Patofizjologia
Nauka o różnych mechanizmach, które zostają włączone podczas poszczególnych chorób. Opisuje w jaki sposób organizm z nich korzysta.

Definicje zdrowia
Według WHO to stan pełnego dobrego samopoczucia (dobrostan) fizycznego, psychicznego, społecznego, a nie tylko nieobecność choroby czy niedomagania.

Potoczne znaczenie choroby: zły stan zdrowia fizycznego i/lub psychicznego, czasem towarzyszy potrzeba pomocy lekarskiej czy społecznej.

Subiektywne znaczenie choroby to złe samopoczucie, ból, uczucie zagrożenia, ograniczenie wydolności, często cierpienie.

Billewicz – Stankiewicz:
Chorobę należy uważać za złożony łańcuch wzajemnie ze sobą powiązanych zjawisk czynnościowych i morfologicznych, jako następstw bezpośrednich uszkodzeń organizmu przez czynniki chorobotwórcze, a także zjawisk odczynowych, obronnych i przystosowawczych oraz zaburzeń regulacji.

Czynniki chorobotwórcze:
- wewnętrzne: (wewnątrzpochodne)
- zewnętrzne: (zewnątrzpochodne)

Te pierwsze to zaburzenia genetyczne, immunologiczne, zaburzenia regulacji przez układ nerwowy. Tych drugich jest całe mnóstwo. Posegregowane w 4 kategorie;

• biologiczne: wirusy, priony, riketsje, bakterie, pasożyty, grzyby, substancje o charakterze antygenów oraz toksyny pochodzenia biologicznego

• fizyczne: promieniowanie, prąd elektryczny, podwyższone lub obniżone ciśnienie atmosferyczne, uraz mechaniczny, fale akustyczne, wibracje i inne

• chemiczne: kwasy, ługi, szkodliwe chemikalia i gazy, zanieczyszczenia wody, powietrza i gleby, leki, etanol, palenie tytoniu

• społeczne, np.: stres wynikający ze złych stosunków międzyludzkich, niedożywienie, niedobory witaminowe, niedostateczna higiena osobista

Skutki działania czynnika chorobotwórczego/czynnik patogenny/ patogenu) zależą od jego rodzaju, dawki i czasu ekspozycji. Jeżeli czynnik patogenny nie działa długo, a jego nasilenie nie przekracza możliwości wyrównawczych ustroju, to dochodzi do normalizacji zaburzonych funkcji. Na poziomie ogólnoustrojowym sprowadza się to przeważnie (choć nie wyłącznie) do uczynnienia kręgów regulacyjnych opartych na zasadzie sprzężenia zwrotnego. Mechanizm ten jest przeważnie efektywny – tj. prowadzi do normalizacji zaburzonej przez patogen funkcji.

Czynniki zewnętrzne mogą zmierzać do zaburzeń dynamicznej równowagi homeostatycznej na wielu poziomach: od molekularnego i subkomórkowego, poprzez komórkowy, tkankowy, narządowy i układowy.

Homeostaza
Czyli zdolność ustroju do utrzymywania w dynamicznej równowadze stałości środowiska wewnętrznego. To środowisko to płyn zewnątrzkomórkowy, na który składa się płyn śródmiąższowy i osocze krwi. W warunkach prawidłowych ustroju parametry charakteryzujące jego środowisko wewnętrzne pozostają względnie stałe – oscylacje są niewielkie = równowaga homeostatyczna.

Czynniki patogenne (głównie zmiany środowiska zewnętrznego) zmierzają do zaburzenia równowagi środowiska wewnętrznego, czemu przeciwdziałają stosowne mechanizmy regulacyjne. Do utrzymania stałości środowiska wewnętrznego przyczyniają się liczne narządy i układy. Działanie czynników chorobotwórczych spotyka się ze stosownymi odczynami przeciwdziałającymi w postaci mechanizmów regulacyjnych – biochemicznych i nerwowo – humoralnych. Mechanizmy te zmierzają do zminimalizowania zaburzeń i zachowania stałości środowiska wewnętrznego.

Człowiek zdrowy utrzymuje homeostazę. Człowiek chory nie jest w stanie utrzymać homeostazy.

Etiologia
Nauka o przyczynach i uwarunkowaniach chorób. Czynniki sprawcze chorobotwórcze wewnętrzne i zewnętrzne. Przyczyn niektórych chorób nie znamy – choroba samoistna/idiopatyczna np. nadciśnienie samoistne. Czynnikiem patogenetycznym może być też następstwo działania lekarza: choroby jatrogenne. Dane leczenie powoduje skutki uboczne, które prowadzą do kolejnych chorób, np. leczenie nowotworów – leki cytostatyczne np. aplazja szpiku.

