26. H E T E R O C Y K L I C Z N E Z W I Ą Z K I A R O M A T Y C Z N E

Aleksander Kołodziejczyk 2009 wrzesień

Cykliczne związki organiczne zawierające w pierścieniu heteroatomy, czyli atomy inne niż atom węgla (jeden lub więcej, najczęściej N, O lub S) oraz odpowiednią liczbę podwójnych wiązań, tak żeby spełnić regułę Hückla (ewentualnie razem z wolną parą heteroatomu) wykazują właściwości aromatyczne. Należą do nich heterocykle pięciocio- lub sześcioczłonowe.

26.1 Pięcioczłonowe heterocykle aromatyczne

Przykłady pięcioczłonowych heterocykli aromatycznych.

Warto zwrócić uwagę, że podobną, spełniającą regułę Hückla strukturę elektronową ma anion cyklopentadienowy. Oczywiście wszystkie przedstawione pierścienie są płaskie.

Heterocykle aromatyczne mogą zawierać więcej heteroatomów.

Znane są też heterocykle pięcioczłonowe skondensowane z innymi pierścieniami homo- lub heterocyklicznymi.

26.1.1 Występowanie

Pięcioczłonowe, heterocykliczne pierścienie znajdują się w wielu związkach naturalnych. Przykładem mogą być aminokwasy - tryptofan i histydyna, aminy biogenne, np. tryptamina, histamina czy skatol, alkaloidy, np. alkaloidy sporyszu (pochodne kwasu lizerginowego), LSD-25 (syntetyczna pochodna kwasu lizerginowego), johimbina, strychnina (zawierają układ indolowy), alkaloidy purynowe (kofeina i analogi), aminy wchodzące w skład kwasów nukleinowych, np. guanina, związki zawierające hem, np. hemoglobina, chlorofil, tiamina (witamina B₁) i wiele innych. Kwas indolilo-3-octowy jest hormonem ułatwiającym wzrost korzeni roślin. Stymuluje on ukorzenienie już przy stężeniu 10^-12 g; po przekroczeniu stężenia optymalnego staje się inhibitorem wzrostu korzeni. W handlu jest dostępny preparat zawierający kwas indolilo-3-octowy, stosowany przy przesadzaniu roślin w celu ułatwiania ich ukorzeniania.

Kwasy i aminokwasy:

aminy biogenne:

Histamina powstaje z histydyny w trakcie dekarboksylacji białek. Należy do hormonów tkankowych, pojawia się w skórze, płucach i komórkach tucznych. Jest składnikiem wielu toksyn, np. pszczół, os, niektórych toksycznych ryb. Wywołuje reakcje alergiczne oraz obniża ciśnienie krwi. Tego rodzaju objawy wymagają podania leków antyhistaminowych.

Skatol występuje w kale; tworzy się z tryptofanu z procesach gnilnych. Ma niezwykle nieprzyjemny zapach. Jego zapach w roztworze wodnym wyczuwalny jest przy stężeniu 10 ppb. Znajduje się także w aromacie niektórych serów.

Tryptamina także należy do produktów degradacji biologicznej tryptofanu, powstaje również ze strychniny pod wpływem silnych zasad. Jest szeroko rozpowszechniona w przyrodzie. Znaleziono ją w grzybach, w wyższych roślinach i u zwierząt. Znajduje się w owocach jadalnych, np. ananasach, pomarańczach, śliwkach i pomidorach.

Gramina należy do alkaloidów grupy indoliloalkiloamin. Została wyodrębniona ze zbóż (z jęczmienia). Powstaje w wyniku biodegradacji tryptofanu. Jest toksyczna.

Serotonina jest aminą biogenną często występującą zarówno w roślinach, jak i u zwierząt. Znajduje się w owocach jadalnych, np. bananach, ananasach, pokrzywach, a także w groźnych toksynach. U saków, w tym u ludzi pełni rolę neuroprzekaźnika działającego w ośrodkowym układzie nerwowym i układzie pokarmowym, występuje też w trombocytach.

Niektóre czynności związane z odczuwaniem przyjemności, np. jedzenie czekolady wywołują zwiększone wydzielanie serotoniny. Serotonina bierze aktywny udział w procesie zasypiania - u zwierząt doświadczalnych blokowanie jej syntezy wywoływało bezsenność. Wpływa na popęd seksualny, zachowania impulsywne i apetyt. Niektóre narkotyki, w tym opioidy, meskalina i LSD zwiększają syntezę i uwalnianie serotoniny w mózgu lub ją zastępują w roli neuroprzekaźnika.

alkaloidy sporyszu LSD-25 i strychnina

alkaloidy purynowe

hem chlorofil i tiamina

Zadanie: wskaż i nazwij heterocykliczne ugrupowania w związkach naturalnych prezentowanych powyżej

Otrzymywanie

Ogólna metoda otrzymywania heterocyklicznych, pięcioczłonowych pierścieni zarówno pirolu, furanu, tiofenu, jak i ich analogów polega na ogrzewaniu związków 1,4-dikarbonylowych z odpowiednimi reagentami. Furan i jego homologi powstają pod wpływem odwodnienia, np. za pomocą P₂O₅. Do otrzymania pierścienia pirolowego potrzebny jest amoniak lub jego sole, a tiofen i analogi zawierające w pierścieniu atom S tworzą się w obecności siarczków fosforu, np. pentasiarczku fosforu - P₄S₁₀.

Z acetonyloacetonu (heksa-2,5-dionu) można w ten sposób otrzymać 2,5-dimetylowe pochodne pięcioczłonowych heterocykli.

