60. HORMONY PRZEWODU POKARMOWEGO I ICH ROLA

• Cholecystokinina – CCK, hormon wydzielany przez komórki I wewnątrzwydzielnicze błony śluzowej dwunastnicy i początkowych odcinków jalita czczego, którego głównym zadaniem jest stymulowanie wydzielania soku trzustkowego, żołądkowego, żółci i obkurczanie pęcherzyka żółciowego, hamuje motorykę żołądka.

• Insulina – odgrywa rolę w regulacji spożycia pokarmu, jest wydzielana przez wysepki trzustkowe β Langerhansa, w odpowiedzi na wzrost poziomu glukozy we krwi. Zwiększony poziom insulina oddziałuje na ośrodek sytości i przyczynia się do ograniczenia konsumpcji.

• Glukagon i glicentyna – wydzielane przez komórki A w błonie śluzowej żołądka i dwunastnicy oraz przez komórki α wysp trzustkowych, biorą udział w metabolizmie węglowodanów.

• Gastryna – jest wytwarzana przez komórki endokrynne nazywane komórkami G, występujące w częściach bocznych gruczołów błony śluzowej jamy odźwiernikowej żołądka. Pobudza ona wydzielanie kwasu solnego i pepsyny, w mniejszym stopniu soku jelitowego, trzustkowego, żółci, stymuluje wzrost błony śluzowej żołądka oraz jelita cienkiego i grubego, pobudza motorykę żołądka. Pobudza wydzielanie insuliny i glukagonu, ale tylko po posiłku białkowym. Czynnikami wywołującymi wydzielanie gastryny są: peptydy i aminokwasy w żołądku, rozciąganie ścian żołądka, pobudzenie nerwu błędnego, przenoszone z krwią wapń i adrenalina.

• Sekretyna – wydzielana jest do krwi przez komórki S wewnątrzwydzielnicze błony śluzowej dwunastnicy i jelita cienkiego, pobudzone przez bardzo kwaśną treść żołądka dostającą się do dwunastnicy. Silnie pobudza trzustkę do wydzielania soku trzustkowego oraz wątrobę do wydzielania żółci. Hamuje perystaltykę żołądka i jelit.

• VIP wazoaktywny peptyd jelitowy – występuje w błonie śluzowej jelita cienkiego i grubego. Rozszerza naczynia krwionośnie układu pokarmowego, stymuluje wydzielanie soku trzustkowego, jelitowego, hamuje wydzielanie żółci, soku żołądkowego, motorykę żołądka. W mózgu występuje łącznie z ACh i powoduje nasilenie działanie ACh w śliniankach. Pobudza jelitowe wydzielanie elektrolitów jak i wody.

• GIP peptyd hamujący czynność żołądka – powstaje w komórkach K błony śluzowej dwunastnicy i jelita czczego. Jest to peptyd hamujący czynność żołądka, pobudza wydzielanie jelitowe i insuliny.

• Motylina – wydzielana przez komórki M błony śluzowej dwunastnicy oraz komórki żołądka. Stymuluje wydzielanie soku jelitowego i motorykę jelit.

• GRP peptyd uwalniający gastrynę – uwalnia się pod wpływem pobudzenia nerwów błędnych, działa pobudzająco na wydzielanie gastryny, CCK i innych peptydów jelitowych.

• Somatostatyna – wydzielana przez komórki trzustki, hamuje wszystkie funkcje przewodu pokarmowego oraz uwalnianie hormonu wzrostu.

• Peptyd YY – uwalniany z jelit pod wpływem tłuszczów, hamuje przyjmowanie pokarmu, wydzielanie oraz motorykę żołądka i jelit.

• Grelina – wydzielana głównie przez żołądek, jej rola polega na ośrodkowej regukzaji przyjmowania pokarmu.

• Leptyna – w wyniku jego działania na podwzgórze zmniejsza się ilość przyjmowanego pokarmu, a zwiększa zużycie energii.

• Enkefaliny – pentapeptydy wyosobnione pierwotnie z mózgu i obecne w neuronach peptydergicznych splotów przewodu pokarmowego, wzmagają skurcze zwieraczy przewodu pokarmowego, hamują motorykę i wydzielanie jelitowe.

• Neurotensyna - uwalniana jest z komórek N w śluzówce jelita czczego i krętego pod wpływem produktów trawienia tłuszczów i białek. Wzmaga wydzielanie soku trzustkowego (zwłaszcza w fazie jelitowej) i jelitowego, hamuje wydzielanie żołądkowe, wzmaga motorykę jelitową i zwiększa przepływ krwi przez krążenie trzewiowe.

