Eikozanoidy
Eikozanoidy
Kwas arachidonowy
i jego pochodne
Zakład Chemii Medycznej
Zakład Chemii Medycznej
Pomorskiej Akademii Medycznej
Kwas arachidonowy
9 8 6 5 3 1
10
20
11 12 14 15 17 19
Kwas arachidonowy:
kwas eikoza-5,8,11,14-tetraenowy
wzór półstrukturalny:
CH3(CH2)4CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CHCH2CH=CH(CH2)3COOH
2
Kwas arachidonowy
" syntetyzowany jest z egzogennych kwasów
tłuszczowych
tłuszczowych
" prekursor kilku grup związków o silnym i bardzo
zróżnicowanym działaniu biologicznym
" pochodne zalicza się do grupy hormonów
tkankowych
" stężenie wolnego kwasu arachidonowego
w komórkach jest na ogół bardzo niewielkie.
" jeden ze składników fosfolipidów błonowych.
" jeden ze składników fosfolipidów błonowych.
3
Kwas arachidonowy
Fosfolipaza A2 katalizuje przy udziale jonów wapnia i ATP uwalnianie
kwasu arachidonowego z błon fosfolipidowych
vð czynniki powodujÄ…ce przemieszczenie fosfolipazy A2 z cytozolu do
błony komórkowej:
vð reakcja antygen-przeciwciaÅ‚o,
vð stymulacja fizyczna (zimno, miejscowe zmiany skÅ‚adu i stężenia jonów)
vð bodziec zapalny
vð angiotensyna II
vð adrenalina
vð trombina
vð Steroidy przeciwzapalne hamujÄ… fosfolipazÄ™ A2
Steroidy przeciwzapalne hamujÄ… fosfolipazÄ™ A2
4
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
izoprostany
kwas arachidonowy
lipoksygenazy syntazy PGH epoksygenazy/P450
(cyklooksygenazy)
HPETE
PGG2
vðEET
vðÅšródÅ‚aÅ„cuchowe
hepoksyliny
HETE
(trioksyliny)
PGH2
vðw
w-końcowe HETE
HETE
Prostanoidy:
vðprostaglandyny (PG)
lipoksyny
vðprostacykliny (PGI)
vðtromboksany (TX)
Leukotrieny (LT)
5
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
kwas arachidonowy
lipoksygenazy
lipoksygenazy  niehemowe dioksygenazy
wielonienasyconych kwasów tłuszczowych
vðstwierdzono istnienie ok. 40 lipoksygenaz roÅ›lin i ssaków.
HPETE vðsubstratem dla lipoksygenaz jest kwas arachidonowy
vðwbudowujÄ… atomu tlenu do Å‚aÅ„cucha kwasu tÅ‚uszczowego
vðnadrodzina lipoksygenaz zawiera cztery rodziny:
hepoksyliny
vð5- lipoksygenazy
(trioksyliny)
vð8-lipoksygenazy
vð8-lipoksygenazy
vð12-lipoksygenazy
HETE
vð15-lipoksygenazy
vðW rodzinie 12-LOX wyróżniamy typy:
lipoksyny
vðpÅ‚ytkowy,
vðleukocytarny
Leukotrieny (LT)
vðepidermalny.
6
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
kwas arachidonowy
lipoksygenazy
5-HPETE
HPETE
kwas 5-hydroperoksyeikozatetraenowy
hepoksyliny
(trioksyliny)
Hepoksyliny:
Hepoksyliny:
HETE monohydroksyepoksy pochodne AA
vðodpowiadajÄ… za uwalnianie wapnia
lipoksyny
wewnątrzkomórkowego
vðotwierajÄ… kanaÅ‚y potasowe.
Leukotrieny (LT)
7
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
kwas arachidonowy
lipoksygenazy
5-HETE
kwas 5-hydroksyeikozatetraenowy
HPETE
hepoksyliny
(trioksyliny)
Lipoksyny  trihydroksyeikozanoidy
Lipoksyny  trihydroksyeikozanoidy
działanie podobne do leukotrienów
HETE
antagonizują one prozapalne działanie leukotrienów (?)
są endogennymi inhibitorami procesów zapalnych (?)
lipoksyny
czynniki sygnalizujące ich zakończenie(?)