Pirol i tiofen występują w smole węglowej i z niej są wyodrębniane. Pirol powstaje w trakcie pirolizy produktów naturalnych zawierających białka. Można go też otrzymać z furanu w reakcji z amoniakiem w temp. 400^oC, wobec katalizatora, jakim jest tlenek glinu.

Polecaną metodą otrzymywania pirolu jest piroliza galaktaronianu amonu (soli amonowej kwasu galaktarowego, zwanego inaczej kwasem śluzowym).

N-metylowane pochodne pirolu powstają w podobnej jak wyżej reakcji z soli metyloamoniowej kwasu arowego.

C-Alkilowe pochodne pirolu tworzą się w reakcji kondensacji -aminoketonów (aldehydów) ze związkami karbonylowymi.

Furan powstaje w reakcji dekarbonylowania (eliminacji CO) furfuralu. Furfural natomiast jest produktem pirolizy pentoz.

Z furfuralu można otrzymać kwas furano-2-karboksylowy, z niego w reakcji dekarboksylacji tworzy się furan.

furfural kwas furano-2-karboksylowy

Tiofen występuje w smole węglowej, towarzyszy surowemu benzenowi i trudno rozdzielić te dwa związki z uwagi ich na zbliżone temperatury wrzenia. Oczyszczenie benzenu poprzez usunięcie tiofenu wymaga metod opartych na reakcjach chemicznych. Podczas sulfonowania w łagodnych warunkach tej mieszaniny powstaje jedynie kwas tiofenosulfonowy, który łatwo usuwa się poprzez wymycie wodą.

Tiofen jest głównym produktem reakcji 1,3-butadienu z siarką w wysokiej temperaturze. Do otrzymywania tiofenu można również wykorzystać etyn.

Przemysłowa metoda otrzymywania tiofenu polega ogrzewaniu n-butanu z siarką. Także z kwasu bursztynowego powstaje tiofen.

W laboratorium zamiast siarki można stosować pentasiarczek fosforu lub odczynnik Lawessona.

Skatol otrzymuje się syntetycznie z fenylohydrazonu propanalu.

Właściwości fizyczne i fizjologiczne

Pirol, furan i tiofen są bezbarwnymi, hydrofobowymi (trudno rozpuszczalnymi w wodzie) cieczami, o temperaturach wrzenia odpowiednio: 130, 31 i 84 ^oC. Temperatura wrzenia furanu jest zbliżona do tw. wrzenia eteru dietylowego (34,5^oC). Wysoka tw. pirolu jest rezultatem jego zdolności, podobnie jak i innych amin 1^o i 2^o, do tworzenia wiązań wodorowych; wrze wyżej niż dietyloamina (56^oC). Natomiast wyższa tw. tiofenu w porównaniu z furanem wynika z jego wyższej masy cząsteczkowej (tw. sulfidu dietylowego wynosi 92^oC).

Wszystkie trzy omawiane związki i ich homologi mieszają się z większością popularnych rozpuszczalników organicznych.

Pirol na świetle i przy dostępie powietrza szybko ciemnie. Jest bardzo słabą zasadą, pod wpływem mocnych kwasów polimeryzuje.

Zapach tiofenu jest słaby, mało charakterystyczny. Zapach furanu jest również słaby, przypomina chloroform. Charakterystyczny zapach ma pirol. Skatol należy do związków o bardzo nieprzyjemnym zapachu, jest głównym składnikiem zapachowym kału.

Właściwości chemiczne

Pomimo istnienia dwóch sprzężonych podwójnych wiązań w pięcioczłonowych związkach heterocyklicznych, nie wykazują one charakterystycznych właściwości sprzężonych dienów, tzn. nie polimeryzują i nie wchodzą w reakcję dienofilami. W środowisku mocnych kwasów pirol jednak szybko polimeryzuje, jakby pod ich wpływem tracił jakąś osłonę zabezpieczającą go przed tą reakcją. Te nadzwyczajne właściwości heterocykli wynikają z ich charakteru aromatycznego. Dwa sprzężone wiązania  razem z wolną parą elektronową na heteroatomie tworzą sekstet elektronowy. Jest to, jak wiadomo warunek konieczny zaistnienia aromatyczności. Również drugi warunek reguły Hückla jest spełniony, ponieważ te hetrocykle są płaskie. Energia aromatyzacji (rezonansu) pirolu wynosi 92 kJ/mol (22 kcal/mol).

Wolna para elektronowa na heteroatomie, tak jak i elektrony na atomach węgla sp² zajmują orbitale p, prostopadłe do płaszczyzny pierścienia. Elektrony walencyjne heteroatomu i atomów węgla przyjmują hybrydyzację sp² .

Rys. 23.1 Aromatyczne sprzężenie elektronów  i wolnej pary elektronowej w pirolu

Podobnie jest w furanie i tiofenie. Druga wolna para elektronów nie przeszkadza w sprzężeniu.

Rys. 23.2 Aromatyczne sprzężenie elektronów  oraz wolnej pary elektronowej w furanie i tiofenie

Wzory mezomeryczne, wynikające ze sprzężenia elektronów  i wolnej pary elektronów przypominają wzory mezomeryczne benzenu; nie są one jednak równocenne.

