Toksykologia - wyklad 3 23.10.2006
Losy substancji obcych w organizmie
Zwiazek chemiczny
Faza ekspozycji ↓
Uklad pokarmowy, oddechowy, skora, pareteralnie
Faza kinetyczna ↓
Wchlanianie -> rozmieszczanie <-> metabolizm -> wydalanie
Faza dynamiczna ↓
Interakcje zwiazku i/lub jego metabolitow zw miejscach docelowego dzialania
Przemieszczanie sie ksenobiotykow przez blony komorkowe - transport ten zapewniany jest przez mechanizmy transportowe znajdujace sie w blonach.
Transport bierny - prawo Ficka - stezenie po obus tronach blony ma byc podobne, wyrownywanie stezenie
Transport ulatwiony - przenosnikowy, moze nie byc liniowy, rozne stezenie po obu stronach blony.
Transport aktywny - wymaga nakladu energi. ATP, fosfokreatyna, glukoza.
Endocytoza - fagocytoza, pinocytoza.
Resorbcja
Mechanizmy wchlaniania przez skore.
3 warstwowa bydowa - naskorek, skora wlasciwa, warstwa podskorna, oraz warstwa rogowa. Ksenobiotyki moga wchlaniac sie przez te wszystkie warstwy - jest to transport epidermalny.
Druga forma jest forma transfolikularna - przykladem takiego transportu jest DDT
Niektore ksenobiotyki powoduja lize warstwy rogowej co ulatwia ich wchlanianie.
Szereg substancji o malych masach czasteczkowych wykorzystuja naturalne wejsce w okolicy mieszka wlosowego - wchlanianie transfolikularne.
Uklad oddechowy - efektywne wrota dla wchlaniania substancj obcych. Dlatego ze powierzchnia wchlaniania jest bardzo duza - 90 m2.
Losy substancji zawieszonych w powietrzu.
Dostaja sie do pecherzykow plucnych - zalezy to od wilkosci czasteczek. Czastaczki ponizej 1 mikrometra moga dostac sie do pecherzykow plucnych. Pozostale sa adsorbowawme na powierzchni blony sluzowej wczesniejszych odcinkow ukladu oddechowego. Czasteczki mniejsze niz 1 mikrometr nazywana jest frakcja respilabilna.
W drogach oddechowych losy substancji zalezne sa od retencji danej substancji w drogach oddechowych - glownie przestrzen martwa.
Substancji w ukladzie oddechowym moga ulegac przemianom. 2 typy komorek ktore katalizuja reakcje przemiany - komorki Clara i komorki Alweolarne 2 typu.
Przechodzenie substancji jest zalezne od charakteru zwiazku - rozpuszczalny czy nie rozpuszczalny. Jesli jest nie rozpuszczalny moga powstawac formy reaktywne. Forma rozpuszczalna jest traktowana przez wyzej wymienione komorki - powstaja czynniki obojetne. Moga byc rowniez nierozpuszcalne i reaktywne oraz rozpuszczalne i niereaktywne.
Ruchy Browna - ruchy czasteczek ktore wplywaja na dyzuje - preznosc par determinuje te ruchy.
Najczesciej zwierzeta truja sie substancjami ktore dostaja sie do organizmu przez uklad pokarmowy.
Warstwy scian ktore odgraniczaja srodowikso zewnetrzne tj, nablonek jelit, blona podstawna, srodblonek naczyn wlosowatych. Jezeli chodzi o powierzchnie - kosmi, faldy, mikrokosmi, krypty jelitowe. Powierzchnia blony sluzowej jelit 300 m2
Blona sluzowa jamy ustnej moze juz wchlaniac cyjanki, alkohole, nitrogliceryne. Charakterystyczna cecha jest fakt ze substancje wchloniete w jamie ustnej niedostaja sie do watroby.
Zoladek - pH zoladka sprzyja wchlanianiu dlatego ze slabe kwasy i zasady wchlaniaja sie w zaleznosci od pKa przez sciane zoladka - azotyny, azotany.