Leukotrieny (LT)
8
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
kwas arachidonowy
lipoksygenazy
HPETE
Leukotrien A4
hepoksyliny
(trioksyliny)
Leukotrien B4
Leukotrien B4
HETE
lipoksyny
Leukotrieny (LT)
Leukotrien C4
9
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
kwas arachidonowy
lipoksygenazy
LTB4 działa chemotaktycznie; najsilniej na
neutrofile, znacznie słabiej na eozynofile
" stymuluje uwalnianie enzymów lizosomalnych
oraz rodników nadtlenkowych przez neutrofile
HPETE
" zwiększa przepuszczalność naczyń
Leukotrieny cysteinylowe (LTC4, LTD4, LTE4)
hepoksyliny
" kurczÄ… centralne i obwodowe drogi oddechowe
(trioksyliny)
" zwiększają nadreaktywność oskrzeli
" stymulują wydzielanie śluzu przez komórki
" stymulują wydzielanie śluzu przez komórki
kubkowe oskrzeli
HETE
" zwiększają przepuszczalność naczyń
" działają chemotaktycznie (LTD4 swoisty czynnik
lipoksyny
chemotaktyczny dla eozynofilów)
Leukotrieny (LT)
10
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
kwas arachidonowy
2 izoformy cyklooksygenazy:
syntazy PGH
COX-1 - produkowana konstytutywnie
(cyklooksygenazy)
COX-2 - produkowana indukcyjnie
PGG2
PGH2
Prostanoidy:
vðprostaglandyny (PG)
vðprostacykliny (PGI)
vðTromboksany (TX)
11
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
kwas arachidonowy
wytwarzane przez prawie wszystkie komórki
syntazy PGH
wydzielane są bezpośrednio po wytworzeniu
(cyklooksygenazy)
nie są magazynowane w komórkach
Różnią się:
PGG2 grupami funkcyjnymi - hydroksylowÄ… i ketonowÄ…
ich połozeniem
lub połozeniem wiązania podwójnego w pierścieniu
ilością wiązań podwójnych w łańcuchach (PG1, PG2, PG3)
PGH2
Prostanoidy:
vðprostaglandyny (PG)
vðprostacykliny (PGI)
Prostaglandyna A1 C1
vðTromboksany (TX)
12
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
kwas arachidonowy
Prostaglandyny (w ilościach 1 ng/ml) modulują
syntazy PGH
(cyklooksygenazy) funkcje mięsni gładkich.
Działanie różnych prostaglandyn może być
przeciwstawne:
PGG2
Øðprostaglandyny F stymulujÄ… skurcz
Øðprostaglandyny A i E rozkurcz mięśni gÅ‚adkich
StymulujÄ… stany zapalne
PGH2
Kontrolują kanały jonowe
Kontrolują kanały jonowe
Modulują przekazywanie sygnałów przez synapsy
Prostanoidy:
Działają antagonistycznie w stosunku do
vðprostaglandyny (PG)
adrenaliny
vðprostacykliny (PGI)
vðTromboksany (TX)
13
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
kwas arachidonowy
syntazy PGH
(cyklooksygenazy)
PGI2
PGG2
Zapobiegają nadmiernemu krzepnięciu krwi
PGH2
Prostanoidy:
vðprostaglandyny (PG)
vðprostacykliny (PGI)
vðTromboksany (TX)
14
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
kwas arachidonowy
syntazy PGH
(cyklooksygenazy)
PGG2
PGH2 Pobudzją agregację płytek i obkurczają małe
naczynia krwionośne
naczynia krwionośne
Prostanoidy:
vðprostaglandyny (PG)
vðprostacykliny (PGI)
vðTromboksany (TX)
15
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
kwas arachidonowy
epoksygenazy/P450
Wpływają na:
Øðuwalnianie hormonu peptydowego
vðEET
ØðnapiÄ™cie mięśniówki gÅ‚adkiej naczyÅ„ krwinoÅ›nych
vðÅšródÅ‚aÅ„cuchowe
Øðtransport jonów (np. ukÅ‚ady transportowe w nerkach)
HETE
ØðregulujÄ… proliferacjÄ™ komórek
vðw
w-końcowe HETE
ØðbiorÄ… udziaÅ‚ w procesach zapalenia i hemostazie
ØðbiorÄ… udziaÅ‚ w procesach zapalenia i hemostazie
ØðbiorÄ… udziaÅ‚ w szlakach wewnÄ…trzkomórkowej sygnalizacji
16
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
izoprostany
kwas arachidonowy
Izoprostany
ØðsÄ… izomerami prostaglandyn:
Øðzbudowane sÄ… z pierÅ›cienia cyklopentanowego
Øðoraz z dwóch Å‚aÅ„cuchów bocznych,
Øðw których wystÄ™pujÄ… wiÄ…zania podwójne i grupa hydroksylowa.
