Biochemia w pigułce lista wykładów
Wykład 8
Nieenzymatyczna glikozylacja białek a proces starzenia się
Stulatkowie
Gdy przeprowadzono badania osób, których wiek przekroczył 100 lat, były w tej grupie osoby
pijące i nie pijące, palące i niepalące, z wysokim i niskim cholesterolem, spokojni i wybuchowi,
ćwiczący i nieruchawi. Wśród tych czynników nie odkryto istotnych różnic z pozostałą częścią
społeczeństwa. Wszyscy oni mieli jednak pewne cechy wspólne zdecydowanie odróżniające ich
od innych. Były to: wyjątkowo niski cukier, wyjątkowo niskie trójglicerydy i względnie niski
poziom insuliny.
Czy można wiązać to współwystępowanie długowieczności i parametrów biochemicznych
bezpośrednim związkiem przyczynowo-skutkowym? Badania ostatnich lat dają przynajmniej
częściowo pozytywną odpowiedz
na to pytanie. Niepodważalna wydaje się być rola cukru i
insuliny w tym procesie. Trójglicerydy natomiast wydają się być jedynie skutkiem wzrostu cukru i
insuliny we krwi i same w sobie nie przyspieszają w istotny sposób starzenia się.
W bieżącym artykule spróbuję przybliżyć nieco mechanizmy oddziaływania wysokich
poziomów cukru na tempo procesu starzenia się.
Nieenzymatyczna glikozylacja
Podstawowy mechanizm niekorzystnego oddziaływania krążącego we krwi cukru to
nieenzymatyczne przyłączanie się do różnych cząsteczek białkowych i zmienianie ich
właściwości. Proces ten nazywamy nieenzymatyczną glikozylacją. Określenie  nieenzymatyczna
oznacza, że proces ten zachodzi samoistnie, bez specjalnych przyspieszaczy reakcji chemicznej,
jakimi są enzymy. Oznacza więc, że podstawowym parametrem wyznaczającym szybkość
zachodzenia tej reakcji w danej chwili jest aktualne stężenie glukozy (fruktozy, galaktozy) we
krwi. Im wyższe jest to stężenie, tym szybciej zachodzi reakcja. Innym parametrem, który mógłby
wpływać na szybkość reakcji jest temperatura. Wyższa temperatura ułatwia zajście każdej reakcji
chemicznej, gdyż cząsteczki mają wówczas większą energię by pokonać barierę energetyczną
broniącą przed zajściem reakcji. Jednak nie chciałbym się wypowiadać, czy ilościowo jest to tutaj
czynnik istotny. (U Optymalnych, jak wiemy przemiana materii jest mniejsza i temperatura ciała
może być o kilka kresek niższa.)
Od razu na wstępie chciałbym podkreślić, że proces glikozylacji zachodzi w naszym organizmie
bardzo powoli, a specjalne mechanizmy obronne non-stop  sprzątają glikozylowane białka i
budują nowe na ich miejsce. Przykładem procesu glikozylacji wykorzystywanym obecnie w
medycynie jest oznaczanie glikozylowanej hemoglobiny przy monitorowaniu cukrzycy, która
odzwierciedla średnie stężenie cukru we krwi w ostatnich 6-8 tygodniach. W czasie życia krwinki
trwającego do 120 dni glikozylacji ulega średnio w warunkach prawidłowych ok. 10% cząsteczek
hemoglobiny. Ponieważ we krwi są w danym momencie krwinki o różnym wieku, średnia
zawartość hemoglobiny glikozylowanej wynosi ok. 5%.
W cukrzycy, gdy średnie stężenie cukru wzrasta np. 2-krotnie (z ok. 100mg% na ok. 200mg%)
przyłączanie go do hemoglobiny wzrasta również w przybliżeniu dwukrotnie. Jednak ponieważ
krwinki glikozylowane żyją krócej, średnie stężenie hemoglobiny glikozylowanej wzrasta nieco
mniej niż 2x.
Etapy glikozylacji
Proces przyłączania się cząsteczki cukru do białka jest dwuetapowy. Pierwszy etap jest
odwracalny, tzn. że po osiągnięciu stanu równowagi reakcja zachodzi z taką samą szybkością w
obie strony. Stan równowagi osiągany jest po ok. 1 miesiącu, co w praktyce oznacza, że dla białek
o szybkim obrocie w organizmie, nie jest on osiągany nigdy. Białka uglikozylowane zdążą zostać
rozłożone, a na ich miejsce powstają nowe nieuglikozylowane. Drugi etap jest już nieodwracalny.
