Wykład 4 Biotechnologia leków 27.03.08

Interakcja leków

-dotyczą równoczesnego stosowania co najmniej 2 preparatów leczniczych.

Interakcja - wpływ leku na końcowy efekt działania drugiego leku

Rodzaje interakcji leków:

-interakcje farmaceutyczne- oddziaływanie leków przed podaniem choremu (np. w strzykawce - poza organizmem lub w procesie przygotowania w danej postaci leku)

-interakcje farmakokinetyczne - wpływ jednego leku na losy drugiego leku w organizmie (od wchłaniania przez wiązanie z białkami, transport błonowy, biotransformacja aż do wydalania)

-interakcje farmakodynamiczne - zmiany siły i czasu działania jednego leku pod wpływem efektu farmakologicznego drugiego równocześnie zastosowanego leku (synergizm lub antagonizm).

Interakcje farmakodynamiczne

Synergizm - zgodne jednokierunkowe działanie leków, uzyskany efekt jest wynikiem sumowania (synergizm addycyjny) lub potęgowania działania (synergizm hiperaddycyjny) równocześnie podanych leków.

Antagonizm - przeciwne różnokierunkowe działanie leków równocześnie wprowadzonych do organizmu.

-Antagonizm czynnościowy( funkcjonalny)- 2 leki o rożnym punkcie uchwytu działania wywołują przeciwne skutki

-antagonizm konkurencyjny (kompetycyjny) - 2 leki mające ten sam punkt uchwytu działania konkurują ze sobą o receptor.

-Antagonizm niekonkurencyjny (niekompetecyjny) - agonista i antagonista maja nieco inne punkty uchwytu działania.

-Antagonizm chemiczny - 2 leki reagują ze sobą (w wyniku reakcji powstaje związek nieczynny biologicznie)

Obecnie antybiotyki to związki bardzo zróżnicowane pod względem budowy chemicznej, pochodzenia naturalnego (wytwarzane przez drobnoustroje: bakterie żyjące w glebie lub grzyby), uzyskane w wyniku modyfikacji chemicznej lub transformacji mikrobiologicznej połączeń naturalnych a także otrzymywane syntetycznie.

Wspólna cecha antybiotyków jest zdolność hamowania tych układów enzymatycznych i procesów metabolicznych które warunkują procesy życiowe drobnoustrojów.

Historia:

1929 - Fleming opisał działanie aktywnego czynnika wytwarzanego przez pleśń z rodzaju Penicillum

………………..(brak części tekstu)

Otrzymywanie antybiotyków:

1. Hodowla drobnoustrojów w fermentorach - najczęściej w reaktorach ciśnieniowych wyposażonych w mieszadła, wymienniki ciepła wewnętrzne i zewnętrzne oraz bełkotke doprowadzającą jałowe powietrze niezbędne dla wzrostu drobnoustroju.

2. Fermentacje przebiega trójstopniowo:

1. Fermentor wstępny

2. Fermentor posiewowi

3. Fermentor produkcyjny

3. Filtracja brzeczki po zakończeniu fermentacji - w prasach filtracyjnych lub obrotowych filtrach próżniowych.

4. Izolacja i oczyszczanie substancji biologicznie czynnej

1. Metoda strącania trudno rozpuszczalnych kompleksów lub krystalizacji trudno rozpuszczalnych zasad w odpowiednim pH roztworu

2. Metoda ekstrakcji ciecz-ciecz ( z roztworu wodnego do rozpuszczalnika niemieszającego się w z woda):

1. wielostopniowa ekstrakcja stacjonarna

2. ciągła ekstrakcja przeciwprądowa

3. Metoda jonitowa - odsalanie zagęszczanie i oczyszczanie antybiotyków na kolumnach wypełnionych wymieniaczami jonowymi ( metoda stosowana w produkcji aminoglikozydow i cefalosporyn)

4. Metoda wysokosprawnej chromatografii cieczowej(dla związków niestabilnych niestabilnych wrażliwych na działanie czynników środowiska)

5. Metoda chemiczna - otrzymujemy antybiotyki polisyntetyczne.

Podział antybiotyków

I. Podział antybiotyków ze względu na mechanizm działania:

1. Hamuje biosyntezę ściany komórkowej bakterii: antybiotyki Beta-laktamowe, glikopeptydowe, cykloseryna, fosfomycyna

2. Hamujące wewnątrzkomórkową biosyntezę białek i kwasów nukleinowych bakterii: aminoglikozydy, tetracykliny, chloramfenikol, makrolidy, linkomycyna, antybiotyki ansamycynowe

3. Powodujące zaburzenia funkcji i biosyntezy błony komórkowej bakterii : polimyksyny i antybiotyki polienowe

II .Podział antybiotyków ze względu na typ dziania na drobnoustroje:

1. Bakteriobójcze: antybiotyki beta-laktamowe, aminoglikozydowe, polipeptydowe, glikopeptydowe, rifampicyna.

2. Bakteriostatyczne: makrolidy, tetracykliny, chloramfenikol, linkomycyna, kwas fusydowy, nowobiocyna, cykloseryna i wiomycyna

III. Podział antybiotyków ze względu na zakres działania przeciwbakteryjnego:

1. Antybiotyki o wąskim zakresie działania ( wąskowachlarzowate) - działające na niewiele drobnoustrojów

2. Antybiotyki szerokim zakresie działania - działające na duża liczbę rożnych rodzajów drobnoustrojów m.in.. tetracekliny, penicyly, cefalosporyny.

IV. Podział chemiczny

1. Antybiotyki beta-laktamowe

1. penicyliny naturalne

2. penicyliny polisyntetyczne

3. inhibitory beta-laktaz

4. karbapenemy

5. monobaktamy

6. cefalosporyny

7. cefalosporyny półsyntetyczne

2. Antybiotyki aminoglikozydowe

1. streptomycyna i jej analogi

2. grupa kanamycyny

3. grupa gentamicyny

4. grupa neomycyny

5. spektinomycyna

3. Tetracykliny

4. Chloramfenikol

5. Antybiotyki makrolidowe

1. Makrolidy polisyntetyczne pochodne erytromycyny

2. Antybiotyki azalidowe

6. Antybiotyki peptydowe

7. Antybiotyki ansamycynowe

8. Linkozamidy

9. Antybiotyki o różnej budowie

Ad. 1 Antybiotyki betalaktamowe

Wszystkie zawierające układ beta-laktamowy tj. heterocykliczny 4-czlonowy azacyklobutanon:

……………..

Ad.2 Antybiotyki aminoglikozydowe:

Są to glikozydy pochodzenia naturalnego, wytwarzane głównie przez promieniowce zawierające aminocukry- stad nazwa „aminoglikozydy” lub „aminozydy”

Składają się z sacharydów i części niesacharydowej tzw. Aminocyklitoli (cykliczne wieloalkoholowe zawierające grupy zasadowe: - NH2 lub guanidynę).

Np.streptomycyna

…………..(wzór związku)

Ad.3 Tetracykliny

Wszystkie zawierają układ tetracenu (naftalenu) złożony ze skondensowanych liniowo 4 pierścieni benzenowych. Cześć wiązań podwójnych jest wysycona i jedynie pierścień „D” jest aromatyczny

Np.. Tetracyklina

…………(wzór związku)

Ad. 4 Chloramfenikol

Podstawowym fragmentem struktury jest propandiol-1,3.

……….(wzór związku)

Ad. 5 Antybiotyki makrolidowe

Są to połączenia glikozydowe zawierające wieloczłonowy pierścień laktonowy (aglikon) i cześć sacharydowa (metylopentozy).

………………(wzór związku)

Ad.6 Antybiotyki peptydowe

Są zbudowane z aminokwasów, które łącząc się wiązania peptydowymi (jak w białkach) tworzą przeważnie struktury pierścieniowe, rzadziej łańcuchowe.

Np. Granicydyna - deakpeptyd pierścieniowy

……………(wzór związku)

Ad. 7 Antybiotyki ansamycynowe

Zawierają z reguły planarny układ chloroformowy, spięty nienasyconym łańcuchem alifatycznym - powstaje pierścień typu „ansa”

Np. rifamycyna B

……….(wzór związku)

Ad. 8 Linkozamidy

Np. linkomycyna: kwas 1-propylohygrynowy połączony wiązaniem z 8-weglowym aminosacharydem z grupa tiometylowa (tzw. Metylotiolinkozamina)

Ad. 9 Antybiotyki o rożnej budowie

Nowobiocyna

Kwas fusydowy

……………..

………………

Antybiotyki beta-laktamowe

……………(Wzory i nazwy)

-monobaktamy

-penicyliny

-karbapenemy

-kwas klawulanowy

-cefalosporyny

Fenoksypenicyliny:

-nietrwale w środowisku kwaśnym

-odporne na działanie beta-laktamaz

Izoksazoilopenicyliny:

- trwale w środowisku kwaśnym

-odporne na działanie beta-laktamaz

Aminobenzylopenicyliny:

-trwale w środowisku kwaśnym

-wrażliwe na działanie betalaktamaz

Acyloureidobenzylopenicyliny:

-nietrwale w środowisku kwaśnym

-wrażliwe na działanie beta-laktamaz

- ………………….

