Toxykologia

Def 1

-nauka o truciznach i zatruciach

-nauka o szkodliwych oddziaływaniach substancji chem. na ustrój

-badanie jakościowych i ilościowych skutków szkodliwego działania substancji chem. na człowieka i inne formy żywe

Def 2

Toxykologia zajmuje się:

-właściwościami toxycznymi substancji chem.

-mechanizmami działania toxycznego

-losami ksenobiotyków w ustroju i w środowisku

-leczeniem i zapobieganiem zatruć

-wykrywaniem trucizn w materiale biologicznym

Kierunki toxykologii:

-doświadczalna (badania ilościowe, badanie mechanizmów działania subst. chem.)

-leków (raport toxykologiczno-farmakologiczny)

-przemysłowa (zatrucia w przemyśle)

-środowiskowa (dom, środowisko itp.)

-kliniczna (zatrucia o ostrym przebiegu, zatrucia samobójcze)

-sądowa

-żywności (metale ciężkie, pestycydy)

Przyczyny zatruć:

-samobójcze, przypadkowe, nadużycia, awarie chemiczne, pożary, zatrucia zawodowe

-inne źródła: doping, gospodarstwo domowe, żywność, środowisko

Toxykomanie - nawyki do okresowego lub systematycznego nadmiernego przyjmowania różnych środków chemicznych o szkodliwym działaniu na organizm, w wyniku czego rozwijają się zatrucia przewlekłe; toxykomanie mogą prowadzić do nałogu - zależność fizyczna i psychiczna

zależność fizyczna - związana jest z objawami abstynencji (opiaty, barbiturany)

zależność psychiczna - (kokaina)

zależność społeczna - np. palenie papierosów

Toxykogenetyka - zajmuje się genetycznymi uwarunkowaniami efektów toxycznych

proteom - mapa białkowa, czyli produkt genu

proteomia - interpretacja i znaczenie kodu DNA

cele proteomii - poszukiwanie specyficznych białek-markerów efektu toxycznego; identyfikacja materiału biologicznego modyfikowanego genetycznie

dawka - ilość substancji chem. podana, pobrana, wchlonięta do organizmu określoną drogą, warunkująca brak lub wystąpienie określonych efektów biologicznych, wyrażonych odsetkiem organizmów odpowiadających na tę dawkę; zwykle podawana w jednostkach wagowych na masę lub powierzchnię ciała, niekiedy na jednostkę czasu

jednostki: mg, dla stężeń mg/m³, μg/l

trucizna - po wchłonięciu do organizmu lub wytworzeniu w organizmie powoduje zaburzenia jego funkcji lub śmierć

zatrucie - choroba wywołana działaniem trucizny

LD₅₀ - dawka śmiertelna medialna, per os - dawka która spowoduje w ciągu 14 dni śmierć 50% młodych dorosłych białych szczurów obu płci wagi 200-300g, jednostka mg/kg ciężaru ciała, liczba zwierząt musi być wystarczająca aby dać statystycznie istotny wynik i zgodny z dobrą praktyką laboratoryjną

LD₅₀ - dawka śmiertelna, ostre zatrucie dermalne = kontakt z trucizną przez 24h - stężenie, które spowoduje śmierć w ciągu 14 dni 50% młodych dorosłych szczurów...

LC₅₀ - stężenie śmiertelne medialne, ostre zatrucie inhalacyjne - stężenie pary, pyłu, mgły dozowane w ciągu inhalacji przez 1h młodym dorosłym szczurom obu płci wagi 200-300g, które spowoduje śmierć 50% zwierząt w ciągu 14 dni

LD - letal dose = dawka śmiertelna, używana tylko w odniesieniu do zwierząt

LD₁₀₀ - 100 -liczba padniętych osobników

LD₀ - największa dawka, przy której wszystkie zwierzęta przeżywają

Przykłady dawek LD₅₀ (szczur) mg/kg

NaCl 2600

Aspiryna 495

Strychnina 1

TCDD 0,003

Botulina E 0,0025

Botulina D 0,0000003

T⁺ - substancja b.toxyczna, < 100% przeżywa dawkę 5mg/kg masy ciała

T - substancja toxyczna, zwierzęta przeżywają dawkę 5 mg/kg, ale z objawami zatrucia

