Nowe doustne antykoagulanty w prewencji udaru mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków

Opublikowane: 2009-11-01 w kardiolog.pl

Migotanie przedsionków powoduje 5-krotny wzrost ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego mózgu [1]. Jest to jedno z najpoważniejszych i zarazem najczęstszych powikłań występujących w tej arytmii. W badaniach udowodniono, że udary będące następstwem nieskoordynowanej pracy przedsionków mają szczególnie ciężki przebieg i gorsze rokowanie [2;3]. Niezwykle ważna jest zatem skuteczna i bezpieczna przewlekła profilaktyka przeciwkrzepliwa. 
Według najnowszych wytycznych American College of Cardiology (ACC), American Heart Association (AHA) i European Society of Cardiology (ESC), dotyczących terapii pacjentów z migotaniem przedsionków, profilaktyka przeciwkrzepliwa powinna być uzależniona od indywidualnie oszacowanego ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu [4]. Pacjentom z wgrupy niskiego ryzyka, z izolowanym migotaniem przedsionków, zaleca się kwas acetylosalicylowy w jednorazowej dawce dobowej 81-325 mg. U chorych obciążonych wysokim ryzykiem udaru wskazani są antagoniści witaminy K. Dawkowanie uzależniać należy wówczas od wskaźnika INR, którego wartości mieścić się powinny w przedziale 2-3. W przypadku ryzyka umiarkowanego, uwzględniając stan chorego, lekarz prowadzący może wybrać jedną z powyższych opcji. 
Ze względu na stosunkowo rzadkie występowanie izolowanego migotania przedsionków, u ogromnej większości pacjentów cierpiących na tą arytmię, profilaktyka udaru opiera się na przewlekłym stosowaniu antagonistów witaminy K. W badaniach wykazano, że taka terapia obniża ryzyko zależnego od migotania przedsionków udaru o 70% [5;6]. Mimo dużej skuteczności, leki te nie są pozbawione wad. Głównym problemem wydaje się być wąskie okno terapeutyczne. Zbyt mała dawka grozi uformowaniem skrzepliny i udarem, przedawkowanie z kolei krwawieniem [7]. Dobór dziennej porcji leku dodatkowo utrudnia jego trudna do przewidzenia farmakokinetyka i farmakodynamika. Te ostatnie uzależnione są nie tylko od diety, lecz również od czynników genetycznych i interakcji z innymi lekami [8]. Terapia antagonistami witaminy K wiąże się zatem z regularną kontrolą wskaźnika INR i regulacją dawki w zależności od otrzymywanych wyników. Mimo to profilaktyczny zakres INR udaje się utrzymać tylko u 50% pacjentów [9;10]. 
Poza konsekwencjami klinicznymi, leczenie antagonistami witaminy K niesie za sobą również konsekwencje natury farmakoekonomicznej [11]. W niektórych badaniach wykazano ponadto, że przewlekła terapia i monitoring powodować mogą znaczne obniżenie jakości życia pacjentów [12].