W zależności od podstawinika R penicyliny polisyntetyczne wykazują:

-rożną trwałoś w środowisku kwaśnym

-rożną trwałość wiązania beta-laktamowego

-rożną odporność na działanie enzymów

-różne spektrum działania przeciwbakteryjnego

Warunkiem koniecznym aktywności przeciwbakteryjnej penicylin jest nienaruszony rdzeń kwasu 6-amonopenicylanowego, a także obecność grupy aminowej w pozycji 6 i łańcucha bocznego.

Obecność w łańcuchu bocznym podstawników wykazujących efekt zawady sferycznej zwiększa odporność na działanie beta-laktamaz bakteryjnych.

Obecność grupy aminowej w łańcuchu bocznym jest warunkiem koniecznym ale niedostatecznym dla otrzymania penicyliny o szerokim spektrum działania przeciwbakteryjnego

Struktura łańcucha bocznego wpływa w sposób istotny na trwałość w środowisku………….

Inhibitory beta-laktamaz

Wytwarzanie przez większość gatunków bakterii enzymów typu Beta-laktamaz jest główną przyczyna ich oporności na antybiotyki Beta-laktamowe.:

…………(wzór związku)

Inhibitor łączy się z centrum aktywnym enzymu, powoduje jego arylowanie z równoczesnym rozszczepieniem wiązania beta-laktamowego i inhibitora

Cefalosporyny

……..(wzór związku)

Rola podstawników:

R1 - charakter chemiczny podstawnika R1 warunkuje aktywność przeciwbakteryjna a także spektrum działania i oporność wobec beta-laktamaz.

R2- osłania wiązanie beta-laktamowe przed atakiem laktamaz bakteryjnych

R3 -wpływa na farmakinetyke i trwałość metaboliczna antybiotyku czasami także na aktywność przeciwbakteryjna.

R4 - estryfikacja grupy -COOH prowadzi do zwiększania litofilnosci antybiotyków i ich biodostępnosci przy podaniu doustnym

Generacje cefalosporyn

- I generacja (najstarsza) - cefazolina, cefalotyna, cefaleksyna, cefradyna (sefril)

arylowe pochodne kwasu 7-aminocefalosporanowego (7-ACA) z grupa acetoksymetylowa.

- II generacja (lata 70te): cefamandol, cefuroksym, cefoksytyna, cefotetna, cefaklor

bardziej rozbudowane przestrzennie podstawniki R1 i R3

- III generacja: cefotaksim, ceftazidium, ceftriakson, cefodizim, latamoksef

duża różnorodność heterocyklicznych podstawników R3 w podstawniku R1 występuje układ aminotiazolu zwiększający aktywność przeciwbakteryjna oraz grupa metoskyiminowa zwiększająca odporność wobec beta-laktamaz

- IV generacja: cefepim, cefpirom

Posiadają czterorzędowe ugrupowanie amoniowe obdarzone ładunkiem dodatnim w podstawniku R3 oraz ujemnie naładowana grupę -COO (brak podstawnika R4)- cząsteczka antybiotyku ma charakter jonu obojnaczego przez co łatwiej penetruje przez błony bakteryjne.

Oporność bakterii na antybiotyki

Oporność oznacza początkowo (dziedzicznie) wrażliwe bakterie staja się oporne w wyniku zmian w ich genomie na skutek:

- mutacji (procesy losowe, zwykle błędy w sekwencji nukleotydowej materiału genetycznego)

-nabycia od innych bakterii opornych genu lub zespołu genów determinujących oporność.

Tego typu zmiana genomu jest dziedziczna a wiec trwała.

Wskaźnikiem stopnia oporności jest wzrost wartości MIC (minimum inhibitory concentration)

Genetyczne uwarunkowania oporności na antybiotyki

1. Oporność chromosomowa - geny oporności zlokalizowane są na chromosomach

2. Oporność związana z plazmidami- geny oporności zlokalizowane są na plazmidach tzw. Plazmidach R - zawierających w swoim genomie gen determinujący oporność

3. Transpozony - tzw. skaczące geny, są to fragmenty DNA o charakterystycznej budowie przenoszące geny oporności do chromosomu lub plazmidu.

4. Kasety genowe, integrony, i super-intergrony

Kasety genowe- zawierające geny oporności są przenoszone z bakterii do bakterii za pośrednictwem pozachromosomowych elementów ruchomych tzw. Integronow (niektóre integrony wchodzą w skład transpozonow).

Integrony pełnią funkcje receptorów kaset genowych są, zatem naturalnymi układami klonowania i ekspresji genowej

Super-integrony stanowią pule materiału genetycznego, która może zostać wykorzystana w razie potrzeby (zawierają co najmniej 179 kaset genowych).

---