CHOROBA/ZESPÓŁ PARKINSONA
Układ pozapiramidowy
- regulacja czynności ruchowych, napędu ruchowego
napięcia mięśni
koordynacji ruchowej
- budowa: prążkowie: jądro ogoniaste, łupina
istota czarna
gałka blada
- szlaki : wstępujący - nigrostriatalny- dopaminergiczny
zstępujący, łączy istotę czarną z gałką bladą - głównie neurony GABA
Choroba Parkinsona
1% ludzi na świecie
zmniejszenie aktywności dopaminergicznej w prążkowiu - przewaga wpływów
cholinergicznych
zmiany zwyrodnieniowe szlaku nigro-striatalnego zmniejszona produkcja
dopaminy oraz zmniejszone stężenie dekarboksylazy DOPA w prążkowiu
także zmiany zwyrodnieniowe w neuronach NA, 5 HT
zmniejszone stężenie GABA , enkefalin
ubytek 80-90 % dopaminy objawy choroby/ zespołu Parkinsona
ch. Parkinsona - zespół hipertoniczno-hipokinetyczny z drżeniami mięśniowymi,
zaburzeń wegetatywnych, zmian nastroju
objawy pierwotne
akinezja/bradykinezja
zaburzenia mowy, pisania, jedzenia
sztywność mięśniowa
zwiększone napięcie mięśni
drżenie spoczynkowe i zamiarowe
zaburzenia postawy i chodu
objawy wtórne
niezdolność do poruszania się
zaburzenia mowy , pisania, jedzenia
maskowata twarz
zaburzenia nastroju
depresja
bradyfrenia (spowolnienie procesów myślowych)
demencja
Przyczyny
a) środowiskowe - leki ( fenotiazyny, butyrofenony, rezerpina)
- toksyny ( metylo-fenylo-tetrahydro-piperydyna)
b) choroby i zatrucia - choroba Wilsona
- zatrucie CO, Mn
- starość - miażdżyca
- procesy zapalne
c) uszkodzenia układu pozapiramidowego- względna przewaga układu cholinergicznego
LECZENIE
1. leki dopaminergiczne - reaktywacja czynności dopaminergicznej (zmiany w receptorach : zwiększenie ilości i wrażliwości rec. D2 początkowo silna reakcja na leki dopaminergiczne długotrwale stosowane zmniejszają wrażliwość i ilość rec. D2 zespoły `'on-off'' - reakcje hiperkinetyczne bezpośrednio po podaniu leku, nagle ustępują po pewnym czasie - przechodzą w zahamowanie ruchowe)
2. leki cholinolityczne
3. leki przeciwhistaminowe
1. leki uzupełniające ilość dopaminy
dopamina- NIE stosowana , gdyż nie przechodzi przez barierę krew-mózg
objawy na obwodzie: spadek ciśnienia
dysrytmie
L-DOPA - prekursor dopaminy
- w 95% dekarboksylowana na obwodzie 1-2% dochodzi do CSN
- podawana z Carbidopą
Benserazydem - inhibitory dekarboksylacji na
obwodzie
nie przechodzą przez BBB
preparaty : Madopar - benserazyd + L-DOPA
Sinemet
Nacom - karbidopa + L-DOPA
- łatwo wchłaniana po podaniu p.os
- dobrze znosi wzmożone napięcie, sztywność, ubogość ruchów, w małym stopniu wpływa na drżenie, demencję i zaburzenia postawy
działania uboczne
hipotensja ( działa na rec. β-adrenergiczne - rozszerza naczynia
ośrodkowo na rec. adrenergiczne jak klonidyna)
dysrytmie - u starszych ( częstoskurcz, skurcze dodatkowe)
nudności, wymioty - pobudzenie chemoreceptorów w rdzeniu
przedłużonym - neurony dopaminergiczne
(Domperidon- antagonista rec. D - znosi)
dyskinezy
ruchy mimowolne - 50-80 % pacjentów po dłuższym czasie
stosowania
zaburzenia behawioralne: halucynacje, paranoja, euforia,
mania, stany submaniakalne
bezsenność
brak apetytu, pocenie się
zaburzenia hormonalne: wzrost wydzielania GH,
zmniejszone wydz. prolaktyny
- przeciwskazania do L-DOPY
psychozy
zaburzenia psychonerwicowe
uszkodzenie wątroby, nerek, serca
choroba wrzodowa
dychawica oskrzelowa
rozedma płuc
jaskra szerokiego kąta
- interakcje
pirydoksyna ( wit. B6) - silnie hamuje ośrodkowe dział. L-DOPY
pobudza obwodową dekarboksylację
inhibitory MAO
sympatykomimetyki - nie podawać z L- DOPA
leki obniżające ciśnienie krwi
parasympatykomimetyki (fizostygmina ) - osłabiają działania L-
DOPY
trójcykliczne antydepresanty- mogą nasilić dyskinezy
neuroleptyki
rezerpina - osłabiają działanie lewodopy
2. Leki uwalniajace dopaminę
amantadyna: - środek p.wirusowy
- działa synergistycznie z L-DOPA
- ułatwia uwalnianie dopaminy z neuronów dopaminergiczny.
