INTEGRACJA I REGULACJA METABOLIZMU Przemiana glukozy (pośrednio także innych heksoz) drogą glikolizy i oksydacyjnej dekarboksylacji pirogro-
nianu,
- �-oksydacja kwasów tłuszczowych,
W komórkach organizmów (szczególnie wyższych), w macierzy pozakomórkowej, a nawet w płynach biolo-
gicznych zachodzi równocześnie ogromna - niewyobrażalnie wysoka - liczba reakcji. - utlenianie etanolu i glicerolu,
Istnieją dwa główne powody, dla których jest to możliwe. - rozpad ciał ketonowych,
Pierwszy to  kompartmentyzacja komórki, czyli podział jej wnętrza na szereg przedziałów, oddzielonych od - utlenianie szkieletów węglowodorowych niektórych aminokwasów, prowadzą do po-
siebie błonami biologicznymi. wstania wspólnego metabolitu pośredniego, w postaci acetylo~S-CoA.
Sprawia to, iż procesy zachodzące w jednym przedziale nie utrudniają przemian zachodzących w innych Reszty acetylowe włączają się do cyklu kwasów trikarboksylowych, gdzie utleniają się do CO i H O.
2 2
przedziałach.
Przemiana wielu różnych substratów prowadzi do powstania dwóch, tych samych produktów końcowych:
Drugi powód to precyzyjna regulacja procesów metabolicznych poprzez różne - niżej opisane - mechanizmy, H O i CO .
2 2
sterowane przez układ nerwowy i hormonalny.
Procesy kataboliczne są związane z licznymi reakcjami utleniania, w których funkcję akceptorów wodoru
(2H+ + 2e-) pełnią najczęściej NAD+, NADP+, FMN lub FAD.
Katabolizm i anabolizm Przenoszeniu elektronów przez łańcuch oddechowy na tlen towarzyszy wytwarzanie ATP, na drodze fosfory-
lacji oksydacyjnej.
Procesy metaboliczne funkcjonujące w organizmie dzielą się na dwie główne grupy.
Równolegle funkcjonują szlaki: kataboliczne (degradujące) i anaboliczne (syntetyzujące).
Anabolizm
Procesy kataboliczne powodują rozpad związków złożonych, takich jak białka, kwasy nukleinowe, polisa-
charydy, lipidy do kilku związków prostych, jak CO , NH , H O, mocznik lub kwas moczowy. Procesy anaboliczne przekształcają drobnocząsteczkowe substraty w bardziej złożone, często wielkoczą-
2 3 2
steczkowe produkty.
Procesy anaboliczne prowadzą do powstania związków złożonych z prostych substratów.
Procesami anabolicznymi są przede wszystkim biosynteza kwasów nukleinowych i białek, glukoneoge-
neza, glikogenogeneza i lipogeneza.
Katabolizm
W wielu przypadkach procesy biosyntezy wykorzystują w charakterze substratów bardzo proste związki.
Celem procesów katabolicznych jest:
Na przykład: CO , NH , aktywne fragmenty jednowęglowe, wbudowują się do zasad purynowych i pirymi-
2 3
- uwolnienie energii z substratów energetycznych i zmagazynowanie jej w postaci ATP,
dynowych, a pośrednio do nukleotydów i wielkocząsteczkowych kwasów nukleinowych.
- przekształcenie składników pokarmowych lub elementów składowych tkanek w postać użytecz-
Oto przykłady.
ną do syntezy związków złożonych.
Pirogronian jest substratem, z którego powstaje glukoza, a z niej wielkocząsteczkowe polisacharydy, jak
Procesami katabolicznymi są przede wszystkim:
glikogen i glikozoaminoglikany.
- proteoliza - uwalniająca aminokwasy z białek,
Fragmenty dwuwęglowe, w postaci grup acetylowych związanych z CoA, zamieniają się w długołańcucho-
- hydroliza kwasów nukleinowych wraz z deaminacją i utlenieniem zasad purynowych i pirymi- we kwasy tłuszczowe, a te w acyloglicerole, fosfolipidy i sfingomieliny.
dynowych,
Proste aminokwasy endogenne (powstałe w komórce) i aminokwasy egzogenne (pochodzące spoza organi-
- lipoliza - powodująca rozkład acylogliceroli do glicerolu i kwasów tłuszczowych, zmu) wbudowują się do wielkocząsteczkowych białek.