• Bombezyna – białko uwalniające gastrynę, stymuluje wydzielanie hormonów przysadkowych.

• Guanylina

• Substancja P

Regulacja wydzielania soków trawiennych - Przewód pokarmowy

Przyjmowanie pokarmu wywołuje stymulacje nerwową przez uwalnianie hormonów, które powodują zwiększone wydzielanie soków trawiennych, umożliwiając tworzenie składników pokarmowych. Powoduje to wszystko zarówno stymulacje motoryki jak i wydzielania soków trawiennych, czyli te hormony przewodu pokarmowego regulują zarówno motorykę jak i wydzielanie soków trawiennych. Soki trawienne zawierają enzymy, proteazy, które rozkładają białka, amylazy trawiące skrobię, lipazy trawiące triglicerydy. Powstają tu produkty trawienia: peptydy, aminokwasy, fruktoza, glukoza, galaktoza, monoglicerydy, glicerol i wolne kwasy tłuszczowe.
Jeśli chodzi o regulacje nerwową to na czele znajduje się centralny system nerwowy, któremu podlega autonomiczny układ nerwowy, dlatego bo przewód pokarmowy jak wszystkie narządy wewnętrzne jest unerwiony przez autonomiczny układ nerwowy, zarówno przez część współczulna jak i przywspółczulną. Autonomiczny układ nerwowy jest z kolei nadrzędny w stosunku do systemu nerwowego przewodu pokarmowego, który znajduje się na terenie układu pokarmowego. Jest tam splot nerwowy podśluzówkowy; w błonie mięśniowej. System ten oddziałuje zarówno na mięśniówkę (splot mięśniówkowy), jak i na błonę śluzową przewodu pokarmowego (splot podśluzówkowy).
Neurony obwodowe układu współczulnego są w rogach bocznych istoty szarej rdzenia kręgowego w odcinku piersiowym i lędźwiowym. Są tam też, tuż pod rdzeniem w pniu współczulnym zwoje współczulne (zwoje szyjne, trzewne, krezkowe). Zwoje te dają gałązki zazwojowe wykonawcze do poszczególnych narządów przewodu pokarmowego. Jeśli chodzi o układ przywspółczulny to jest częścią śródmózgowia. Na terenie śródmózgowia, pnia mózgu, rdzenia przedłużonego są ośrodki układu przywspółczulnego, jądra nerwu VII, IX, X. Jeśli chodzi o nerw VII i IX to te gałązki eferentne przekazują sygnały do gruczołów ślinowych. Nerw błędny to bardzo długi nerw i daje małe kolaterale do wielu odcinków przewodu pokarmowego. W pniu nerwu błędnego znajdują się włókna zarówno dośrodkowe jak i odśrodkowe. W układzie przywspółczulnym to zlokalizowany jest on w części krzyżowej w rogach bocznych, są tam neurony układu przywspółczulnego i dają gałązki przedzwojowe do zwojów w tzw. nerwie miednicznym i docierają w ten sposób do narządów miednicy.
Mamy 4 hormony, które spełniają warunki hormonów tkankowych, a więc są one uwalniane przez komórki specyficznie je wydzielające, dalej dostają się do krwi dążąc do komórek docelowych., gdzie zmieniają ich metabolizm. Są to gastryna, CCK, sekretyna, GIP.
GIP – żołądkowy peptyd hamujący (zależny od glukozy peptyd insulinowy), wykazuje on bardzo silne powinowactwo do wysepek trzustkowych β, i stymuluje wytwarzanie insuliny w warunkach zwiększonej podaży glukozy. W warunkach pobierania pokarmu uwalniany jest z błony śluzowej dwunastnicy i działa nie tylko hamująco na sekrecję soku żołądkowego, ale też jest czynnikiem stymulującym sekrecję insuliny w trzustce.
Sekretyna — powstaje w dwunastnicy i między innymi pobudza wydzielanie trzustkowe
Oddziaływanie światła przewodu pokarmowego na chemoreceptory w tych specyficznie wydzielających hormony komórkach. One oddziaływują endokrynnie, poprzez oddziaływanie na komórki docelowe. Sekretyna ma hamujący wpływ w stosunku do GIP, VIP i glukagonu. Są tu te same pewne fragmenty sekwencji aminokwasowych.
Gastryna — stymuluje wzrost śluzówki przewodu pokarmowego i wydzielanie kwasu żołądkowego.
Sekretyna — na terenie żołądka hamuje sekrecję soku żołądkowego, natomiast stymuluje proliferację komórek trzustki, wydzielanie soku trzustkowego – zwłaszcza węglowodanów, a też w żółci węglowodany. Jest czynnikiem bardzo silnie stymulującym sekrecję żółci.
CCK — hormon podobnie jak sekretyna wytwarzany w błonie śluzowej dwunastnicy, który oddziaływuje stymulująco na wzrost trzustki, następnie na sekrecję enzymów trzustkowych. CCK hamuje motorykę żołądka.
GIP — hamuje wydzielanie soku żołądkowego.
Są tu też inne substancje nie tylko działające autokrynnie, ale też parakrynnie. Oddziaływanie intrakrynne, kiedy peptyd nie musi wychodzić z komórki, a zmniejsza jej metabolizm:
PP (pancreatic peptyde) – hamuje wydzielanie trzustki i wytwarzany jest w trzustce, ma 36 aminokwasów.
Motylina – pobudza motorykę przewodu pokarmowego i wytwarzana jest w dwunastnicy, inicjuje MMC.
Enteroglukagon – jest pochodzenia jelitowego i wykazuje dużą homologię do glukagonu trzustkowego produkowanego w komórkach α. Podobne efekty metaboliczne jak glikogenoliza, glukoneogeneza, lipoliza, ketogeneza jest jego domeną.
Te 3 ostatnie hormony działają zarówno endokrynnie jak parakrynnie. Mamy też czynniki działające lokalnie, najczęściej takim oddziałującym parakrynnie czynnikiem jest somatostatyna, która powstaje zarówno w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN), jak i w jelitach, dwunastnicy produkowana przez komórki D. Jest to czynnik powodujący wydzielenie hormonów jelitowych.
Są tu też neurotransmitery, neuromodulatory i do tych substancji zaliczamy acetylocholine, noradrenaline, VIP, GRP (bombezyna) – stymuluje wytwarzanie gastryny w komórkach G. Są to głównie neurotransmitery pobudzające. Jeśli chodzi o hamujące motorykę wydzielania tych hormonów są to enkefaliny metioninowa i leucynowa. Są to neurotransmitery hamujące w zakończeniach nerwowych w przewodzie pokarmowym.