Furan ma słabsze właściwości aromatyczne w porównaniu z pirolem i tiofenem, z uwagi na silniejsze właściwości elektroujemne atomu tlenu, który w większym stopniu wyciąga elektrony z pierścienia niż atomy N czy S. Te różnice przejawiają się chociażby w reakcjach cykloaddycji (Dielsa-Adlera), furan stosunkowo łatwo jej ulega, podczas gdy pirol i tiofen bardzo trudno.

Z powyższej przedstawionych wzorów mezomerycznych wynika, że cząsteczki heterocykli, w przeciwieństwie do cząsteczki benzenu, powinny wykazywać moment dipolowy, ponieważ w pozycjach  i  zgromadzony jest ładunek ujemny, a na heteroatomie dodatni. Faktycznie, np. pirol czy furan wykazują moment dipolowy o wartościach odpowiednio 1,6 i 0,7D, skierowany zgodnie z oczekiwaniem, tzn. z dodatnim biegunem na atomie tlenu.

Warto zwrócić uwagę, że tetrahydrofuran, uwodorniony analog furanu, ma biegun ujemny zlokalizowany na atomie tlenu, jako że atom tlenu jest w tej cząsteczce najbardziej elektroujemny, a żadne efekty nie zakłócają rozmieszczenia elektronów.

1. Właściwości kwasowo-zasadowe

1.1. Zasadowość

Pirol z uwagi na obecność wolnej pary elektronową na atomie azotu powinien, jak wszystkie aminy, wykazywać właściwości zasadowe, tzn. przyłączać protony. Elektrony te jednak tworzą aromatyczny sekst, są więc mocno zaangażowane i nie przejawiają powinowactwa do protonów. Przyłączenie przez nie protonu wiąże się z utratą energii rezonansu, która dla układów aromatycznych jest rzędu wartości energii wiązania kowalencyjnego. Pod wpływem silnych kwasów pirol ulega jednak protonowaniu, a tracąc przy tym aromatyczność odzyskuje właściwości sprzężonego dienu i szybko polimeryzuje.

Z silnymi kwasami etery też tworzą sole (oksoniowe), dlatego furan w środowisku silnie kwaśnym również polimeryzuje.

Zasadowość heterocykli bardzo zależy od budowy cząsteczki. Poniżej podano wartości pK_a kationów kilku najbardziej znanych heterocykli. Z podanych danych wynika, że najmniej zasadowy jest pirol.

Wartości stałych pK_a kationów

pirolidyniowego piperydyniowego imidazolidyniowego pirydyniowego aniliniowego piroliowego

1.2 Kwasowość

Atom wodoru związany z atomem azotu pirolu jest znacznie bardziej kwaśny niż w amoniaku, czy aminach. pK_a Pirolu wynosi 17,5; dla porównania pK_a amoniaku dochodzi do 36, a pirolidyny 27. Pirol tworzy sole z wodorotlenkami metali alkalicznych, a ze związkami Grignarda reaguje, tak jak kwasy czy związki o właściwościach kwasowych.

Jak wynika ze struktur mezomerycznych anion powstały z pirolu jest nukleofilem ambidentnym.

Ambidentny charakter anionu pirolu przejawia się w tym, że ulega on zarówno N, jak i C alkilowaniu. Kierunek reakcji zależy głównie od właściwości odczynnika alkilującego, a także od rodzaju rozpuszczalnika oraz towarzyszącego kationu. Acylowanie anionu pirolu prowadzi do pochodnej zawierającej resztę acylową w pozycji 1 i 2.

Silne zasady (BuLi, PhNa itp.) są w stanie oderwać protony z pierścienia N-alkilopirolu, furanu i tiofenu. Oderwaniu (deprotonacji) w pierwszej kolejności ulega proton w pozycji 2, a następnie 4. Deprotonowane heterocykle (aniony) wchodzą w typowe reakcje, np. acylowania czy alkilowania.

2. Polimeryzacja

Pod wpływem silnych kwasów pirol i furan tracą właściwości aromatyczne i szybko polimeryzują, czyli ulegają reakcji charakterystycznej dla sprzężonych dienów.

Mechanizm polimeryzacji

Protonowany pirol staje się elektrofilem i reaguje z drugą cząsteczką pirolu wg typowego mechanizmu reakcji S_E.

Zadanie: przedstaw mechanizm polimeryzacji furanu.

3. Substytucja elektrofilowa S_E

Właściwości aromatyczne heterocykli pięcioczłonowych przejawiają się w ich podatności na substytucję elektrofilową. Pirol, furan i tiofen ulegają reakcją S_E znacznie łatwiej niż benzen. Obecność heteroatomu w pierścieniu aktywuje te związki w reakcjach S_E podobnie jak przyłączona do pierścienia benzenowego grupa aminowa czy fenolowa. Halogenowanie, nitrowanie, sulfonowanie czy acylowanie heterocykli pięcioczłonowych prowadzi się w niskich temperaturach, głównie dlatego żeby zapewnić selektywność reakcji (ograniczyć podstawienie kolejnych atomów wodoru). Monopodstawienie następuje w pozycji 2, pod warunkiem, że nie jest ona zajęta. Reaktywność heterocykli pięcioczłonowych zmienia się wg następującego szeregu: tiofen > pirol > furan. Mechanizm reakcji S_E tych związków jest bardziej skomplikowany niż prosta addycja/eliminacja, jak to ma miejsce w reakcjach arenów homocyklicznych.

3.1 Halogenowanie

Halogenowanie, podobnie jak w przypadku aniliny i fenolu nie wymaga stosowania katalizatora i w pewnych warunkach następuje wyczerpujące bromowanie.