X_n - substancja szkodliwa, zwierzęta przeżywają dawkę 50 mg/kg, ale z objawami zatrucia lub <100% przeżywa dawkę 500 mg/kg

Do klasyfikacji substancji stosuje się metodę ustalonej dawki, wykorzystując dawki różnicujące 5, 50, 500, 2000 mg/kg m.c.

toxyczność ostra - zdolność substancji do wywoływania efektu toxycznego po jej podaniu do organizmu w dawce jednorazowej

toxyczność podostra - zdolność substancji do wywoływania efektu toxycznego po jej codziennym podawaniu w sposób przerywany lub ciągły przez okres do 28 dni

toxyczność podprzewlekła - zdolność substancji do wywoływania efektu toxycznego po jej podawaniu w sposób przerywany lub ciągły przez okres do 90 dni

toxyczność przewlekła - zdolność substancji do wywoływania efektu toxycznego po jej podawaniu w sposób przerywany lub ciągły przez okres co najmniej 9 miesięcy

główne kierunki toxycznego działania substancji chemicznych:

-niedotlenienie

-niewydolność krążenia

-zaburzenia układu nerwowego

-niewydolność wątroby i nerek

-zaburzenia gospodarki wodnej i równowagi kwasowo-zasadowej

-objawy toxycznego działania na skórę

-działanie mutagenne i rakotwórcze

-toxyczność dla reprodukcji

(uwaga!!!! więcej informacji w Toxytabeli1)

Działanie mutagenne

genom - pełny zastaw chromosomalny i pozachromosomalny genów organizmu

mutagen - związek mogący wywolać dziedziczne zmiany (mutacje) w genotypie komórki, będące następstwem utraty lub zmian strukturalnych genów lub chromosomów

mutacja punktowa - zmiana w sekwencji nukleotydów

mutacja chromosomowa - zmiany organizacji struktury chromosomu: inwersje, translokacje

mutacja genomowa - zmiana liczby chromosomów

testy na genotoxyczność: test cytogenetyczny, test dominujących mutacji letalnych, test mikrojądrowy, test mutacji powrotnych, test plamkowy u myszy

działanie rakotwórcze: ponad 30% związków wykazujących działanie rakotwórcze nie daje pozytywnych wyników na genotoxyczność, powodują nowotwory ale nie działają na DNA, są to związki niegenotoxyczn kancerogeny, działanie:

-hamowanie komunikacji międzykomórkowej (GJIC)

-powiększanie docelowych narządów

-stymulacja syntezy DNA i proliferacji komórkowej

-indukowanie i/lub hamowanie określonych ukł.enzymatycznych

-hamowanie apoptozy

protoonkogeny→mutacje→aktywacja protoonkogenów→rakotwórcze onkogeny produkują za dużo kodowanego przez siebie białka lub nadmiernie aktywne jego odmiany→niekontrolowana proliferacja, zahamowanie różnicowania komórek

Klasyfikacja zw. O potencjalnym działaniu rakotwórczym

I

grupa1 subst. rakotwórcze dla ludzi

grupa2a subst. p-podobnie rakotwórcze dla ludzi

grupa2b subst. przypuszczalnie rakotwórcze dla ludzi

grupa3 subst. nie pasujące do innych grup

grupa4 subst. p-podobnie nie rakotwórcze dla ludzi

II

grupa1a subst. toxyczne dla reprodukcji człowieka

grupa1b subst. p-podobnie toxyczne dla reprodukcji człowieka

grupa2 subst. przypuszczalnie toxyczne dla reprodukcji człowieka

grupa3 subst. niezakwalifikowane jako czynniki toxyczne dla reprodukcji człowieka

III w czasie ciąży

kategoriaA - kontrolowane badania u kobiet w ciąży nie wykazały szkodliwego działania na płód

kategoriaB - kontr.bad. na zwierzętach nie wykazały...