Powyższe fakty stały się bodźcem do badań nad nowymi antykoagulantami. Za cel obrano znalezienie leku stosowanego doustnie, w stałej dawce, o przewidywalnej i możliwie niezależnej od innych leków i diety farmakokinetyce i farmakodynamice oraz z wąskim oknem terapeutycznym. Terapia taką idealną substancją powinna być bezpieczna i nie wymagać stałej kontroli efektów leczniczych. 
Do tej pory, spośród nowych antykoagulantów, najwięcej informacji dostarczono na temat bezpośrednich inhibitorów trombiny. Dzięki ograniczonemu wiązaniu leków tej grupy z białkami osocza i metabolizmowi niezależnemu od enzymów cytochromu P-450, siła ich działania jest przewidywalna. Dodatkowo mają one możliwość blokowania trombiny zarówno w nieaktywnej, wolnej formie osoczowej, jak i w formie związanej już z fibryną, hamując tym samym progresję skrzepliny [13]. Pierwszym przedstawicielem tej grupy leków był ximelagatran. W badaniach SPORTIF III [14] i SPORTIF V [15] wykazano, że ximelagatran w prewencji udaru i obwodowej zatorowości w przebiegu migotania przedsionków jest równie skuteczny jak warfaryna. Ponadto jego stosowanie wiązało się ze znamienną statystycznie redukcją częstości poważnych krwawień. Ze względu na znaczną hepatotoksyczność zakończono jednak próby z ximelagatranem i nie dopuszczono go do użytku klinicznego. 
Innym lekiem z grupy bezpośrednich inhibitorów trombiny jest dabigatran. W badaniu PETRO [16] wykazano, że lek ten w dawce 150 mg przyjmowany dwa razy na dobę, wykazuje skuteczność przeciwkrzepliwą porównywalną z warfaryną. Ryzyko krwawień dla obu substancji nie różniło się znamiennie. Wyniki innego, niedawno opublikowanego badania, do którego włączono grupę ponad 18.000 pacjentów wskazują, że dabigatran przewyższa warfarynę działaniem przeciwkrzepliwym [17]. Dodatkowo, poprzez redukcję jednorazowej dawki dabigatranu do 110 mg, uzyskano zmniejszenie ryzyka krwawienia, nie upośledzając jednocześnie działania przeciwkrzepliwego. Lek w przeciwieństwie do ximelagatranu nie wpływa znacząco na funkcję wątroby [18]. 
Grupą leków, która wzbudziła równie duże zainteresowanie badaczy są inhibitory czynnika Xa. Ponieważ zajmuje on centralne miejsce w kaskadzie krzepnięcia krwi, biorąc udział zarówno w mechanizmie wewnątrz- jak i zewnątrzpochodnym, słusznie spodziewano się, że efektem jego blokady będzie silne działanie przeciwkrzepliwe. Spośród przedstawicieli tej grupy leków doustnie stosuje się rivaroxaban i apixaban. Obie substancje wykazują działanie nie tylko na wolną postać czynnika Xa, ale i na związaną w kompleksie protrombinazy [19;20]. Farmakokinetyka i farmakodynamika przedstawicieli grupy jest przewidywalna i zależna od dawki. Do dodatkowych atutów należy niemalże natychmiastowy efekt leczniczy oraz możliwość stosowania obu leków w jednorazowej dawce dobowej bez potrzeby kontroli działania przeciwkrzepliwego. 
Większość informacji zgromadzonych na temat inhibitorów czynnika Xa pochodzi z badań dotyczących profilaktyki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Obecnie prowadzone są próby kliniczne, których celem jest określenie przydatności tych leków w zapobieganiu udarów u pacjentów z migotaniem przedsionków. Badanie ROCKET-AF (www.clinicaltrials.gov; NCT00494871) ma porównać przeciwkrzepliwe efekty leczenia osiągane za pomocą warfaryny i rivaroxabanu. Próba objąć ma 14.000 pacjentów. Celem badania ARISTOTLE (www.clinicaltrials.gov; NCT00412984) jest z kolei porównanie skuteczności warfaryny i apixabanu. Inne aktualnie trwające badanie AVERROES (www.clinicaltrials.gov; NCT00496769) porównuje profilaktykę z użyciem apixabanu i kwasu acetylosalicylowego. 
Antagoniści witaminy K, a w ograniczonym stopniu również kwas acetylosalicylowy, pozostają póki co jedynymi lekami wskazanymi w profilaktyce udarów u pacjentów z migotaniem przedsionków.

Nowe doustne antykoagulanty charakteryzują się równie wysoką skutecznością, przy większym bezpieczeństwie terapii. Ponadto nie wymagają uciążliwej dla pacjentów regularnej kontroli i modyfikacji dawek. Leki te wydają się być zatem korzystną, zarówno z punktu widzenia lekarza, jak i chorego, alternatywą dla klasycznej terapii.

Autor: lek. Michał Borys, Oddział Północny Openmedica

Opublikowany: 2009-11-01 http://www.kardiolog.pl/mod/archiwum/8233/drukuj/

---