Czynniki chorobotwórcze złożone – to czynniki np. meteorologiczne, klimatyczne, geofizyczne, geochemiczne, związane ze środowiskiem, społeczne emocjonalne i psychiczne. Czynnik ryzyka to czynnik zewnątrzpochodny, który sprzyja powstawaniu niektórych chorób np. palenie tytoniu.

Miejsce zmniejszone oporności i pora mniejszej oporności.

Patogeneza ogólna, sanogeneza, nozologia ogólna
Patogeneza ogólna - nauka o mechanizmach rozwoju choroby.
Nozologia ogólna - nauka o chorobie w ogólności. Wykrywa i opisuje cechy wspólne dla różnych grup chorobowych oraz bada prawa jakim one podlegają.
Sanogeneza – nauka o mechanizmach zjawisk zmierzających do eliminacji zmian chorobowych.

Patogeneza choroby obejmuje poszczególne ogniwa łańcucha patogenetycznego prowadzącego do zaburzeń składających się na pełny obraz choroby. Choroba to proces dynamiczny o własnej w każdym przypadku unikatowej historii odnoszącej się do indywidualnego organizmu w określonych okolicznościach i aktualnych uwarunkowań.

Choroba organiczna - w niej podłożem są zmiany czynnościowe w wyniku zmian strukturalnych (anatomicznych). Takie zmiany niełatwo się cofają lub nie cofają się w zupełności. Na szczęście jest spora rezerwa czynnościowa narządów narastających podczas procesów chorobowych, mimo wyraźnych zmian strukturalnych.

Choroba czynnościowa – brak zmian anatomicznych. Zmiany są natury czynnościowej, a więc po ustąpieniu choroby nie ma pozostałości natury morfologicznej.

Zapalenia
Zapalenie jest to reakcja ustroju na subtelne uszkodzenie, mająca na celu ograniczenie uszkodzenia tkanek i doprowadzenie do zagojenia uszkodzonego miejsca. Inaczej proces rozwijający się w tkance unaczynionej pod wpływem czynnika uszkadzającego. Jego celem jest szybkie i selektywne zgromadzenie komórek zdolnych do usunięcia danego czynnika szkodliwego i rozpoczęcie procesu naprawy.

Cztery główne objawy zapalenia: zaczerwienie(rumor), zwiększony przepływ krwi, obrzęk: wyciek białek i komórek do tkanki, ocieplenie: wynik zwiększonego przepływu krwi.

Ból – skutek pobudzenia receptorów bólowych przez mediatory reakcji zapalnej i ucisk przez migrujące komórki zapalne.

Upośledzenie funkcji – utrata częściowa lub całkowita funkcji danego narządu.

Odczyn obronny z reguły jest korzystny dla ustroju. Jednak w niektórych przypadkach może być nieadekwatny do działającego bodźca (nadwrażliwość prowadząca do uszkodzeń i bliznowacenia).

Podział zapaleń na:

• ostre: proces prawidłowy pozwalający na usunięcie patogenu, przekrwienie i wysięk, trwa kilka dni

• podostre: obraz wysiękowy i wytwórczy, trwa kilkanaście dni, pojawia się ziarnina

• przewlekłe: obraz wytwórczy, trwa kilka tygodni, złe mechanizmy efektorowe lub brak możliwości usunięcia patogenu, reakcja układu odpornościowego może być wręcz szkodliwa

Komórki układu odpornościowego
Komórki to granulocyty, chemocyty, makrofagi, płytki krwi, limfocyty, komórki śródbłonka. Komórki wysyłają mediatory zapalne, które mogą pochodzić też z układu dopełniacza itd.

Czynniki zapalne:
- neutrofile to główne komórki wczesnej fazy zapalenia
- czynnik chemotaktyczny
- opsoniny – białka zmieniające błony mikroorganizmów
- lizosomy – enzymy: mieloperoksydaza, kwaśne hydrolazy, kolagenozy, fosfatazy alkaliczne (niszczenie pochłoniętych drobnoustrojów)
- wolne rodniki tlenowe (NO, dysmutazy ponadtlenkowe, katalazy, peroksydazy glutationu)

Komórki tuczne (mastocyty)
- często pierwsze komórki rozpoczynające reakcję zapalną
- mediatory: histamina, leukotrieny grupy C, D, E, prostaglandyna D2, adenozyny
- enzymy: tryptaza, chymaza
- cytokiny II – 4, II – 5, II – 6, II – 8, II – 13, GM – CSF

Mediatory, które wpływają na tkankę łączną to potężne enzymy, które rozkładają białka bakteryjne.