Podlegają im białka pozostające długo w organizmie, jak np. kolagen (białko skóry, ścięgien,
chrząstek, kości). Efektem tego etapu jest powstanie tzw. końcowych produktów zaawansowanej
glikacji -(Advanced Glycation Endproducts, AGE). Używany w literaturze skrót AGE jest tu o tyle
interesujący, że słowo age oznacza po angielsku właśnie starzeć się. Przez AGE rozumieć więc
będziemy pewne związki chemiczne, których skomplikowanych nazw nie będę przytaczał, które
można oznaczyć w badanych tkankach i płynach ustrojowych, i których ilość świadczy o
zaawansowaniu nieodwracalnych procesów glikozylacji.
Przykłady glikozylacji
Skutki biologiczne powyższych procesów są wielorakie i prawdopodobnie nie wszystkie jeszcze
są poznane. Co wiadomo już dziś?
Albumina - glikozylacja upośledza jej funkcje transportowe. Zmniejsza się jej zdolność
transportu bilirubiny i długołańcuchowych kwasów tłuszczowych.
Białka błony erytrocyta - ich glikozylacja zmniejsza jej właściwości sprężyste, zmniejsza się
więc zdolność erytrocytów do odkształcania w naczyniach włosowatych.
Katepsyna B - enzym biorący udział w przekształceniu proinsuliny w insulinę. Pod wpływem
glikozylacji ulega zahamowaniu.
Antytrombiny III - jej glikozylacja prowadzi do przewagi procesów krzepnięcia nad procesami
usuwania skrzepów.
Dysmutaza ponadtlenkowa - enzym ten jest elementem układu przeciwutleniaczy. Jego
zahamowanie pod wpływem glikozylacji prowadzi do rozwoju tzw. stresu oksydacyjnego w
komórce. Mówiąc prościej: wolne rodniki są wolniej usuwane, zwiększa się więc ich szkodliwe
działanie.
Apolipoproteina B - podstawowe białko frakcji LDL. Glikozylacja w miejscu wiązania się z
receptorem powoduje, że frakcja ta jest wolniej usuwana z krwi. W sumie nic złego się nie dzieje,
tyle, ze wzrasta nieco LDL w osoczu, co często przyprawia badającego się niepotrzebnie o silny
stres. Znając ogólnie panującą nam społeczną fobię przed wysokim LDL (również wśród wielu
Optymalnych) od razu w tym miejscu dodam, że kwestia poziomu LDL we krwi zależy również
od wielu innych czynników. Ponieważ poziom tego składnika krwi jest tak naprawdę w szerokim
zakresie nieistotny, ewolucyjnie nie wykształciły się mechanizmy, które by regulowały jego
poziom w wąskich granicach. Występuje w związku z tym duża zmienność osobnicza poziomu
LDL w osoczu. W toku ewolucji osobnicy z wysokim lub niskim poziomem LDL nie byli po
prostu eliminowani z populacji.
Kolagen - pod wpływem glikozylacji zwiększa się liczba wiązań krzyżowych między
cząsteczkami kolagenu, co sprawia, że zwiększa się sztywność włókien kolagenowych, zmniejsza
się również ich rozpuszczalność oraz podatność na trawienie enzymatyczne, co utrudnia jego
regenerację.
Kwasy nukleinowe (DNA)- są cząsteczkami bardzo długo żyjącymi, mogą więc ulec znacznej
modyfikacji pod wpływem cukru. Może to prowadzić do zmian w materiale genetycznym.
Glikozylacja DNA może być wyjaśnieniem, dlaczego słynna sklonowana owca Dolly tak szybko
się zestarzała. Przyczyną mogła być większa niż w normalnych warunkach glikozylacja materiału
genetycznego.
Usuwanie AGE z organizmu
Problem radzenia sobie organizmu z glikozylacją można rozpatrywać w 2 aspektach. Pierwszy
to usuwanie AGE z organizmu. Drugi to naprawianie skutków glikozylacji w organizmie.