3.2 Sulfonowanie

Najdogodniejszym czynnikiem sulfonującym jest tritlenek siarki. Kwas siarkowy powoduje polimeryzację pirolu i furanu.

Tiofen znacznie łatwiej ulega sulfonowaniu niż benzen, dlatego oczyszczanie benzenu zawierającego tiofen polega na działaniu na taką mieszaninę kwasem siarkowym w temperaturze pokojowej. W tych warunkach jedynie tiofen zostaje przekształcony w kwas sulfonowy (tiofeno-2-sulfonowy), który jest łatwo oddzielany od benzenu poprzez przemycie wodą.

3.3 Nitrowanie

W mieszaninie nitrującej zamiast kwasu siarkowego stosuje się bezwodnik octowy, którego głównym zadaniem jest wiązanie wydzielającej się wody.

Można również do tego celu wykorzystać octan nitrozylu. Nitrowanie tiofenu octanem nitrozylu daje jeden izomer.

3.4 Acylowanie

Acylowanie heterocykli pięcioczłonowych prowadzi się typowymi odczynnikami acylującymi, a więc chlorkami kwasowymi i bezwodnikami, można jednak stosować inne niż chlorek glinu katalizatory.

3.5 Sprzęganie

Sole diazoniowe łatwo sprzęgają się z pięcioczłonowymi heterocyklami. Podstawienie grupą azową następuje w najbardziej reaktywnym miejscu, czyli w pozycji 2.

Analiza stanów granicznych adduktu po przyłączeniu elektrofila do pięcioczłonowego związku z jednym heteroatomem wyjaśnia, dlaczego do substytucji dochodzi w pozycji 2. Dla adduktu w pozycji 3 można napisać tylko 2 wzory mezomeryczne, przy czym drugi jest niekorzystny energetycznie, ponieważ ładunek dodatni jest zlokalizowany na heteroatomie, czyli bardziej elektroujemnym atomie niż atom węgla.

W indolu, analogu pirolu substytucja S_E dokonuje się w pozycji 3 pierścienia heterocyklicznego, ponieważ addukt w tej pozycji zapewnia pełny sekstet eletronów  w pierścieniu benzenowym.

4. Barwniki pirolowe

4.1 Barwniki dipirylometenowe

Reakcja metanalu z pirolem (podobnie jak z fenolem) prowadzi do produktów kondensacji. Kondensaty liniowe są wykorzystywane jako barwniki, tzw. pirometany (inaczej barwniki dipirylometenowe); mają one zabarwienie żółte lub pomarańczowe. W środowisku zasadowym reakcja pirolu i jego pochodnych z metanalem zatrzymuje się na etapie alkoholi 1^o.

Natomiast w środowisku kwaśnym powstały alkohol 1^o reaguje z drugą cząsteczką pirolu lub jego homologiem tworząc odpowiedni dipirylometan.

Dipirylometany łatwo ulegają odwodornieniu do dipirylometenów. Siłą napędową reakcji odwodornienia jest rozszerzanie układu sprzężenia.

2,5,2',5'-tetrametylopirylometan 2,5,2',5'-tetrametylopirylometen

Inny kolor końcówek nazw pokazuje różnice w budowie tych związków.

Dipirylometeny są silnymi zasadami; z kwasami dają łatwo krystalizujące sole. Kationy tych soli są stabilizowane mezomerycznie.

4.2 Barwniki porfirynowe

Pirol i jego pochodne tworzą makrocykliczne pierścienie składające się z czterech reszt pirolowych. Noszą one nazwę porfiryn. Najprostszą porfirynę można otrzymać w wyniku kondensacji pirolo-2-karboaldehydu. Przestrzenna budowa rosnącego oligomeru sprzyja zamykaniu się w pierścień tetrameru.

Porfiryna jest związkiem krystalicznym, który nie topnieje, lecz rozkłada się w temperaturze 360^oC. Ma zabarwienie ciemnoczerwone. Jest cząsteczką płaską, a jej 11 wiązań podwójnych C=C lub C=N i 4 wolne pary elektronów atomów azotu tworzą nieprzerwaną sieć układu sprzężonego, składającą się w sumie z 30 elektronów. Liczba ta spełnia regułę aromatyczności Hückla (n = 7). Sprzężenie elektronów w porfirynie daje energię rezonansu równą 250 kcal. Cztery pierścienie pirolowe są równocenne, a atomy wodoru przy atomach azotu zajmują miejsce nieokreślone. Można napisać szereg struktur mezomerycznych, przy czym dwie są najważniejsze, wykazują one równocenność pierścieni pirolowych i nieokreśloną pozycję atomów wodoru.

Układ porfiryny znajduje się w wielu związkach biologicznie czynnych, takich jak hemoglobina (w części zwanej hemem), chlorofil, witaminia B₁₂ i inne.

Hemoglobina jest białkiem złożonym. W jej skład wchodzą cztery elementy zbudowane jedynie z aminokwasów, zwane globulinami (fragmenty białkowe) i hem - pochodna porfiryny zawierająca dodatkowo podstawniki i grupy funkcyjne oraz skoordynowany kation Fe⁺².

Cztery atomy azotu hemu są równocenne. Rola hemoglobiny polega na przenoszeniu tlenu z płuc, gdzie jego stężenie jest wysokie do komórek, gdzie jego stężenie jest niższe. Tlen z hemoglobiny przekazywany jest do mioglobiny, która stanowi magazyn tlenu w komórkach i w miarę potrzeby przekazuje go do reakcji utleniania. Hemoglobina w drodze powrotnej odbiera z komórek CO₂ i w płucach wymienia go na tlen. Żelazo w trakcie tych procesów nie zmienia stopnia utlenienia; tlen i CO₂ łączy się koordynacyjnie z atomem żelazem hemu. Hemoglobina zawierająca cząsteczkę tlenu nazywa się hemoglobiną utlenowaną lub oksyhemoglobiną (nie utlenioną).