Øðw których wystÄ™pujÄ… wiÄ…zania podwójne i grupa hydroksylowa.
Øðobydwa Å‚aÅ„cuchy znajdujÄ… siÄ™ po tej samej stronie pierÅ›cienia cyklopentanowego
Øðprodukowane na drodze nieenzymatycznego mechanizmu wolnorodnikowego
ØðsÄ… wydalane przez nerki
17
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
izoprostany
kwas arachidonowy
Funkcje biologiczne izoprostanów:
Øðindukcja mitogenezy w komórkach mięśni gÅ‚adkich naczyÅ„ krwionoÅ›nych
ØðdziaÅ‚anie naczynioskurczowe  na naczynia krwionoÅ›ne nerek
Øðefekt natriuretyczny
Øðefekt natriuretyczny
Øðmodulowanie funkcji pÅ‚ytek krwi
18
Fosfolipidy błonowe
fosfolipaza A2
izoprostany
kwas arachidonowy
Wzmożona synteza izoprostanów:
Øðw chorobach mięśnia sercowego
Øðchoroba niedokrwienna,
ØðzawaÅ‚,
Øðwady zastawkowe
Øðmiażdzyca  stężenie izoprostanów koreluje dodatnio z czynnikami ryzyka
Øðhipercholesterolemia,
Øðhipercholesterolemia,
Øðhiperhomocysteinemia,
Øðpalenie papierosów,),
Øðchoroby wÄ…troby (marskość),
Øðcukrzyca
ØðukÅ‚adu oddechowego (astma, sarkoidoza),
Øðchoroby tkanki Å‚Ä…cznej (toczeÅ„ rumieniowaty ukÅ‚adowy).
19
Eikozanoid Podstawowe miejsce syntezy Aktywność biologiczna
Komórki tuczne Rozszerzanie naczyń
PGD2
Rozszerzanie naczyń, wzmaganie wpływu bradykininy i histaminy,
Nerki, śledziona, serce wywoływanie skurczów macicy, agregacje płytek, utrzymywanie
Nerki, śledziona, serce wywoływanie skurczów macicy, agregacje płytek, utrzymywanie
PGE2
PGE2
otwartego płodowego przewodu tętniczego
Nerki, śledziona, serce Zwężanie naczyń, skurcz mięśni gładkich
PGF2
Prekursor dla tromboksanu A2 i B2, zapoczątkowanie agregacji płytek i
PGH2
zwężanie naczyń
Serce, komórki śródbłonka naczyń Hamowanie agregacji płytek, zapoczątkowanie rozszerzania naczyń
PGI2
Płytki krwi Zapoczątkowanie agregacji płytek i zwężanie naczyń
TXA2
Płytki krwi Zapoczątkowanie zwężania naczyń
TXB2
Monocyty, granulocyty zasadochłonne,
granulocyty obojetnochłonne,
Zapoczątkowanie chemotaksji i agrehacji leukocytów
LTB4
granulocyty kwasochłonne, komórki
tuczne, komórki nabłonkowe
tuczne, komórki nabłonkowe
Monocyty i makrofagi pęcherzykowe,
granulocyty zasadochłonne, Składnik SRS-A2 (wolno reagującej substancji anafilaktycznej),
LTC4
granulocyty kwasochłonne, komórki zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie oskrzeli
tuczne, komórki nabłonkowe
Monocyty i makrofagi pęcherzykowe,
Główny składnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i
granulocyty zasadochłonne, komórki
LTD4
zwężanie oskrzeli
tuczne, komórki nabłonkowe
Granulocyty zasadochłonne i komórki Składnik SRS-A2, zapoczątkowanie rozszerzania oskrzeli i zwężanie
LTE4
tuczne oskrzeli
20
wg G.Fuller, D.Shields: Podstawy molekularne biologii komórki. Aspekty medyczne.
PZWL 2000
Kwas prostanowy
21
Struktury głównych prostaglandyn
i tromboksanów
22
Prostaglandyny
23