Somatostatyna została po raz pierwszy wyi­zolowana z pod wzgórza jako czynnik hamujący sekrecję hormonu wzrostu. Jest to cykliczny peptyd syntetyzowany w komórkach D wysp trzustkowych pod postacią dużego prohormo-nu o masie cząsteczkowej 11 500. Tempo trans­krypcji genu prosomatostatynowego znacznie się zwiększa pod wpływem cAMP. Prohormon ulega najpierw przekształceniu do peptydu zło­żonego z 28 aminokwasów, a następnie do cząsteczki o masie cząsteczkowej 1640 składają­cej się z 14 aminokwasów (ryc. 52-14). Wszyst­kie postacie prekursorowe somatostatyny wy­kazują aktywność biologiczną.

HORMONY ZOŁĄDKOWO-JELITOWE

Rozwój endokrynologii, jako samodzielnej dyscypliny naukowej, rozpoczął się od wykrycia hormonu żołądkowo-jelitowego

W roku 1902 Bayliss i Starling, perfundując odnerwioną pętlę jelita czczego psa kwasem solnym, zaobserwowali wzrost wydzielania so­ku trzustkowego. Podobnego zjawiska nie stwierdzili po dożylnym podaniu kwasu sol-

nego, natomiast obserwowali go po dożylnym podaniu wyciągu uzyskanego z błony śluzowej jelitowej. Badacze ci przypuszczali, że „sek-retyna" uwalniana pod wpływem jakiegoś bo­dźca z błony śluzowej górnego odcinka jelit dostaje się drogą krwi do trzustki, gdzie pobu­dza czynność egzokrynną tego gruczołu. Bayliss i Starling byli pierwszymi badaczami, którzy użyli określenia „hormon", zaś sekretyna była pierwszym hormonem, którego czynność zo­stała zidentyfikowana.

Pomimo że czynność sekretyny poznano już w 1902 r., potrzeba było dalszych 60 lat dla określenia struktury chemicznej tego hormonu. Przyczyna takiego stanu rzeczy jest obecnie znana: mianowicie rodziny blisko ze sobą spo­krewnionych peptydów żołądkowo-jelitowych wykazują znaczne podobieństwa strukturalne i czynnościowe i większość tych peptydów wy­stępuje pod licznymi postaciami.