Hem można wyizolować; tworzy on brunatne, krystaliczne igły; łatwo ulega utlenieniu. Produkt utlenienia jonu żelaza w hemoglobinie do Fe⁺³ nosi nazwę methemoglobiny lub ferrihemoglobiny, w odróżnieniu od hemoglobiny zawierającej Fe⁺², nazywanej również ferrohemoglobiną. Methemoglobina jest nieczynna w procesie przenoszenia tlenu.

Hem w zależności od otaczających go białek może pełnić różne funkcje, oprócz przenoszenia tlenu i ditlenku węgla (w hemoglobinie), magazynowaniu tlenu (w mioglobinie), jest także przenośnikiem elektronów (w cytrochromie c), bierze też udział w rozkładzie nadtlenku wodoru (w katalazie).

W chlorofilu znajduje się magnezoporfiryna, która bierze udział w procesach fotosyntezy (jest fotoakceptorem).

Syntetyczne analogi porfiryn znalazły zastosowanie jako barwniki. Należą do nich ftalocyjaniny. Niebieski barwnik z tej grupy powstaje w reakcji ogrzewania dinitrylu kwasy ftalowego z solami miedzi. Można je otrzymać także z bezwodnika ftalowego pod wpływem mocznika.

Ftalocyjaniny są stosowane jako pigmenty do wyrobu farb poligraficznych, olejnych, do barwienia kauczuku i tworzyw syntetycznych.

Do najstarszych naturalnych barwników należy indygo (indygotyna). Było stosowane w starożytnym Egipcie i w dawnych Indiach. Do Europy zaczęto je sprowadzać w XVI wieku. Wydobywa się je z roślin gatunku Indigofera. Od XIX w. indygo stało się popularnym barwnikiem, ponieważ opracowano syntetyczne metody jego otrzymywania. Służy między innymi do barwienia niebieskich dżinsów.

W stanie naturalnym indygo występuje w postaci glukozydu - 3-glukozyloindolu, zwanego indykanem, który pod wpływem enzymów jest rozkładany (hydrolizuje) do indoksylu. Tlen z powietrza utlenia indoksyl do rodnika, a ten z kolei dimeryzuje i tworzy się bezbarwne leukoindygo, z niego zaś w dalszym procesie utleniania powstaje barwne indygo.

Rys. 24.3 Przekształcanie surowca roślinnego w indygo

Opracowano wiele metod syntezy indygo. W jednej z nich surowcem jest kwas antranilowy, który w reakcji N-alkilowania solą kwasu chlorooctowego zostaje przekształcony w o-karboksyfenyloglicynę. Z kolei po jej cyklizacji i dekarboksylacji tworzy się indoksyl, który po utlenieniu przechodzi indygo.

Barwienie za pomocą indygo dokonuje się technika kadziową. Najpierw nierozpuszczalne w wodzie indygo redukuje się za pomocą ditionianu sodu do rozpuszczalnej formy, która nosi nazwę leukoindygo. Klarownym roztworem (kadzią) nasącza się tkaniny, które schnąc na powietrzu zabarwiają się pod wpływem tlenu (leukoindygo zostaje utlenione do indygo).

Zanik barwy w leukoindygo jest spowodowany zmianą układu sprzężonych wiązań podwójnych.

Nasycone, pięcioczłonowe związki heterocykliczne

Pirol redukowany wodorem na Ni traci aromatyczność i przekształca się w cykliczną aminę alifatyczną - pirolidynę. Widoczna jest ogromna różnica w zasadowości obu związków. Zarówno pirolidyna, jak i piperydyna znalazły zastosowanie w chemii organicznej jako zasady, a przede wszystkim do otrzymywania enamin, które są wykorzystywane w syntezie pochodnych związków karbonylowych.

Podobnie z furanu powstaje tetrahydrofuran (THF), popularny rozpuszczalnik eterowy.

Tetrahydrotiofen najłatwiej otrzymać w reakcji 1,4-dibromobutanu z siarczkiem sodu. Tetrahydrotiofen ma właściwości typowych sulfidów.

Sześcioczłonowe heterocykle aromatyczne

Do głównych przedstawicieli tej grupy związków należy pirydyna (azabenzen). Jej analogi tlenowe - pirany - są nietrwałe; nie mają właściwości aromatycznych, szybko polimeryzują. Trwałe są dihydro- i tetrahydropirany.

Znane są dialkilowe pochodne piranów i kation piryliowy, który ma właściwości aromatyczne.

Sole kationu pirylowego powstają w wyniku odwodnienia odpowiednich 1,5-dialdehydów lub 1,5-diketonów.