Wszystko co jest szkodliwe jest z organizmu usuwane. AGE również. Główną drogą usuwania
tych związków są nerki. W niewydolności nerek spada więc ich wydalanie. Ilość AGE wzrasta
wtedy w organizmie i proces starzenia postępuje nieco szybciej. AGE są rozpoznawane przez
różne komórki w organizmie przy pomocy specjalnych receptorów. Jedną z takich komórek
rozpoznających AGE są makrofagi - komórki żerne, komórki sprzątaczki. Połączenie się białka
zawierającego na swojej powierzchni AGE do takiego receptora uruchamia szereg reakcji
prowadzących w dużym skrócie do pobudzenia procesów trawienia tkanki i jej odbudowy.
Dochodzi wtedy do wymiany uglikozylowanych białek tkankowych na nowe. Wymaga to
oczywiście większej liczby reakcji chemicznych zachodzących w tej tkance i generalnie
zwiększenia przemiany materii. Wzrasta zapotrzebowanie na budulec i energię.
Procesy naprawcze usuwające skutki glikozylacji postępują w miarę starzenia się organizmu
coraz mniej efektywnie. Powoduje to, że tkanki stają się więc coraz bardziej wysycone przez
AGE. Jeśli dochodzą do tego problemy z nerkami spowodowane m.in. przez AGE, usuwanie AGE
postępuje coraz mniej sprawnie. W przypadku powstawania większych ilości AGE np. w
cukrzycy, może zacząć rozwijać się błędne koło, które może być trudno przerwać.
Zmiany w narządach
Nerki - odkładanie się glikozylowanych białek w kłębkach nerkowych prowadzi do
powstawania ich złogów, z czasem do stwardnienia kłębków i osłabienia ich pracy.
Soczewka - glikozylacja białek soczewki jest jednym z mechanizmów rozwoju zaćmy.
Układ nerwowy - gromadzenie się jednego ze związków należących do AGE w niektórych
neuronach mózgu nasuwa podejrzenie, że AGE mogą mieć swój udział w procesie starzenia się
neuronów oraz przyczyniać się do rozwoju choroby Alzheimera. Przypuszcza się, że w rozwoju tej
choroby współdziałają glikozylacja białek, stres oksydacyjny komórki i osłabiony pobór glukozy
przez neurony.
Nerwy obwodowe - glikozylacja białek mieliny nerwów odgrywa prawdopodobnie istotną rolę
w tzw. neuropatii cukrzycowej oraz upośledzeniu funkcji nerwów u osób w starszym wieku.
Płuca - tkanka łączna płuc, wskutek opisanych wcześniej zmian w budowie kolagenu, traci
właściwości sprężyste i płuca nie rozciągają się tak łatwo przy nabieraniu powietrza. Zmniejsza się
pojemność oddechowa płuc.
Chrząstki - zaobserwowano proporcjonalny do ilości AGE spadek zawartości proteoglikanów w
chrząstkach. Wskazuje to na możliwość uczestnictwa AGE w rozwoju choroby zwyrodnieniowej
stawów.
Kości - AGE mogą zaburzać wzrost i różnicowanie tkanki kostnej. Jedną z chorób, w rozwoju
której podejrzewa się istotną rolę AGE jest postępująca z wiekiem osteoporoza. Dokładny
mechanizm molekularny zachodzących zmian jest jednak dopiero badany i wymaga
potwierdzenia.
Uwagi końcowe
Zdaję sobie sprawę, że przedstawione tu informacje mogą spowodować sporo zamieszania w
środowisku Optymalnym. Mogą przyczynić się do tego, że nieco inaczej będziemy patrzeć na
proces wyprowadzania cięższych przypadków z niektórych chorób, w tym szczególnie cukrzycy i
niewydolności nerek, jako mających najsilniejsze odbicie w świetle powyższego artykułu. Pragnę
podkreślić, że rola glikozylacji białek w procesie starzenia i rozwoju wielu chorób to bardzo
świeża, jeśli chodzi o rozwój medycyny dziedzina wiedzy. Powyższe informacje nie trafiły jeszcze
do podręczników medycznych. Ja sam zetknąłem się z tym tematem bardzo niedawno. Stąd
przedstawione w tym artykule informacje trzeba traktować mimo wszystko z pewną ostrożnością,
by nie przecenić przypadkiem roli opisywanych procesów. Tym niemniej pełne poznanie tych
zjawisk będzie z pewnością istotnym krokiem do poznania przyczyn tych, jak i wielu innych
chorób.
Autor: Krzysztof Piotr Michalak. Prawa autorskie zastrzeżone.