Limfocyty B i T:
- w przewlekłym procesie zapalnym
- mało ruchliwe, wiążą rozpuszczalne antygeny
- są ważne w odpowiedzi humoralnej swoistej ze względu na antygen
- produkują liczne mediatory wpływające na stan immunologiczny ustroju (aktywacja granulocytów obojętnochłonnych i makrofagów)

Plazmocyty:
-zdolność syntetyzowania IG, skierowanych przeciwko określonym obcym antygenom

Makrofagi:
– biorą udział w przewlekłym odczynie zapalnym, przekształcone monocyty krwi, zawierają enzymy proteolityczne

Płytki krwi:
- w procesie ostrym i przewlekłym, zawierają mediatory powodujące włączenie się do zapalenia procesu homeostazy

Śródbłonek naczyń:
- interakcje z komórkami krwi, białka adhezyjne (selektyny, integryny), reagują na wiele mediatorów zapalnych

Mediatory zapalne osoczowe:
- białka układu dopełniacza: aktywacja układu dopełniacza, aktywacja fagocytów, działanie cytotoksyczne, rozpoczęcie procesu zapalnego – uwolnienie kinin, histaminy, czynników chemotaktycznych, działanie cytotoksyczne składników C prowadzące do lizy komórek (komplement, dopełniacz)
- układ krzepnięcia: płytki krwi, komórki śródbłonka, białka adhezyjne, aktywacja układu osoczowego, cz Xii (Hagemana), aktywacja procesu fibrynolizy i kinin, zwiększa przepuszczalność naczyń krwionośnych i czynników chemotaktycznych.
- układ fibrynolizy – stymulacja syntezy i uwolniena t-PA przez uszkodzenie mechaniczne endotelium (śródbłonek naczyniowy), endotoksyny bakteryjne, niedotlenie, zakwaszanie tkanek
- układ kinin (kalidyna, bradykinina), pobudzenie receptorów bólowych, wzrost przepuszczalności ścian naczyń, rozszerzenie naczyń krwionośnych, działanie chemotaktyczne, pobudzenie limfocytów T.

Etapy reakcji zapalnej:
1. Marginacja – wypchnięcie leukocytu z głównego strumienia krwi w kierunku ściany naczynia krwionośnego
2. Toczenie się – receptory leukocytu czepiając się selektyny na powierzchni śródbłonka umożliwiają obracanie się leukocyt, który przesuwa się wzdłuż śródbłonka naczyniowego.
3. Aktywacja – przy pomocy różnych receptorów komórka przeszukuje powierzchnię śródbłonka pad kątem odpowiednich substancji (hemokiny), które prowadzą do aktywacji komórki
4. Ścisła adhezja – zmiana kształtu komórki (z okrągłego na płaski), która przestaje się toczyć (udział integryn)
5. Diapedeza- przechodzenie leukocytów przez barierę śródbłonka do tkanki miejsca zapalenia

Białka ostrej fazy – grupa białek syntetyzowanych głównie w wątrobie, w przebiegu ostrych i przewlekłych stanów zapalnych chorób zakaźnych:
- martwicy(uraz, zawał serca, nerki, płuca)
- w nowotworach

Zaktywowane makrofagi uwalniają interleukuinę 1 (IL – 1) i czynniki martwicy nowotworów (TNF), czynniki te powodują ze komórki somatyczne (śródbłonka, naczyń, fibroblasty) uwalniają cytokiny (głównie IL – 6). Il 6 jest jednym z głównych induktorów genów odpowiedzi zapalnej (immunologicznej ustroju).
IL 1, TNF i IL 6 indukują w hepatocytach geny białek ostrej fazy, które po uwolnieniu do krążenia stają się częścią niespecyficznej odpowiedzi immunologicznej.

Rola: maja właściwości inhibitorów proteaz, są enzymami lizosomalnymi, są nośnikami.

Objawy ogólne zapalenia:
- gorączka – cytokiny prozapalne pobudzają ośrodek termoregulacji w podwzgórzu
- leukocytoza – stymulacja szpiku kostnego do uwolnienia i produkcji leukocytów
- białka ostrej fazy - stymulują hepatocyty do syntezy białek ograniczających proces zapalany
- aktywacja układu immunologicznego

Nowotwory - etiologia
Współczynniki umieralności na świecie zwiększa się, druga przyczyna śmierci po chorobach układu krążenia, zabijają rocznie 7 milionów osób.

Przyczyny:
- szybki rozwój cywilizacji przyczynia się do nasilenia emisji znanych i pojawiania się nowych karcynogenów, 80% nowotworów ma uwarunkowania środowiskowe
- starzenie się społeczeństw, ich liczba rośnie proporcjonalnie do wieku – u ludzi 55 r. życia stwierdza się 80% nowotworowych
- wzrost liczby ludności

W Polsce 2002 zachorowalność 120.000, u kobiet najpowszechniejszy rak sutka, u mężczyzn rak płuc.