Budowa cząsteczki pirydyny

Kształt cząsteczki pirydyny różni się nieco od kształtu cząsteczki benzenu, który odpowiada regularnemu sześciokątowi. W pirydynie wiązania C-N (0,134 nm) są krótsze niż C-C (0,14 nm). Ta różnica wynika z większej elektroujemności atomu azotu w porównaniu do atomu węgla i wpływa na rozkład gęstości elektronów; jest większa wokół atomu N. W pirydynie podobnie jak w benzenie wszystkie atomy tworzące pierścień mają hybrydyzację sp², przy czym wolna para elektronów atomu azotu obsadzająca orbital sp² może być akceptorem protonu, a przez to pirydyna wykazuje właściwości zasadowe. Cząsteczka pirydyny jest polarna, jej moment dipolowy wynosi 2,2 D, podczas gdy benzenu  = 0. Na atomie azotu skupiony jest cząstkowy ładunek ujemny, a na atomach węgla C2, C4 i C6 cząstkowy ładunek dodatni. Do takiego wniosku można dojść porównując wynikające z mezomerii formy kanoniczne pirydyny.

Występowanie

Pirydyna znajduje się w smole pogazowej, natomiast wiele jej analogów i pochodnych występuje w naturze. Pierścień pirydynowy wchodzi skład wielu alkaloidów, np. rycyniny (w nasionach olejodajnej rośliny - rącznika) czy nikotyny. Uwodorniony pierścień odnajdujemy w koniinie, lobelinie (w stroiczce rozdętej) czy w alkaloidach palmy areki (np. arekaidyna).

Pierścień pirydynowy znajduje się w chinolinie i izochinolinie. Pochodnymi tych związków są między innymi, takie alkaloidy, jak chinina i papaweryna.

Kwas nikotynowy i jego amid (pochodne pirydyny)

należą do grupy witaminy B.

Kwas ten otrzymał nazwę nikotynowy, ponieważ po raz pierwszy został otrzymany w wyniku utlenienia nikotyny.

Nikotynamid wchodzi w skład dinukleotydu nikotynoamidoadeninowego (NAD⁺), koenzymu ATP. NAD⁺ jest ważnym biochemicznym utleniaczem. W trakcie redukcji przekształca się w zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NADH).

Otrzymywanie pirydyny

Głównym, a właściwie jedynym źródłem pirydyny jest smoła pogazowa, w której jej zawartość dochodzi do 0,1%. Wyodrębnia się ją za pomocą destylacji. Znajduje się we frakcji zwanej olejem lekkim, w której towarzyszą jej homologi: trzy metylopirydyny - zwane pikolinami, dimetylopirydyny, tzw. lutydyny i kolidyny, czyli trimetylopirydyny.

Zadanie: narysuj wzory i nazwij homologi pirydyny.

Nie ma prostej syntezy pirydyny.

3-Pikolina powstaje w reakcji akroleiny

z amoniakiem w temperaturze 350^oC,

w obecności katalizatorów.

Właściwości fizyczne pirydyny

Pirydyna jest cieczą wrzącą w temperaturze 115^oC, topnieje w -41^oC. Miesza się całkowicie z wodą. Ma nieprzyjemny zapach, trochę przypominający tytoń.

Właściwości chemiczne pirydyny

Pirydyna ma właściwości związków aromatycznych. Aromatyczność pirydyny wynika z planarnej budowy jej cząsteczki i sprzężenia 6 elektronów  Pięć atomów węgla i atom azotu w pierścieniu pirydyny mają hybrydyzację sp². Wolna para elektronów atomu azotu znajduje się na orbitalu sp², a więc inaczej niż w pirolu i nie bierze udziału w sprzężeniu.

Kąty pomiędzy wiązaniami C-C i C-N wynoszą po 120^o, wiązania tworzące pierścień są jednakowej długości - 1,39 Å. Pirydynę można przedstawić za pomocą wzorów mezomerycznych.

Reakcje substytucji elektrofilowej, S_E

Pirydyna jest znacznie mniej aktywna w reakcjach substytucji elektrofilowej, nie tylko w porównaniu z aromatycznymi heterocyklami pięcioczłonowymi, ale również w porównaniu z benzenem. Reakcje S_E pirydyny wymagają drastycznych warunków (wysokiej temperatury). W reakcjach Friedel-Craftsa pirydyna jest nieaktywna.

Substytucja elektrofilowa w pirydynie zachodzi w pozycji 3, ponieważ pozycja 2 i 4 jest dezaktywowana. We wzorach mezomerycznych po ataku odczynnika elektrofilowego na pozycję 2 i 4 obserwuje się ładunek dodatni na atomie azotu, co jest niekorzystne, z uwagi na to, że atom azotu jest bardziej elektroujemny od atomu węgla.

Obniżona reaktywność pirydyny spowodowana jest wyciąganiem elektronów z pierścienia i skupienie się ładunku ujemnego na atomie azotu, co dezaktywuje pierścień na atak nukleofilowy. Stosunkowo do najmniejszej utraty elektronów dochodzi w położeniu 3 oraz 5 i w tych miejscach dochodzi do substytucji. Duża wartość momentu dipolowego, z ujemnym biegunem na atomie azotu, świadczy o przesunięciu elektronów w stronę atomu azotu.

Ponadto reakcje S_E biegną często w środowisku kwaśnym, co powoduje protonowanie atomu azotu i utworzenie ładunku dodatniego, a więc jeszcze silniejszą dezaktywację.

Reakcje substytucji nukleofilowej

Częściowy ładunek dodatni w cząsteczce pirydyny w położeniach 2, 4 i 6 czyni te miejsca podatne na atak silnych nukleofili. Odpowiednie pochodne pirydyny ułatwiają reakcję z nukleofilami.

W podwyższonej temperaturze nawet sam amoniak jest zdolny wymieć atom halogenu.

Mechanizm reakcji

Powyższe reakcje biegną wg typowego mechanizmu aromatycznej substytucji nukleofilowej - addycja-eliminacja. Obecność atomu azotu w pierścieniu pirydyny aktywuje położenie 2 na atak nukleofilowy. Po addycji nukleofila następuje eliminacja halogenu.

