Wpływ leków i innych związków chemicznych na kwasy nukleinowe
Lekarze nie zawsze uświadamiają sobie fakt, że podczas niektórych zabiegów diagnostycznych lub przez terapię wpływają na DNA pacjenta. Niektóre leki , szczególnie cytostatyczne, stosowane w onkologii mogą indukować mutacje w prawidłowych komórkach chorego. Znane jest też działanie uboczne tych leków w postaci leukopenii (zmniejszenia liczby krwinek białych we krwi obwodowej) i wypadania włosów (w wyniku zahamowania podziałów komórkowych w cebulkach włosowych).
WPŁYW LEKÓW CYTOSTATYCZNYCH NA KWASY NUKLEINOWE
Leki cytostatyczne oprócz hamowania komórek nowotworowych uszkadzają prawidłowe, dzielące się komórki organizmu i wywołują objawy uboczne. Do związków chemicznych tego rodzaju należą analogi zasad purynowych i pirymidynowych, leki alkilujące, niektóre antybiotyki hamujące syntezę DNA (daunomycyna, mitomycyna).
POCHODNE ZASAD AZOTOWYCH
Do leków pochodnych zasad azotowych stosowanych w terapii należą m.in. fluorouracyl, cytarabina, 6-merkaptopuryna i azatiopryna. Leki te są antagonistami zasad piramidowych i purynowych.
Fluorouracyl jest stosowany jako lek cytostatyczny w różnych postaciach litych nowotworów ( rak żołądka, trzustki, jelita grubego, raka sutka). Fluorouracyl ulega w komórce przemianie do postaci biologicznie czynnej fosfodeoksyrybonukleotydu oraztrifosforanu fluorourydyny (FUTP). W tej postaci blokuje aktywnośc syntezy tymi dylowej (enzym katalizujący metyzację kwasu urydylowego do kwasu tymi dylowego), co prowadzi do zahamowania syntezy DNA i do śmierci komórki nowotworowej. FUTP jest także wbudowany do RNA, w wyniku czego następuje zablokowanie fosfatazy uranylowej i zaburzenie przekształcenia uracylu. W następstwie powstaje RNA o nieprawidłowej budowie i zmienionej funkcji.
Cytarabian jest analogiem 2-deoksycytydyny. W swoim składzie zamiast rybozy ma cząsteczki arabinozy. Cytarabina jest stosowana w ostrych białaczkach limfoblasycznych i szpikowej, a także jako lek immunosupresyjny. Działanie uboczne leku polega na uszkodzeniu szpiku kostnego i nabłonka przewodu pokarmowego. Cytarabina hamuje aktywność polomeryzy DNA oraz aktywność reduktazy katalizującej przekształcenie di fosforanu cytydyny w di fosforan deoksycytydyny. Obie te reakcje zaburzają syntezę DNA. Cytarabina wbudowuje się w DNA i RNA.
POCHODNE NUKLEOZYDÓW
Aciklowir jest analogiem nukleozydu guaninowego. Aciklowyr działa przeciwko wirusom opryszczki zwykłej oraz wirusom półpaśca. Po licznych przekształceniach polegających na fosforylacji, staje się on biologicznie aktywny. W komórce zarażonej wirusem tri fosforan aciklowiru wchodzi w reakcję z polimerazą DNA blokując ją i hamując przez to replikację wirusa.
Zidowudyna(AZT) jest stosowana w leczeniu chorych z zespołem nabytego upośledzenia odporności. Jest inhibitorem odwrotnej transkryptazy wirusa HIV. Lek ten hamuje namnożenie wirusa gdyż jest wbudowany również w RNA wirusa. Zidowudyna poprawia stan chorych i wydłuża czas ich życia. U chorego może powodować zaburzenia czynności szpiku kostnego.
Cisplastyna jest nieorganicznym kompleksowym związkiem platyny o szerokim działaniu przeciwnowotworowym, cytotoksycznym, cytostatycznym i immunosupresyjnym. Tworzy dodatkowe wiązania poprzeczne w jednej nici DNA lub pomiędzy nićmi DNA w komórkach eukariotycznych, podobnie jak ich związki alkilujące. Kumuluje się w tkankach; jej czas półtrwania wynosi od 8 do 10 dni. Objawem ubocznym jest neurotoksyczność i oto toksyczność.
WPŁYW NIEKTÓRYCH ANTYBIOTYKÓW I LEKÓW BAKTERIOBÓJCZYCH NA KWASY NUKLEINOWE
Niektóre antybiotyki działają bakteriobójczo lub bakteriostatycznie dlatego, że Hamują syntezę kwasów nukleinowych w komórce bakteryjnej. Do inhibitorów syntezy kwasów nukleinowych należą:
aktynomycyna D
dunomycyna
mitomycyna C
tifamycyny, np. rifampicyna
chinoliny
Aktymycyna D (daktinomycyna) jest antybiotykiem przeciwnowotworowym. Gromadzi się wybiórczo w jądrze komórkowym. Wiąże się silnie z dwuniciowym DNA na drodze interkalacji (wklinowania) pomiędzy pary G-C i C-G, co hamuje zarówno replikację, jak i transkrypcję. Aktynomycyna nie wiąże się z jednoniciowym DNA ani z RNA, jak również z hybrydowym DNA-RNA. Blokuje wzrost szybko dzielących się komórek, dlatego jest wykorzystywana w leczeniu pacjentów z niektórymi postaciami nowotworów (guz Wilmsa, rak jąder, kosmówczak)
Daunomycyna blokuje matrycową aktywność DNA, co prowadzi do zahamowania replikacji transkrypcji. Działa przeciwbakteryjnie i przeciwnowotworowo. Jest stosowana w leczeniu pacjentów z ziarnicą złośliwą, białaczkami, i niektórymi postaciami chłonniaków.
NIEKTÓRE ANTYBIOTYKI I TOKSYNY HAMUJĄCE SYNTEZE BIAŁEK
Penicylina- nie działa ani na syntezę kwasów nukleinowych, ani na syntezę białka. Penicylina łączy się swoiście z enzymem bakteryjnym hamując sieciowanie peptydoglikanów, składników ściany komórek bakterii Gram (+). W wyniku tego procesu powstają bakterie pozbawione ściany komórkowej, tzw. Protoplasy lub cytoblasty, ulegające łatwo cytolizie. Żaden enzym człowieka nie łączy się z penicyliną, nie wpływa więc ona metabolizm organizmu człowieka. Jej stosowanie grozi często powikłaniami w postaci wstrząsu anafilaktycznego.
Alfa- amanityna- występuje w muchomorze sromotnikowym i jest przyczyną większości śmiertelnych zatruć grzybami w Polsce. Grzyb ten zawiera szereg toksycznych substancji, a wśród nich kilka cyklicznych oktapeptydów- anatoksyn. Jedną z nich jest alfa- amanityna, która tworzy trwałe kompleksy z polimerazą RNA II i polimerazą RNa III komórek eukariotycznych, w wyniku czego hamuje etap elongacji mRNA. RNA polimeraza bakteryjna, mitochondrialna i chloroplastowa są niewrażliwe na alfa- amanitynę. Grzyb o ciężarze 40g zawiera ok. 5-6 mg alfa-amanityny. Jest to dawka śmiertelna dla człowieka. Śmierć następuje w kilka dni po spożyciu grzyba.