kategoriaC - badania dowiodły niekorzystne następstwa dla płodu u zwierząt, u ludzi nie wiadomo

kategoriaD - dowody potencjalnego ryzyka, ale ryzyko może być akceptowalne w określonych sytuacjach

kategoriaX - lek bezwzględnie niewskazany u kobiet w ciąży (leki przeciwnowotworowe; antybiotyki=tetracykliny,aminoglikozydy; steroidy; hormony płciowe)

kierunki działania toxycznego dla reprodukcji

-działanie embriotoxyczne - wewnątrzmaciczna śmierć zarodków lub płodów

-działanie teratogenne - zmiany w morfologii, deformacje, zaburzenia czynnościowe

-działanie fetotoxyczne - opóźnienie rozwoju płodu, nie prowadzi do rozwoju wad wrodzonych

-wpływ na płodność - zaburzenia wytwarzania plemników, częstość samoistnych poronień

Narażenie w przemyśle

NDS - najwyższe dopuszczalne stężenie,stężenie czynnika szkodliwego w powietrzu ustalone jako wartość średnia(ważona czasem), którego oddziaływanie na pracownika w ciągu 8h dnia pracy przez cały okres jego aktywności zawodowej nie powinno spowodować ubocznych efektów w stanie jego zdrowia oraz w stanie zdrowia jego przyszłych pokoleń

NDSCh - najwyższe dopuszczalne stężenie chwilowe, stężenie czynnika szkodliwego które nie powinno spowodować ubocznych efektów w stanie zdrowia jeśli utrzymuje się w środowisku pracy nie dłużej niż 30min w czasie jednej zmiany roboczej

NDSP - najwyższe dopuszczalne stężenie pułapowe, stężenie czynnika szkodliwego w powietrzu które ze wzgl. na zagrożenie zdrowia lub życia nie może być przekroczone w żadnym czasie

DSB - dopuszczalne stężenie biologiczne, norma określająca najwyższe dopuszczalne stężenie substancji toxycznej lub jej metabolitu w materiale biologicznym (krew,mocz,włosy), maxymalne zmiany aktywności enzymów lub określające wielkość innych zmian powstałych wyniku narażenia; DSB gwarantuje brak szkodliwych efektów dla zdrowia pracowników jego przyszłych pokoleń

Obliczanie wskaźnikó expozycji:

-stężenie średnie ważone

c₁,c₂,c_n - stężenia poszczególnych próbek w mg/m³

t₁,t₂,t_n - czas pobierania poszczególnych próbek w h

n - liczba próbek

jeśli c_w>NDS , to znaczy że NDS zostało przekroczone

-obliczanie średniej z pomiarów w kilku miejscach

-obliczania log.geometr. Odchylenia standardowego

-obliczanie log. górnej granicy przedziału ufności dla średniej rzeczywistej

-sumowanie działania toxycznego w przypadku narażenia złożonego

W₁,W₂,W_n - wskaźnik expozycji dla poszczególnych substancji

bezpieczeństwo chemiczne - interdyscyplinarne działania mające na celu zapobieganie oraz ograniczanie szkodliwego wpływu substancji chem. na zdrowie człowieka i stan środowiska

ryzyko - oczekiwana lub rzeczywista częstotliwość występowania określonego szkodliwego efektu zdrowotnego warunkach narażenia na czynniki chem. lub inny stanowiący zagrożenie dla zdrowia człowieka

ryzyko dopuszczalne - określone p-stwo występowania choroby lub innych zaburzeń zdrowotnych wskutek narażenia na czynnik chem., jakie może być zaakceptowane przez człowieka lub grupę ludzi lub społeczności (uzależnione jest to również od uwarunkowań politycznych, ekonomicznych oraz postrzeganych korzyści ze stosowania danego czynnika chem.)

kontrola ryzyka - szacowanie i zarządzanie ryzykiem, podejmowanie decyzji zapobiegawczych na podstawie oceny wielkości ryzyka, związanego z użytkowaniem subst. chem. i dążących do utrzymania ryzyka w zalożonych granicach

rozpoznanie zagrożeń→oznaczenie wielkości ryzyka→społeczno-ekonomiczna analiza ryzyka→analiza