- hamuje resorbcję zwrotną DA
- działa cholinolitycznie
blokuje receptor NMDA: inne inhibitory rec. NMDA:
memantina - pochodna
amantadyny
budipina
orfenadyna
- łatwo wchłaniana z przewodu pokarmowego
- nie podlega metabolizmowi
- wydalana z moczem niezmieniona
- stosowana w łagodnych formach ch. Parkinsona
krótki okres leczenia (do 2 miesięcy)
- okresowo jako lek wspomagający
- słabo nasilone objawy uboczne: hipotonia ortostatyczna,
pobudz. psychoruchowe
osłabienie apetytu
bezsenność
zaostrzenie psychoz
3. Leki naśladujące lub nasilające działanie dopaminy
Aporfiny : apomorfina - agonista rec. D pre- i post- synaptycznych
- obj. uboczne : bardzo silne nudności i wymioty
- nie stosowany w leczeniu choroby Parkinsona
Pochodne piperazyny : pirybedyl - bezpośrednio pobudza rec. D
- lepiej tolerowany od apomorfiny
- lek pomocniczy w chorobie Parkinsona
ergoliny : bromokryptyna - agonista D2, antagonista D1
zamiast L-DOPY , u pacjentów nie tolerujących innych leków , z nasilonymi ruchami dowolnymi
- z L-DOPĄ - zmniejszenie dawki leków podstawowych
- działania uboczne : ruchy mimowolne (rzadziej niż L-DOPA)
zmiany zachowania
nudności, wymioty
dysrytmie
hipotonia ortostatyczna
erytromelalgia
skurcz małych naczyń
zwłóknienie opłucnej I przestrzeni pozaotrzewnowej
cabergolid - długo działa (t1/2 = 65hrs) - nie stosować u pacjentów po świeżym zawale serca
u pacjentów psychiatrycznych
pergolid: agonista rec. D1 i D2
lizurid - agonista D2 , antagonista D1
- u pacjentów nie reagujących na L-DOPA
- stymuluje rec. 5 HT halucynacje
terguryd - ago- antagonista
niesporyszowe stymulatory dopaminergiczne:
pramipexol - D3 - monoterapia w łagodnych postaciach parkinsonizmu
dodatek do L-dopy w cięższych przypadkach
ropinirol - D2 agonista - stosowanie j.w.