- glikogenoliza - polegająca na rozpadzie glikogenu do glukozo-1-fosforanu, Anabolizm jest procesem  rozbieżnym , w którym te same proste substraty tworzą różne produkty złożo-
ne.
- �-oksydacja kwasów tłuszczowych - prowadząca do ich rozpadu na fragmenty dwuwęglowe (ace-
tylo~S-CoA), Na przykład grupa acetylowa związana z koenzymem A: acetylo~S-CoA, może być użyta do:
- glikoliza i oksydacyjna dekarboksylacja pirogronianu - prowadzące do rozpadu glukozy po- - biosyntezy różnych kwasów tłuszczowych,
przez pirogronian do acetylo~S-CoA,
- cholesterolu (a pośrednio wszystkich steroidów),
- cykl kwasów trikarboksylowych, będący ostatecznym miejscem utlenienia fragmentów dwuwę-
- ciał ketonowych,
glowych (grup acetylowych) do CO i H O.
2 2
- do acetylacji aminoheksoz wbudowywanych do glikozoaminoglikanów.
Katabolizm jest procesem  zbieżnym .
Procesy anaboliczne wiążą się z licznymi reakcjami redukcji, w których dawcami wodoru (2H+ +2e-)
Oznacza to, iż wiele substratów przekształca się w nieliczne, wspólne produkty końcowe, jak mocznik, CO
2
są głównie NADPH +H+ lub tetrahydrofolian oraz ze zużyciem energii w postaci ATP.
i H O.
2
Oto przykłady.
Grupy aminowe (lub amoniak) pochodzące z rozpadu różnych aminokwasów, deaminacji zasad puryno-
Powiązanie katabolizmu i anabolizmu
wych i pirymidynowych, czy hydrolizy amidów kwasowych, przekształcają się w wątrobie, poprzez szereg
etapów pośrednich, w jeden produkt końcowy: mocznik. Szlaki anaboliczne nie są prostym odwróceniem szlaków katabolicznych.
Tylko niewielka ilość amoniaku wydziela się przez nerki w postaci jonu amonowego: NH . Tylko niektóre ich etapy są katalizowane przez te same enzymy, chociaż w przeciwnych kierunkach.
4+
Te dwa procesy odpowiadają na różne sygnały regulacyjne.
Jakkolwiek reakcje kataboliczne i anaboliczne przebiegają w przeciwnych kierunkach, są one ze sobą - stężenie Ca2+ w cytosolu, stosunek Na+/K+,
nierozłącznie powiązane.
- fosforylacja lub defosforylacja białek,
Mechanizmem łączącym te dwa przeciwstawne procesy są wspólne metabolity.
- hamowanie zwrotne przez produkty końcowe pewnych procesów.
Oto przykłady.
Na przykład, wysoki stosunek ATP do ADP świadczy o dostatku energii w komórce i jest sygnałem do
Acetylo~S-CoA: produkt rozpadu kwasów tłuszczowych, pirogronianu, ciał ketonowych i niektórych spowolnienia utleniania substratów energetycznych.
aminokwasów staje się substratem w biosyntezie innych kwasów tłuszczowych, steroidów, ciał ketonowych
Natomiast zużycie ATP, z równoczesnym przyrostem zawartości ADP, jako produktu tej reakcji, powoduje
czy N-acetyloaminoheksoz.
obniżenie stosunku ATP do ADP, a w konsekwencji nasilenie utleniania substratów energetycznych.
Pirogronian, produkt rozpadu glukozy lub aminokwasów (alaniny, seryny, cysteiny) jest równocześnie
Wysoki stosunek NADH do NAD+ spowalnia procesy utleniania substratów energetycznych.
substratem w procesach syntezy, jak glukoneogeneza lub powstawanie alaniny, a ta ostatnia staje się
Sytuacja taka występuje, na przykład, po spożyciu alkoholu, gdy w cytosolu przybywa NADH, a ubywa
substratem w biosyntezie białka.