Rak – lac. cancer, wyniszczająca choroba uzewnętrzniająca się guzem i prowadząca do śmierci. Jest to choroba wielokomórkowego organizmu charakteryzująca się nadmiernym, niekontrolowanym rozmnażaniem się komórek danego organizmu, zaburzenia różnicowania z pojawieniem się komórek o odmiennych cechach biologicznych i morfologicznych niż komórki prawidłowe, zdolność do rozsiewu tych komórek przez naciekanie bądź przerzuty.

Nowotwory dzielimy na: łagodne, złośliwe (anaplastyczny, mięsak, rak, potworniak), nowotwory miejscowo złośliwe.

Istotą procesu transformacji komórki prawidłowej są zmiany w obrębie genomu komórki, które po utrwaleniu mogą być przenoszone na następne pokolenia komórek i są przyczyną pojawiania się nowych cech komórki transformowanej np.: nieśmiertelności tych komórek w hodowlach In vitro, ich zdolności do wzrostu po przeszczepieniu. Zmiany mutacyjne genów są spowodowane w dużej mierze czynnikami środowiskowymi, mutagenami itd. Głównie wpływ ma dieta, palenie tytoniu, wirusy, skażenie środowiskowe i czynniki nieznane.

Nowotwór to wypadkowa predyspozycji genetycznych oraz narażenia na karcynogeny egzogenne i endogenne. Utrata kontroli nad podziałami w wyniku mutacji genów kodujących białka uczestniczących w cyklu komórkowym – białek regulacyjnych.

Powstawanie nowotworów
Protoonkogeny – kodują białka pobudzające proliferację komórkową. Mutacje protoonkogenów prowadzące do transformacji nowotworowej są mutacjami. Można w nich wyróżnić:
-czynniki wzrostowe: wywierają swoje działanie poprzez połączenie się ze swoistymi receptorami na powierzchni komórki, kaskada wewnątrzkomórkowej transdukcji sygnału – ulega uaktywnieniu w wyniku aktywacji receptora, dochodzi do aktywacji czynników transkrypcyjnych wiążących DNA i regulujących ekspresję genów, następnie uaktywnienie kolejnych genów, których produkty są niezbędne do wzrostu i podziałów komórek. Odpowiedni mRNA determinuje syntezę białka w rybosomach na terenie cytoplazmy.

Protoonkogeny występują we wszystkich wymienionych etapach aktywacji proliferacji. W zdrowej komórce są pod kontrolą. Mutacja protoonkoegenu powoduje, że powstaje onkoproteina nadmiernie stymulująca proliferacje.

Geny supresorowe kodują białka normalnie funkcjonujące w komórce jako inhibitory wzrostu o podziału komórki (hamulce proliferacji). Mutacje genów supresorowych – mutacje typu utraty funkcji, sygnały hamujące przechodzą drogą od recepcji sygnału na powierzchni błony komórkowej przez jego transdukcję do jądra komórkowego, regulację transkrypcji genów do pojawienia się lub zniknięcia białka regulującego proliferację.

Geny kontrolujące naprawę DNA. Naprawa uszkodzeń DNA, powstałych w wyniku działania szkodliwych czynników zewnętrznych lub błędów w czasie replikacji DNA, jest warunkiem utrzymania stałości przekazu informacji genetycznej. Komórki mają komplet enzymów i innych białek wyspecjalizowanych w rozpoznawaniu uszkodzeń DNA i ich usuwaniu.

Geny kontrolującego długość życia komórki odpowiadają za apoptozę - ważny element kontroli nad proliferacją. Geny zapisujące białka są istotne dla wywołania i przebiegu apoptozy, stanowią ważne punkty uchwytu dla kancerogenezy np. protoonkogeny, gen BCL2, MDM2, geny supresorowe TP53.

3 etapy transformacji nowotworowej:
1. Inicjacja – wywołuje ją karcynogen
2. Promocja – czynnik, który działa na represory(supresory) likwidując mechanizmy hamujące
3. Progresja- kumulacja błędów, selekcja komórek nowotworowych przez oddziaływania ustrojowe (immunologiczne, hormonalne, metaboliczne), uzyskują autonomię

Okres inicjacji – wystąpienie pierwszej mutacji, której przyczyną jest ekspozycja na karcynogen. Kolejne mutacje spontaniczne lub w wyniku następstwa poprzednich. Okres inicjacji kończy się z chwilą pojawienia komórki inicjowanej lub komórki o fenotypie nowotworowym.

Okres promocji – występują dodatkowe synergistyczne działania różnych czynników promocyjnych, nie będących karcynogenami, ale ułatwiających i nasilających wzrost nowotworów. Komórki nowotworowe zwiększają swoją aktywności mitotyczną,

Okres progresji: wymagany rozwój naczyń w guzie, dochodzi do powstawania klonów komórek zdolnych do migracji i przemieszczenia. Następuje prawdziwe przekształcenie komórek transformowanych w komórki nowotworowe. Ponadto jest to okres ujawniania się nowotworu, objawów klinicznych i powstawiania przerzutów.