Warto zwrócić uwagę na to, że powyższy mechanizm przypomina mechanizm reakcji substytucji w grupie karbonylowej pochodnych kwasów karboksylowych, np. amonolizę chlorków kwasowych do amidów.

Oczywiście chlorki kwasowe są znacznie aktywniejsze niż chloropirydyny i ulegają amonolizie amoniakiem lub aminami już w obniżonej temperaturze; nie trzeba stosować drastycznych warunków ani tak silnych nukleofili jak amidki.

Substytucji nukleofilowej nie ulegają pochodne pirydyny zawierające grupę odchodząca w położeniu 3.

Reakcja Cziczibabina

Pod wpływem silnych nukleofili dochodzi do podstawienia atomu wodoru w niepodstawionej pirydynie, a powstaje głównie 2-aminopirydyna, ponieważ pozycja 2- jest najbardziej uprzywilejowana na atak nukleofila.

Mechanizm reakcji

Reakcja polega na addycji nukleofila w pozycji 2 pirydyny, odszczepienie jonu wodorkowego, utworzenie cząsteczki H₂ z protonem oderwanym z grupy aminowej i przekształcenie adduktu w stabilizowany mezomerycznie anion aminopirydyniowy. Pod wpływem wody z anionu powstaje 2-aminopirydyna. Reakcja jest wolniejsza niż z halogenopochodnymi pirydyny, ponieważ anion wodorkowy jest znacznie trudniej odchodząca grupą niż anion halogenkowy.

Aminopirydyny występują głównie w formie aminowej, a nie iminowej.

Zadanie: przedstaw schemat tautomeryzacji 2-aminopirydyny z formy aminowej do iminowej.

Reakcja 2-pikoliny z aldehydami

Atomy -wodoru w alkilopirydynach mają właściwości kwasowe i pod wpływem zasad ulegają odszczepieniu. Powstały w ten sposób karboanion reaguje ze związkami karbonylowymi jako donor elektronów. Produkty addycji - hydroksypochodne - łatwo tracą cząsteczkę wody tworząc nowe wiązanie C=C, sprzężone z aromatycznymi elektronami .

Hydroksypirydyny

Znane są trzy hydroksypirydyny - 2-hydroksypirydyna, 3-hydroksypirydyna i 4-hydroksypirydyna. Izomery 2- i 3- można otrzymać podobnie jak fenol poprzez diazowanie aminopirydyn i reakcję zagotowania lub w wyniku stapiania kwasów pirydynosulfonowych z wodorotlenkiem sodu.

Zadanie: napisz schematy reakcji otrzymywania hydroksypirydyn za pomocą reakcji zagotowania i reakcji stapiania.

Hydroksypirydyny powstają również w wyniku bezpośredniego hydroksylowania pirydyny wodorotlenkiem sodu w podwyższonej temperaturze. Jest to reakcja zbliżona do reakcji Cziczibabina.

Synteza izomeru 3 jest bardziej skomplikowana.

Wszystkie hydroksypirydyny mają właściwości zbliżone do fenolu. Łatwiej ulegają reakcjom substytucji elektrofilowej niż sama pirydyna. 2- i 4-Hydroksypirydyny są w równowadze tautomerycznej z odpowiednimi pirydonami. Odmiany pirydonowe przeważają w rozpuszczalnikach protonowych i w takiej formie krystalizują.

Z hydroksypirydyn można otrzymać pochodne obu tautomerów. Diazometan przekształca 2-hydroksypirydynę w 2-metoksypirydynę, a alkilowanie jodkiem metylu prowadzi do N-metylopiryd-2-onu.

Znane są również tiolowe pochodne pirydyny. One także

występują w stanie równowagi z formą tautomeryczną.

Zadanie: narysuj wzór tiolowej pochodnej pirydyny i przedstaw przemianę jej tautomeryczną.

Utlenianie pirydyny i jej pochodnych

Pirydyna jest odporna na działanie wielu utleniaczy. Podobnie jak w arenach homocyklicznych łatwo daje się utlenić jej łańcuch boczny.

Kwas 3-pikolinowy znany jest pod nazwą kwasu nikotynowego, ponieważ powstaje w wyniku utlenienia nie tylko 3-pikoliny, ale i nikotyny, z której zresztą został otrzymany po raz pierwszy.

3-pikolina kwas nikotynowy (kwas 3-pikolinowy) nikotyna

Pirydyna jest bardziej odporna na utlenienie niż benzen, dlatego z chinoliny pod wpływem działania nadmanganianu potasu powstaje kwas chinolinowy; zostaje w nim zachowany pierścień heterocykliczny.

Pirydyna utleniana za pomocą nadkwasów zostaje przekształcona w 1-tlenek pirydyny (N-tlenek pirydyny).

1-Tlenek pirydyny zachowuje właściwości aromatyczne, z tym że rozkład ładunków w pierścieniu jest inny niż w pirydynie. Z poniżej przedstawionych wzorów mezomerycznych wynika, że reakcje substytucji elektrofilowej 1-tlenku pirydyny powinny zachodzić w pozycjach 2 i 4 (inaczej niż w pirydynie).

Z innych wzorów mezomerycznych wynika, że 1-tlenek pirydyny powinien być aktywniejszy niż pirydyna w reakcjach substytucji nukleofilowej.

