Molekularne podłoże starzenia się
Starzenie się to stopniowe, postępujące i nieodwracalne zmniejszenie się zdolności organizmu do utrzymania homeostazy.
Stan starości – skutek zmian składających się na proces starzenia.
Zmiany zachodzą na każdym poziomie organizacji układów.
Średni czas przeżycia coraz bardziej się się wydłuża, ale maksymalna długość życia wydaje się stała
Długość życia człowieka to cecha wieloczynnikowa, 25% geny, 75% - środowisko.
Długość życia koreluje z tempem przemiany materii – im szybciej tym życie jest krótsze.
Teoria zatrucia: człowiek przez cały czas zatruwany jest produktami przemiany materii.
Teoria katastrofy błędów: kumulują się drobne błędy powstałe przy przenoszeniu informacji DNA-RNA-białko
Teoria sieciowa: wzrost liczby dodatkowych wiązań poprzecznych w cząsteczkach obniża ich wartość funkcjonalną.
Teoria skracania telomerów: nadmierne skrócenie telomerów uruchamia proces starzenia.
Teoria mutacji DNA: DNA w mitochondriach szybciej ulega mutacjom, ich kumulacja prowadzi do mozaikowatości bioenergetycznej komórek.
Teoria wolnorodnikowa: Wolne rodniki powstają podczas oddychania i przemiany materii i mogą nieodwracalnie uszkodzić białka i kwasy nukleinowe oraz utlenić kwasy tłuszczowe w obrębie błon biologicznych; formy utlenione działają mutagennie i sieciująco na DNA.
Czas przeżycia= wypadkowa uszkodzeń i umiejętności naprawczych
Nasilenie metabolizmu – powstanie wolnych rodników – uszkodzenie makrocząsteczek
Obrona komórek przed wolnymi rodnikami – zdolność do naprawy uszkodzeń
Zmiany w narządach rozpoczynają się po zakończeniu okresu reprodukcyjnego
Z wiekiem mózg kurczy się, traci szare komórki, spada liczba neuroprzekaźników.
Spadek ilości neuronów:
Kora ruchowa: 20-50%
Wzrokowa: 50%
Słuchowa: 30-50%
Przedczołowa (pamięć): nie zmienia się
W móżdżku po 60 roku życia ginie najwięcej komórek Purkinjego
Hipokamp- po 30 roku życia różne jego części zaczynają zanikać.
Oko: spadek zdolności akomodacji, słabną mięśnie okoruchowe
Spada wrażliwość na dźwięki o wysokiej częstotliwości.
Słabnie odczuwanie zapachów
Spada ilość receptorów hormonu wzrostu w podwzgórzu i hipokampie
Spada wydzielanie hormonów wzrostu
Od 30 roku życia spadek masy kostnej o około 1 % na rok. Po 50 roku życia dzieje się to jeszcze szybciej.
Mężczyźni tracą 15% masy kostnej, kobiety 30%.
Spada zdolność zrastania się kości, zmienia się stosunek osteoblastów do osteoklastów.
Spada sprężystość, odporność na tarcie chrząstek stawowych, zmiany w strukturze kolagenu i elastyny.
Spadek ilości neuroprzekaźników w neuronach kontrolujących ruchy.
Spadek masy w mięśniach i sprawności włókien szybkokurczliwych.
Po 40-50 roku życia pojawia się lekki spadek masy mięśniowej, po 60 -70 roku życia -20%, szybciej rośnie nóg niż rąk.
Układ krążenia:
Spada maksymalna częstość uderzeń serca w czasie wysiłku
Spada ilość tlenu przyswajanego przez tkanki
Zmiany w naczyniach krwionośnych
Po 40 roku życia – wzrost ciśnienia
Spada elastyczność i podatność ścian klatki piersiowej
Spada pojemność życiowa płuc – zmiany już od 25 roku życia.
Osoba niepaląca ma w 80 roku życia 70 % rezerw oddechowych z młodości.
Skóra:
Z wiekiem utrata Komorek naskórka jest większa niż odnowa
Spada grubość tkanki tłuszczowej w tkance podskórnej
Zanikają drobne naczynia, zanika różowy odcień skory.
Wzrasta liczba znamion
Zmiana ilości elastyny
Pojawiają się komórki atypowe
Fotostarzenie – uszkodzenia skory związane z dużą ekspozycja na słońce.