selegilina (Deprenyl ) - krótko działający inhibitor MAO-B ( MAO-B - rozkład
dopaminy w CSN)
- wraz z wiekiem wzrasta aktywność MAO-B
- stosowana razem z L-DOPA/Carbidopa
- w niezbyt zaawansowanej ch. Parkinsona
- pozwala na redukcję dawki L-DOPY
- działanie antyapoptotyczne, neuroprotekcyjne
toksyczne działanie w połączeniu z meperydyną, trójcyklicznymi antydepresantami, inhibitorami wychwytu 5-HT
rasagilina
inhibitory COMT: entakapon - tylko na obwodzie
tolkapon
nitekapon
nomifenzyna - hamuje wychwyt DA, lek pomocniczy w ch. Parkinsona
4. Leki cholinolityczne
- blok rec. M. (bo zaburzony stosunek dopamina/ Ach )
atropina obecnie nie stosowane ze względu
scopolamina na obwodowe działania uboczne
triheksyfenidyl działanie cholinolityczne
benztropina przeciwhistaminowe
cykrymina słabe znieczulające miejscowo
biperydon
dietazyna
metyksen - silnie cholinolitycznie
profenamina - cholinolitycznie
słabo przeciwhistaminowo
etopropazyna dział. cholinolityczne
przeciwhistaminowe
adrenolityczne
difenhydramina bloker rec. histaminowych o działaniu cholinolitycznym
Zastosowanie leków cholinolitycznych :
- w łagodnych postaciach
- u ludzi starszych
- pomocniczo razem z L-DOPA
- u pacjentów nie tolerujących lub nie reagujących na L-DOPA
- u pacjentów psychotycznych
Działania uboczne leków cholinolitycznych :
obwodowe - rozszerzenie źrenicy, zab. akomodacji
- suchość skóry, śluzówek
- zaparcia
- zatrzymanie moczu
- opóźnienie opróżniania żołądka- wolniejsze wchłanianie L-DOPA
- częstoskurcz
ośrodkowe - pobudzenie
- dezorientacja
- zaburzenia świadomości
- splątanie, majaczenie
- zaburzeni\\a pamięci
- podwyższenie temp. ciała
- zawroty głowy
Nowe próby leczenia:
antagoniści receptorów adenozynowych A2A - zwiększenie wydzielania GABA i dopaminy i nasilenie działania dopaminy w gałce bladej - wzrost efektu na gałkę bladą
zmniejszenie wydzielania kwasu glutaminowego i acetylocholiny
NADH dożylnie - aktywuje hydroksylazę tyrozynową - syntezę dopaminy
inhibitory COMT - na szczurach
Leczenie chirurgiczne
a - w zaawansowanym parkinsonizmie: talamotomia
posteroventralna palidotomia
b - głęboka stymulacja mózgu prądem o wysokiej częstotliwości - ale nie we
wtórnym czy atypowym parkinsonizmie
LEKI DZIAŁAJĄCE NA STRUKTURY KONTROLUJĄCE NAPIĘCIE MIĘŚNI - leczenia spastyczności (porażenie mózgowe, udar, MS)
ZABURZENIA NAPIĘCIA MIĘŚNI - uszkodzenie dróg zstępujących
Objawy: nasilenie odruchów ścięgnistych
bolesne skurcze mięśni
osłabienie mięśni
LEKI:
BAKLOFEN - pochodna GABA (GABAB receptory)
znosi nadmierne skurczem mięśni
znosi nadmierne napięcie nerwowe
mniej działania sedatywnego niż diazepam
MECHANIZM DZIAŁANIA - agonista receptora GABA B
- wzrost przewodnictwa K+
- blok kanałów Ca++
DZIAŁANIA UBOCZNE: oszołomienie
bezsenność
osłabienie
ataksja
splątanie
ZASTOSOWANIE: sclerosis multiplex
urazy rdzenia
porażenie mózgowe
BENZODWUAZEPINY - nasilenie GABAergicznego hamowania presynaptycznego aferentnych zakończeń nerwowych w łukach odruchowych
- diazepam
DANTROLEN - bloker uwalniania Ca2+ z magazynów wewnątrzkomórkowych
depresja CSN
zaburzenia ruchowe
brak koordynacji
nudności
zastosowanie: uszkodzenie rdzenia
złośliwa hipertermia
ale nie działa w porażeniu mózgowym
działania uboczne: uszkadzenie wątroby
osłabienie mięśniowe
zawroty głowy
zmęczenie
tizanidyna - pochodna klonidyny, w dawkach mniejszych niż obniżające ciśnienie
objawy niepożądane:hipotensja,
senność
suchość śluzówek
gabapentyna - nowy lek p/padaczkowy - także w SM
progabid - pochodna GABA - działa na receptory GABA-ergiczne
glicyna
idrocylamid
riluzol - w leczeniu amiotroficznego stwardnienia bocznego
hamuje przewodnictwo glutaminergiczne
6
6