NOAEL - najwyższy poziom narażenia, przy którym nie stwierdza się istotnego efektu toxycznego

LOEL - najniższy poziom narażenia, przy którym stwierdza się istotny efekt toxyczny

RfD - dawka referencyjna, oszacowane dzienne narażenie populacji ludzkiej, które nie powinno spowodować wystąpienia szkodliwych skutków w ciągu całego życia

iloraz zagrożenia (HQ)- mierzony jest stosunkiem oszacowanej wielkości codziennego pobrania w warunkach przewlekłego narażenia (CDI) do dawki referencyjnej

wskaźnik zagrożenia (HI) - stanowi sumę wartości ilorazów zagrożenia dla poszczególnych szlaków narażenia lub sumę wartości wszystkich składników zagrożenia (=ogólny składnik zagrożenia)

LECZENIE ZATRUĆ

1.Rozpoznawanie drogi zatrucia:

> oczy → przemywanie wodą (ale nie zawsze)

> skóra → zatrucia o tyle niebezpieczne, bo substancje tą drogą wchłaniają się do zewnątrz

> połknięcie → wymioty, by usunąć substancję

> droga inhalacyjna

2.Ocena stanu:

> sprawdzenie oddechu - jeśli brak to sztuczne oddychanie

> czy poszkodowany jest przytomny

> jeśli poszkodowany rzyga - położyć go twarzą do ziemi

> zatruty raczej nie powinien chodzić ani biegać

Zatrucie drogą pokarmową:

Leczenie przede wszystkim zależy od ilości wchłoniętej trucizny. Najczęściej stosuje się wymioty. (!!!! Wymiotów nie stosuje się gdy chory ma: zaburzenia świadomości, drgawki, trudności z połykaniem, zatrucia ropą lub benzyną - związki te obniżają napięcie powierzchniowe co może prowadzić do zachłystowego zapalenia płuc, zatrucia detergentami i preparatami pieniącymi - też niebezpieczeństwo zachłystowego zapalenia płuc, substancje żrące - prowadzą do perforacji żołądka). Bardzo istotny jest czas, który upłynął od momentu zatrucia ( np. zatrucie morfiną ⇒ płukanie żołądka wskazane zawsze). Wymioty powoduje się: ciepłą słoną wodą lub syropem z korzenia wymiotnicy (1 łyżka + 0,5 szklanki wody)

Nie podawać środków przeczyszczających w przypadku zatrucia środkami żrącymi i przy uszkodzeniach przewodu pokarmowego.

W przypadku oczu:

należy przemywać przynajmniej 5min.

W przypadku skóry:

płukać wodą 3-5min; skórę można umyć wodą i mydłem.

Przy oparzeniach chemicznych nie można stosować maści, tłuszczów, pudrów. Należy przemyć i przykryć jałowym materiałem. Gdy poparzona duża powierzchnia to chorego należy ułożyć i utrzymywać w cieple.

Ukąszenie żmii - w Polsce śmierć występuje rzadko, nie wcześniej niż przed upływem 24 - 48h po ukąszeniu. Ukąszony powinien zostać w bezruchu. Opaskę uciskową zakłada się powyżej miejsca ukąszenia (między sercem a miejscem ukąszenia). Po założeniu co 10min rozluźnia się na 1min.

Zasady leczenia zatruć:

1. leczenie przyczynowe (polega na przerwaniu kontaktu trucizną i przyspieszeniu jej eliminacji):

-usunięcie trucizny nie wchłoniętej

-usunięcie trucizny wchłoniętej

-wiązanie trucizn za pomocą odtrutki

sposoby usuwanie trucizn: intensywna diureza, hemodializa, dializa otrzewnowa, hemoperfuzja (pozanerkowe usuwanie trucizny z krwi na kolumnie wypełnionej C aktywowanym lub żywicą syntetyczną), plazmafereza (pozanerkowe usuwanie trucizny z krwi polegające na wymianie osocza zawierającego truciznę na inne osocze lub jego substytut; stosowane w zatruciach fenobarbitalem)