Włosy:
Codziennie traci się około 100 włosów
Z wiekiem spada produkcja melaniny
Siwienie zaczyna się około 30 roku życia
Układ odpornościowy:
Spada odporność komórkowa i humoralna – w wyniku mutacji uszkadzane są funkcje limfocytów T i B
Nasilają się reakcje autoimmunologiczne
Spada reakcja na czynniki zakaźne
Spada tempo i skuteczność eliminacji Komorek transformowanych – WZROST ZAPADALNOSCI NA NOWOTWORY
Geny wpływają na długość życia – osoby powyżej 80 roku życia uważane są za długowieczne.
Bada się podłoże genetyczne chorób objawiające się wczesnym starzeniem
Geny długowieczności:
APOE – spada ryzyko miażdżycy
MTTP – spada ryzyko nadciśnienia
SIRT-1
FOX03
IGF-R1
GH1 – geny hormonu wzrostu
HFE
Geny kodujące enzymy metabolizujące wolne rodniki
Gen KLOTHO – mutacje zwiększają ryzyko rozwoju miażdżycy, osteoporozy i atrofii skory.
Wzrost poziomu białka kodowanego przez ten gen hamuje proces starzenia się.
PROGERIA
Skrócenie czasu życia, wiele chorób o różnym podłożu genetycznym
Zdefiniowano 21 kryteriów starzenia się człowieka
Jest 160 chorób przyspieszających starzenie.
-laminopatie – mutacje genów kodujących laminy
- mutacje w genach enzymów kontrolujących proces replikacji i naprawy DNA
- mutacje genów związanych z telemomerami
- mutacje genów kodujących białka i glikozaminoglikany macierzy pozakomórkowej
-mutacje chromosomowe
Laminopatie:
Zespół Hutchinosona-Gilforda (ZHG) – progeria młodzieńcza – objawy w dzieciństwie – dziedziczenie autosomalne dominujące
Atypowy zespół Wernera (ZW) – progeria dorosłych, objawy najczęściej w okresie dojrzewania
Mutacje w genie LMNA kodującym laminy A i C
Zamiana genu kodującego laminę A/C zamiana cytozyny na tyminę nieprawidłowy proces składania i dojrzewania mRNA białko krótsze o 50 aminokwasów – PROGERYNA.
Progeryna nie ulega całkowitej proteolizie, wchodzi w interakcje z prawidłowymi laminami B,A, C zmienia się kształt jądra komórkowego na kalafiorowa ty.
Zaburzenia procesu transkrypcji, zmniejsza się tempo proliferacji, przyspiesza apoptoza, następuje śmierć komórek.
Osteoporoza, duża Glowa, niski wzrost i masa ciała, wygląd ptasi, brak rzęs, brwi, miażdżyca.
Średnia długość życia 13 lat (8-20lat)
Progeryna powstaje tez fizjologicznie w procesie starzenia się, zaburza się morfologia Komorek, modyfikacja histonów, nadekspresja genów zależnych od p53.
Wzrost częstości nienaprawialnych modyfikacji DNA.
Laminopatie tkankowo swoiste:
m. poprzecznie prazkowane – dystrofie
tk. tluszczowej – lipodystrofie
tk. nerwowej – neuropatie
Mutacje tez dotyczą genu LMNA.
Mutacje związane ze struktura i funkcja telomerów.
Telomeraza – kompleks rybonukleoproteinowy.
Zanik funkcji telomerazy
Dyskeratoza wrodzona – uszkodzeniu ulega białko produkujące telomeraze.
Mutacje dotyczące składu macierzy pozakomórkowej
Zespół Ehlersa-Danlosa
Z. Sticker, Z. Morfana, Z. Curtis laxa (mutacja genu elastyny)
Mutacje białek strukturalnych jądra komórkowego, białek regulujących ekspresję genów metabolizmu komórkowego, mutacje genów kodujących enzymy replikacyjne i naprawę DNA, białek związanych z funkcja telemerów….
Doprowadzają do
Utraty zdolności komórek do wzrostu i regeneracji, wzrost występowania nowotworów.
W procesie starzenia funkcje wszystkich narządów zmieniają się nierównomiernie, w tym samym narządzie występują komórki o rożnym stopniu zaawansowania zmian.