NAD+.
ATP - produkt katabolizmu - jest dawcą energii dla procesów anabolicznych, zużywających ATP, a produ-
Dehydrogenaza alkoholowa cechuje się bowiem bardzo niską stałą Michaelisa wobec alkoholu etylowego,
kujących ADP.
dlatego substrat ten jest utleniany w pierwszej kolejności, redukując cytosolowy NAD+ do NADH+H+, kosz-
Z kolei ADP staje się akceptorem reszt fosforanowych w trakcie syntezy ATP, towarzyszącej reakcjom
tem spowolnienia utleniania innych substratów energetycznych.
katabolicznym.
Niedobór NAD+ sprawia, iż w cytosolu brakuje akceptora równoważników redukcyjnych, co uniemożliwia
NADPH+H+ powstający w procesach katabolicznych - szlak pentozofosforanowy, rozkład jabłczanu przez
utlenianie innych substratów energetycznych.
enzym jabłczanowy - jest dawcą 2H+ + 2e- w reakcjach anabolicznych, jak biosynteza kwasów tłuszczo-
Szczególną funkcję w metabolizmie pełni szlak pentozofosforanowy.
wych lub steroidów.
Jest on głównym producentem NADPH+H+, potrzebnego głównie do biosyntezy kwasów tłuszczowych i
Fosfodihydroksyaceton jest metabolitem integrującym proces kataboliczny - glikolizę, z procesami anabo-
steroidów.
licznymi: glukoneogenezą i lipogenezą.
W przypadku intensywnych biosyntez, zużywających NADPH+H+, maleje stosunek NADPH do NADP+.
Może przekształcać się w glukozę, poprzez odwrócenie reakcji aldolazowej, lub redukować się do glicerolo-
3-fosforanu - akceptora reszt kwasów tłuszczowych w procesie biosyntezy acylogliceroli i fosfolipidów. Jest to sygnałem do nasilenia przemiany glukozy szlakiem pentozofosforanowym.
Spowolnienie biosyntezy kwasów tłuszczowych i steroidów skutkuje zmniejszonym zużyciem NADPH+H+.
Sygnały regulacyjne Rośnie stosunek NADPH do NADP+, a konsekwencją tego jest spowolnienie przemiany glukozy szlakiem
pentozofosforanowym i wzmożenie jej przekształcania drogą glikolizy.
Szlaki metaboliczne muszą być koordynowane, tak aby produkcja energii w komórce lub synteza składni-
ków komórki odpowiadały jej potrzebom.
Pojedyncze komórki nie funkcjonują w izolacji, lecz są częściami składowymi współdziałających ze sobą Hamowanie zwrotne
tkanek.
W niektórych przypadkach produkt końcowy procesu biosyntezy wywiera działanie hamujące na enzym
Tak więc muszą funkcjonować bardzo precyzyjne mechanizmy regulacyjne, koordynujące funkcjonowanie katalizujący jedną z wcześniejszych reakcji tego procesu.
procesów metabolicznych.
Regulacja ta będzie omawiana na wykładach z enzymologii.
Niektóre procesy zachodzące w komórce regulują się w sposób automatyczny, za pomocą  narzędzi zawar-
Sygnały przenoszone poprzez neuromediatory
tych w samej komórce.
Impulsy nerwowe są przekazywane do komórek efektorowych za pomocą neuromediatorów, zwanych
Inne natomiast są modulowane przez sygnały pochodzące z innych komórek.
także neuroprzekaz
nikami lub neurotransmiterami.
Poszczególne komórki wymieniają sygnały poprzez cząsteczki sygnalizacyjne, jak hormony, cytokiny, pro-
Należą do nich przede wszystkim: acetylocholina, noradrenalina, dopamina, serotonina, glutaminian,
staglandyny czy leukotrieny.
glicyna i kwas ł-aminomasłowy - wymieniany zwykle pod skrótową nazwą: GABA.
