rysunek 2. starzenie się komórek macierzystych i komórek pamięci(?(committed cells   a lymphocyte which, after contact with antigen, is obligated to follow an individual course of development leading to antibody synthesis or immunological memory. )). wiele
mechanizmów działających na komórki macierzyste oraz na komórki pamięci prowadzi do starzenia się tych komórek. skracanie telomerów, derepresja locus INK 4A/ARFa oraz akumulacja uszkodzeń DNA działają podczas życia organizmu na komórki macierzyste (po lewej stronie, od góry do dołu, jak również komórek pamięci pochodzących z komórek macierzystych na drodze tworzenia zróżnicowanych tkanek (od lewej do prawej) końcowy wynik jest zależna od wieku utraty funkcjonalności komórki macierzystej (reprezentowane przez strzałkę w prawym górnym rogu) i zależny od wieku -wzrost liczby komórek starzejących się w zróżnicowanych tkanek (reprezentowane przez niebieski komórek) guzy mogą pojawić się w dowolnym punkcie życia , jednak stresowe sygnały charakterystyczne dla guzów zapoczątkowują program starości. Specyficzne dla tego nowotworu starzenie stanowi barierę dla rozwoju guza.

(Str 227 od as with)

Podobnie jak skracanie telomerów, prostarzeniowe (sprzyjające starzeniu) efekty p16INK4a mogą być łącznym efektem: nagromadzenia starzejących się komórek w tkankach lub upośledzenia funkcji komórek macierzystych i związane z tym błędy w regeneracji tkanek.

Jeśli chodzi o gromadzenie starzejących się komórek, należy wskazać, że prezentowanie przez komórki wysokiego poziomu p16INK4a koreluje z występowaniem starzejących komórek w tkankach. W odniesieniu do upośledzenia funkcji komórek macierzystych, połączenie między p16INK4a i biologia komórki macierzyste są od dawna podejrzewane podstawie analizy genów u myszy z defektem genu Polycomb. Koncepcja ta otrzymała również wsparcie ze strony kilku ostatnich dokumentów sprawozdawczych o indukowanej wiekiem ekspresji p16INK4a w dojrzałych komórkach macierzystych oraz ich związek z zaburzeniami regeneracji tkanek wysp trzustkowych, układu krwiotwórczego i prekursorów neuronów. Co więcej u myszy pozbawionych p16INK4a wzrósł potencjał regeneracyjny, odwrotnie zaś było przy zwiększonej ekspresji p16INK4a. Wszystkie te obserwacje wskazują na wkład p16INK4a w związany z wiekiem spadek regeneracji tkanek ssaków. Wysoki poziom p16INK4a może spowodować nieoptymalną proliferację komórek macierzystych lub, lub nawet starzenie się komórek macierzystych indukowane p16INK4a. Nienaruszalność komórek macierzystych jest ważna dla zapewnienia długoterminowego potencjału regeneracyjnego, jak to wykazano dla inhibitorów cyklu komórkowego p21Cip1. W tym kontekście, jest formalnie możliwe, że podwyższony poziom p16INK4a może upośledzać regenerację w modelach myszy nie może to być szkodliwe dla długowieczności fizjologicznych, jak wskazuje analiza myszy ze zwiększoną dawkę genu INK4a/ARF. Ostatnio warianty genetyczne w locus INK4a/ARF zostały powiązane z występowaniem różnych chorób związanych z wiekiem, w tym ogólna słabość, niewydolność serca i cukrzyca typu 2.

Wiele można wyjaśnić poprzez ustalenie, czy te warianty zwiększają lub zmniejszają ekspresję INK4a/ARF i jak się zachowują w odpowiedzi na starzenie lub stymulacje mitogeniczne. ważne pytanie, które pozostaje do wyjaśnienia to jaki jest dokładnnie mechanizm odpowiedzialny za derepresje locus INK4a/ARF w komórkach macierzystych. Atrakcyjna hipoteza mówi , że de represja locus INK4a/ARF jest nierozerwalnie związana z proliferacją komórek macierzystych, a zatem jest ewolucyjnie zaprogramowana w wzrastanie w okresie dojrzewania. Podsumowując, de represja locus INK4a/ARF jest jedną z głównych barier dla komórek nowotworowych i prawdopodobnie przyczynia się do starzenia się w prawidłowych tkankach.