation in immune system reactions and new blood vessels formation. Disturbance in any of these
functions may contribute to the development of different diseases such as for e.g. hypertension, atherosclerosis and deep vein thrombosis, as
well as cancer.
364 www.postepybiochemii.pl