2. leczenie objawowe (zwalczanie objawów powstałych przy zatruciu, utrzymywanie czynności ośrodków neurologicznych ważnych dla życia)

ODTRUTKI

Odtrutki nieswoiste

C aktywowany - hamuj absorpcję, zwiększa eliminację wchłoniętych leków, blokuje powtórne wchłanianie w cyklu jelitowo - wątrobowym)

Parafina ciekła - zatrucia rozpuszczalnikami truciznami rozpuszczalnymi w tłuszczach)

Białko jaj kurzych i mleko - zatrucia środkami żrącymi

Tanina - zatrucia solami metali ciężkich alkaloidami

Zawiesina skrobi - w przypadku wypicia jodyny

Odtrutki swoiste

1.przeprowadzające truciznę w związki nierozpuszczalne lub chelatowe

- sole Ca - w zatruciach fluorem lub szczawianami

- siarczan protaminy - w zatruciach heparyną

- związki chelatowe - w zatruciu solami metali ciężkich:

1.deferoksamina - zatrucia Fe

2.dimerkaprol - As, Hg, Sb

3.dimerkaptopropanosulfon - Hg

4.kw.dimerkaptobursztynowy - Hg, As, Pb

5.penicylamina - Cu, Hg

6.EDTA - Pb, Cr, V

7.kw.dietylenoaminopentaoctowy - izotopy promieniotwórcze Pu, Cs i inne: Pb, Zn, Fe, Mn

2.reaktywatory oxydazy cytochromowej w zatruciach cjankami

Leczenie polega na wytworzeniu metHb, która mogłaby związać cyjanki.

MetHb można otrzymać przez podawanie:

- błękit metylenowy, w ilości 10-15mg/kg m.c. ma działanie MetHb - twórcze

Me + Hb⁺ + LeuB ↔ Hb + BT_met

NADH(NADPH) + BM → LeuBM + NAD(NADP)

- azotyn azylu

- azotyn sodowy

inaczej działa :

- tiosiarczan sodowy ( Na₂S₂O₃ + CN^- → SCN^- + Na₂SO₃ ), rodanki nie są toksyczne

3.reaktywatory cholinoesterazy

- atropina - jest antagonistą acetylocholina

- oxymy ( np. Obidoxym=Toxobidin) - łączą się ze zw. Fosforoorganicznym i odblokowują cholinoesterazę

- serum-Cholinoesteraze (oczyszczony enzym z osocza ludzkiego)

4.związki redukujące

- błękit metylenowy, w ilości 1-2mg/kg m.c. ma działanie redukujące w methemoglobinemii!!

5.odtrutki witaminowe

- vit B₆, PP, kwas glutaminowy - w zatruciach izoniazydem

- vit K - zatrucie związkami przeciwkrzepliwymi, pochodnymi kumaryny i fenyloindandionu

6.odtrutki blokujące przemianę metaboliczną trucizn

-EtOH - zatrucia metanolem i glikolem etylenowym

7.odtrutki blokujące receptory

- naloxon - zatrucia opiatami, nie poraża ośrodka oddechowego

- flumazenil = Anexate - odtrutka w zatruciach pochodnymi benzodiazepiny, blokuje ich działanie na receptor BDA sprzężony z receptorem GABA

- benzylopenicylina potasowa - w zatruciach muchomorem sromotnikowym, kompleksy toxyn (falotoxyna, anatoxyna) z albuminą są 10 razy bardziej toxyczne

8.antagonizm farmakologiczny

- fizostygmina (antagonista atropiny) - w zatruciach objawami chinolitycznymi pochodzącymi z OUN, w zatruciach EtOH likwiduje śpiączkę, porażenie ośrodka oddechowego, poalkoholowe zaburzenia rytmu serca

- apomorfina - likwiduje objawy zatrucia EtOH

9.odtrutki oparte na działaniu przeciwciał

- digitalis - Antidota - przeciwciała uzyskane na owcach

- antytoxyna jadu żmii

---