Komórka reaguje tylko na taki sygnał, który jest odbierany przez odpowiedni receptor, zlokalizowany w
Większość neuromediatorów działa na komórki poprzez otwieranie i zamykanie kanałów jonowych, zlokali-
błonie komórkowej lub w cytoplazmie, a niekiedy w jądrze komórkowym.
zowanych w błonach plazmatycznych.
Sygnały pochodzące z wnętrza komórki zwykle wywołują szybką odpowiedz
i są głównym mechanizmem
Receptor neuromediatora i kanał jonowy są częścią tego samego wielkocząsteczkowego kompleksu.
doraz
nej regulacji metabolizmu.
W wielu przypadkach utożsamia się receptor neuromediatora z kanałem jonowym.
Charakter sygnałów regulacyjnych pochodzących z wnętrza komórki jest bardzo zróżnicowany.
Receptory neuromediatorów, pełniące funkcję kanałów jonowych, są białkami allosterycznymi.
Funkcje sygnałowe mogą spełniać (między innymi):
Zmieniają one swą strukturę przestrzenną (konformację) w odpowiedzi na związanie neuromediatora, który
- niedobór bądz
nadmiar pewnych substratów,
pełni funkcję efektora allosterycznego.
- stosunek ATP do ADP, NADH do NAD+, NADPH do NADP+,
Zmiana struktury przestrzennej receptora, wywołana przez neuromediator, otwiera lub zamyka kanał
- niedobór bądz
nadmiar enzymów, jonowy.
- obecność efektorów allosterycznych dodatnich i ujemnych, Na przykład związanie acetylocholiny przez jej receptor powoduje szybkie (trwające przez milisekundy)
otwarcie kanałów jonowych, które selektywnie przepuszczają swoiste kationy lub aniony, zgodnie z gra-
- inhibitorów i aktywatorów różnych enzymów,
dientem ich stężeń.
- obecność bądz
niedobór koenzymów - zależny od dostępności witamin,
W następstwie przemieszczeń jonów zmienia się potencjał błonowy komórek postsynaptycznych.
Sygnał chemiczny zostaje przetworzony w sygnał elektryczny. Około 20 reszt tyrozylowych tego białka ulega fosforylacji.
Tak funkcjonują receptory acetylocholinowe mięśni i nerwów oraz receptory glutaminianowe, glicynowe
i receptory GABA występujące w centralnym układzie nerwowym.
Wtórne przekaz
niki
Sygnały przenoszone przez hormony
Większość hormonów działających na komórkę docelową poprzez receptor błonowy, współdziała z enzy-
Hormony i cytokiny wywierają regulacyjne efekty metaboliczne tylko na wybrane komórki docelowe, czyli mami generującymi wtórne przekaz
niki: cyklazą adenylanową lub fosfolipazą C oraz z białkiem G.
takie, które na swojej powierzchni lub w ich wnętrzu posiadają odpowiedni receptor wiążący hormon,
Zarówno receptor, jak i białko G oraz obydwa enzymy są integralnymi częściami składowymi błony komór-
będący ligandem tego receptora.
kowej.
Poszczególne receptory różnią się lokalizacją i mechanizmem działania.
Wysyłają one sygnał do wnętrza komórki za pośrednictwem wtórnego przekaz
nika, którym może być cy-
Hormony białkowe, peptydowe i aminokwasowe (z wyjątkiem tarczycowych) oraz większość peptydo- kliczny 3 5 AMP (cAMP), rzadziej cykliczny 3 5 GMP (cGMP), diacyloglicerol (DAG) i inozytolo-tris-fosforan
wych czynników wzrostowych działa poprzez pobudzanie receptorów błonowych. (IP ).
3
Wspomniane substancje regulacyjne, ze względu na ich hydrofilny charakter, nie mogą pokonać bariery, Funkcje wtórnych przekaz
ników mogą pełnić także jony Ca2+ i tlenek azotu (NO), które powstają niezależ-
jaką stwarza hydrofobowa, podwójna warstwa lipidowa błony komórkowej. nie od wspomnianych cyklaz.
Nie wnikają one do wnętrza komórki, natomiast oddziałują na komórkę poprzez receptor, określany jako System wtórnych przekaz
ników wewnątrzkomórkowych służy do amplifikacji (zwielokrotnienia) sygnału.
powierzchniowy lub błonowy.