Alkohol przyspiesza wchlanianie substancji przez rozszerzanie naczyn krwionosnych.
Krazenie watrobowo-jelitowe - substancja po wchlonieciu do krwioobiegu po przejsciu przez organzim zostaje wydzielana do zolci, wydostaje sie do jelit i ponownie moze byc wchlonieta.
W jelicie grubym zasiedlonym przez flore bakteryjna substancje moga ulegac przemiana w warunkach beztlenowych - beztlenowa redukja, powstaja pochodne.
Poglad na losy substancji w organizmie
Wskaznik biodostepnosci biologicznej - jest to proporcja substancji kora zostalapodana do jej ilosci we krwi.
Dostepnosc biologiczna - frakcja ksenobiotyku wchlonieta do krwi po jego pozanaczyniwoym wprowadzeniu do ustroju
Objetosc dystrubucji - Vd wspolczynnik proporcjonalnsci miedzy stezeniem X we krwi a jego ilosci w ustroju.
Wiekszosc substancji wiaze sie z albuminami - 90%. Trwalosc tych wiazan spowodowana jest typem wiazania.
Typy wiazan chemicznych
- interakcyjne hydrofoowe
- sily elektrostatyczne
- jon-jon
- jon-dipol
- dipol-dipol
- mostki wodorowe
- sily Van der Walsa
- konfiguracja stereoskopowa
- wiazania kowalencyjne
Istneja miejsca ktore charakteryzuja sie malym metabolizmem co wplywa na gromadzenie sie szkodliwych substancji - np w tkance tluszczowej
Objetosc dystrybcji -
Wydalanie przez nerki, skore, gruczoly lojowe i potowe, przewod pokarmowy - z kalem, pluca.
Przez przewod pokarmowy wydalaja sie substanje o masie wiekszej niz 300D.
Parametry kinetyczne ktore charakteryzuja wydalanie substanje:
- t ˝ biologiczny okres poltrwania - czas po ktorym stezenie X staje sie rowne polowie Xo
- stala eliminacji - Kel wydalanie z ustroju okreslonej ilosci X w ciagu godziny, np Kel = o,17 oznacza ze w ciagu godzinu wyeliminowane zostalo 17% tej subst
- klirens - Cl stala o wymiarze objetosc/czas oczyszczania ustroju z X
Objetosc osocza ktora calkowicie wyeliminowala substancje w jedostce czasu w przeliczeniu na mase ciala.
Biotransformacja = przemiana ksenobiotykow z udzialem enzymow mikrosomalnych
- bioinaktywacja = detoksykacja
- bioaktywacja - toksyczne metabolity
I faza - monooksygenazy
- oksydoreduktazy
- hydrolazy
II faza - sprzeganie np, kw glukuronowy, glutation zredukowany
Aktywny kompleks CYP-450
Cytochrom P-450 + reduktaza cytochromu P-450
+ fosfolipid
Mikrosom - SER - male pecherzyki wystepujace na retikulum endoplazmatycznym gladkim. Sa to enzymy strukturalnie zwiazane z SER. Wlasnie tu wystepuja cytochromy P-450
Najczesciej stosowane nazewnictwo CYP P-450
CYP - gen kodujacy cytochrom P-450
CYP - mRNA i bialka cyt P-450
CYP1 - jedna z 27 rodzin
CYP1A - jedna z wielu podrodzin
CYP1A1 - jedna z 300 izoform
Metaboliczna aktywacja ksenobiotykow
- elektrofilne - deficyt jednoelektonowy
E+ np ≡ C+
- wolne rodniki
- aktywne formy tlenu
Czynniki sprzegajace
- glutatation
- UDPGA + R -> ROC6H9O6 + ADP
- PAPS + ROF -> ROSO2H + ADP
Bioaktywacja w watrobie
Utlenienie np benzopiren, aflatoksyny, paracetamol -> cytotoksyczne i mutagenne metabolity
Redukcja np nitrofurany -> trwale zwiazne pochodne z DNA; addukty
Sprzeganie z glutationem np 1,2 dichloroetan -> silny mutagen