Poprzez utlenienie pirydyny do jej N-tlenku można zsyntezować wiele pochodnych niemożliwych do otrzymania bezpośrednio z pirydyny. Powrót z tlenku pirydyny (lub tlenku jej pochodnych) do pirydyny (jej pochodnych) dokonuje się w reakcji z PCl₃.

Natomiast sulfonowanie za pomocą oleum i bromowanie bromem w oleum prowadzi do pochodnych w położeniu 3.

Sole pirydyniowe

W wyniku alkilowania pirydyny tworzą się sole pirydyniowe, które stosunkowo łatwo ulegają redukcji reduktorami przenoszącymi aniony wodorkowe (wodorkami) do pochodnych 1,2-dihydropirydyny.

Redukcja soli pirydyniowych za pomocą LiAlH₄ w rozpuszczalnikach aprotycznych prowadzi wyłącznie do pochodnych 1,2-dihydro-, natomiast użycie mniej aktywnego reduktora, jakim jest NaBH₄, ale w etanolu (w rozpuszczalniku protycznym) daje możliwość uzyskania 1,2,5,6-tetrahydropochodnych.

Reakcja redukcji kationu N-alkilopirydyniowego do N-alkilo-1,2-dihydropirydyny i odwrotna -utleniania do związku wyjściowego - są wykorzystywane w procesach biochemicznych. Bierze w nich udział koenzym zwany dinukleotydem nikotynoamidoadeninowym (NAD⁺) i jego zredukowana forma - zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NADH). NAD⁺ utlenia alkohole do aldehydów lub ketonów, a także uczestniczy w „spalaniu” (w metabolizmie) kwasów tłuszczowych.

Zmiany zachodzą na reszcie amidu kwasu nikotynowego.

Dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NAD⁺) jest głównym akceptorem elektronów (utleniaczem) w procesach utleniania substratów oddechowych.

Na podobnej zasadzie, co NAD⁺ działa regent nazwany estrem Bartona.

Sir Derek H. R. Barton (ur. w 1918 r. w Gravelsend, Anglia); doktorat i habilitacja w Londynie; prof. w Birkbeck College, Harvard, Glasgow, Imperial College, Institut de Chimie des Substances Naturelles, Texas A&M,; Nagroda Nobla (1969).

Estrem Bartona nazywany jest O-acetylo-1-tlenek 2-pirydynotiolu.

Ester Bartona służy między innymi do otrzymywania pochodnych cynoorganicznych. Trialkilocyna pod wpływem czynników rodnikotwórczych zostaje przekształcona w rodnik, który z kolei ulega addycji do estru Bartona. Stabilizacja adduktu następuje poprzez eliminację rodnika acyliowego i jego rozkład na CO₂ i rodnik alkilowy.

Redukcja pirydyny

Pirydynę, podobnie jak benzen najlepiej redukuje się wodorem wobec katalizatora niklowego, można również użyć platyny, jako katalizatora. Produktem redukcji pirydyny jest piperydyna (azacykloheksan).

Zastosowanie tańszego katalizatora niklowego wymaga podniesienie temperatury reakcji do 200^oC.

Chinolina

Chinolina jest żółtawym, trudno rozpuszczalny w wodzie syropem, wrzącym w temperaturze 238^oC. Pod wpływem światła i powietrza brunatnieje. Z silnymi kwasami tworzy sole; jest słabszą zasadą niż anilina. Izochinolina, izomer konstytucyjny chinoliny różni się od niej miejscem położenia atomu azotu; chinolina jest benzo[b]pirydyną, a izochinolina benzo[c]pirydyną.

Chinolinę otrzymuje się za pomocą syntezy Skraupa. Powstaje ona w reakcji Michaela aniliny z akroleiną. Akroleina tworzy się in situ z glicerolu pod wpływem kwasu siarkowego i podwyższonej temperatury. Produkt addycji akroleiny do aniliny ulega cyklizacji, a potem dehydratacji do 1,2-dihydrochinoliny, którą nitrobenzen utlenia (reakcja odwodornienia) do chinoliny. Mogą być stosowane inne utleniacze, np. kwas azotowy.

Zadanie: napisz stechiometrycznie równanie przekształcenia 1,2-dihydrochinoliny w chinolinę

Substytucja elektrofilowa chinoliny

Pierścień benzenowy jest bardziej podatny na reakcje S_E niż pirydynowy, dlatego też do podstawienia atomów wodoru elektrofilami w chinolinie dochodzi w części homocyklicznej. Chinolina w reakcjach S_E jest mniej aktywna niż benzen.

Oba izomery bromochinoliny powstają prawie w jednakowych ilościach, natomiast 5-nitrochinolina powstaje ze znacznie większą wydajnością niż izomer 8.

W środowisku mniej kwaśnym, np. w reakcji chinoliny z azotanem (V) acetylu powstaje głównie 3-nitrochinolina. Być może w środowisku mniej kwaśnym w reakcji S_E bierze udział chinolina nieprotonowana, a w bardziej kwaśnych kation chinoliniowy, który dezaktywuje pierścień zawierający atom azotu i do nitrowania dochodzi głównie w pierścieniu homocyklicznym, wobec czego tworzy się 5- i 8-pochodna.

Halogenki alkilowe i acylowe alkilują bądź acylują chinolinowy atom azotu. N-alkilowe pochodne chinoliny są trwałe, podczas gdy N-acylowe są bardzo reaktywne, ulegają np. hydrolizie już pod wpływem wilgoci z powietrza.

Zadanie: napisz schemat reakcji otrzymywania N-etylochinoliny

1

---