Jedna cząsteczka pobudzonego receptora błonowego wytwarza i wysyła do wnętrza komórki wiele cząste-
Hormony steroidowe i hormony tarczycowe ze względu na swój hydrofobowy i lipofilowy charakter łatwo czek wtórnego przekaz
nika.
przenikają przez błonę komórkową i są wiązane przez receptor cytosolowy lub jądrowy.
Białko G pełni funkcję pośrednika między błonowym kompleksem - hormon : receptor a enzymami generu-
Opisano przypadki wrodzonych braków lub defektów niektórych receptorów. jącymi wtórne przekaz
niki.
Powoduje to niezdolność komórki do reagowania na regulacyjne sygnały niesione przez hormon. Jego nazwa wywodzi się stąd, iż wiąże ono nukleotydy guaninowe, w zależności od sytuacji GTP lub GDP.
Receptory błonowe Receptory wewnątrzkomórkowe
Receptor hormonu stanowi integralną część błony komórkowej. Hormony steroidowe i hormony tarczycowe działają na komórki docelowe w sposób zasadniczo odmienny
od mechanizmu działania hormonów peptydowych i aminokwasowych.
Jest glikoproteiną, zawierającą domenę pozakomórkową - wiążącą hormon, domeną transbłonową w po-
staci kilku helis przenikających przez podwójną warstwę lipidową i domenę wewnątrzkomórkową sprzężo- Hydrofobowy charakter steroidów oraz pierścieni aromatycznych tyroksyny i trijodotyroniny sprawia, iż
ną funkcjonalnie z mechanizmem efektorowym. łatwo przenikają one przez podwójną warstwę lipidową błony komórkowej.
Receptor powierzchniowy odpowiada na związanie swoistego liganda zmianami konformacyjnymi, które Ich receptory mieszczą się we wnętrzu komórki; na ogół w cytosolu, a w przypadku hormonów tarczyco-
uruchamiają sygnały komunikacji transbłonowej. wych i prawdopodobnie estrogenów - w jądrze komórkowym.
Nie korzystają one z wtórnych przekaz
ników.
Autofosforylacja Nie powodują modyfikacji białek wewnątrzkomórkowych czy przenośników błonowych, lecz indukują bądz

hamują ich biosyntezę.
Receptory insuliny i niektórych peptydowych czynników wzrostowych posiadają szczególną aktywność
katalityczną. Wywierają ten efekt poprzez bezpośrednie oddziaływanie na aparat genetyczny komórki.
Związanie liganda przez pozakomórkową domenę receptora, nadaje domenie wewnątrzkomórkowej aktyw- Wewnątrzkomórkowe receptory hormonów, po związaniu liganda (hormonu), pełnią funkcję czynników
ność kinazy tyrozynowej, swoistej wobec wybranych substratów białkowych, szczególnie wobec innych transkrypcyjnych.
cząsteczek receptora.
Cząsteczki te, pobudzone poprzez związanie liganda, agregują w obrębie błony komórkowej i fosforylują się
nawzajem.
Proces ten nosi nazwę autofosforylacji.
Dawcą reszt fosforanowych jest ATP, a miejscem ich wiązania są grupy hydroksylowe reszt tyrozyny.
W większości przypadków fosforylacja receptora obejmuje kilka do kilkunastu reszt tego aminokwasu.
Autofosforylacja nasila aktywność kinazową receptora.
Fosforylowany receptor uzyskuje zdolność do wiązania niektórych białek cytosolowych.
Białka te integrują się z błoną plazmatyczną, ulegają fosforylacji przez kinazę tyrozynową receptora i tą
drogą uzyskują nowe właściwości.
Pełnią funkcje enzymatyczne lub służą jako ogniwa w łańcuchu transmisji sygnałów wewnątrzkomórko-
wych.
Zwrócono uwagę na fakt, iż autofosforylowany receptor insulinowy wiąże i intensywnie fosforyluje białko
cytosolowe o masie cząsteczkowej 131 kDa, określane skrótową nazwą IRS-1 (insulin receptor substrate-1).