Wśród ważniejszych hormonów żołądkowo--jelitowych tylko sekretyna występuje w jednej postaci. Występowanie wielu postaci molekula­rnych peptydów żołądkowo-jelitowych zarów­no w tkankach przewodu pokarmowego*, jak i we krwi krążącej stało na przeszkodzie w usta­leniu liczby i struktury tych cząsteczek. Przy rozwiązywaniu tych trudności pomocna była koncepcja o występowaniu prekursorów hor­monalnych. Wykazano, że heterogenność po­szczególnych postaci określonego hormonu za­leży od tkanki, w której zachodzi synteza hor­monu. Wprowadzone niedawno techniki izo­lacyjne okazały się pomocne przy określaniu różnic między poszczególnymi prekursorami jednego i tego samego hormonu.

Hormony zołądkowo-jelito we wykazują kilka szczególnych cech

Z tkanek przewodu pokarmowego wyizolo­wano więcej niż tuzin peptydów wykazujących wyjątkowe działanie (tab. 52-8). Szczególną cechą tej grupy hormonów jest to, że wiele z nich spełnia kryteria klasycznych hormonów, pod­czas gdy inne wykazują działania parakrynne lub działają jako neuroprzekaźniki lub neuro-modulatory.

Inną szczególną cechą hormonów żołądko­wo-jelitowych jest to, że nie są one wytwarzane w jednym konkretnym gruczole, jak klasyczne hormony, lecz przez liczne komórki rozrzucone w całym przewodzie pokarmowym. Jest to widoczne w tab. 52-8.

Ponieważ liczne hormony żołądkowo-jelitowe występują w nerwach unerwiających tkanki przewodu pokarmowego, nie jest zaskoczeniem, że większośc z nich występuje również w ośrodkowym układzie nerwowym.

Tabela 52-8- Hormony żołądkowo-jelitowe

Hormon	Miejsce syntezy	Główne działania
Gastryna	Antrum żołądka, dwunast­nica	Stymulacja sekrecji kwasu solnego i pepsyny
Cholecystokinina (CCK)	Dwunastnica, jelito czcze	Stymulacja sekrecji amylazy trzustkowej
Sekrety na	Dwunastnica, jełito czcze	Stymulacja sekrecji wodorowęglanów z sokiem trzustkowym
Żołądkowy peptyd harnu-iący (GIP)	Jelito cienkie	Wzmaga sekrecję insuliny, indukowaną bodź­cem glukozowym, hamuje wydzielanie soku żołądkowego
Wazoaktywny peptyd jeli­towy (VIP)	Trzustka	Rozkurcz mięśni gładkich, pobudza wydzielanie wodorowęglanów z sokiem trzustkowym
Motyli na	Jelito cienkie	Zapoczątkowuje aktywność motoryczną jelit pomiędzy okresami trawiennymi
Somatostatyna	Żołądek, dwunastnica, trzu­stka	Liczne efekty hamujące
Polipeptyd trzustkowy (PP)	Trzustka	Hamuje wydzielanie wodorowęglanów i białka z sokiem trzustkowym
Enkefaliny	Żołądek, dwunastnica, pę­cherzyk żółciowy	Efekty opioidowopodobne
Substancja P	Cały przewód pokarmowy	Działanie fizjologiczne jest niepewne
Immunoreaktywność bom-bezynopodobna (BLI)	Żołądek, dwunastnica	Pobudza wydzielanie gastryny i CCK
Neurcjtensyna	Jelito kręte	Działanie fizjologiczne jest nieznane
Enteroglukagon	Trzustka, jelito cienkie	Działanie fizjologiczne jest nieznane

Istnieją „rodziny" hormonów żołądkowo-jelitowych

Uwzględniając sekwencję aminokwas owa. oraz podobieństwa czynnościowe, liczne hor­mony żołądkowo-jelitowe można zakwalifiko­wać do jednej z niżej podanych dwóch „rodzin". Pierwsza z nich — rodzina gastrynowa — obej­muje gastrynę i CCK, zaś druga — rodzina sekretynowa — sekretynę, glukagon, GIP, VIP i glicentynę (ta ostatnia wykazuje działanie podobne do glukagonu, choć jest odmiennym peptydem). Neurokrynne peptydy — neuroten-syna, peptydy podobne do bombezyny, sub­stancja P i somatostatyna — nie wykazują podobieństwa strukturalnego do żadnego z hor­monów żołądkowo-jelitowych, W końcu inną

wspólną cechą tych ostatnich hormonów jest bardzo krótki okres ich trwania, co sugeruje, że nie odgrywają one roli fizjologicznej w osoczu krwi.

Względnie mało wiadomo

o mechanizmie działania hormonów

żołądkowo-jelitowych

Dane o mechanizmie działania peptydowych hormonów żołądkowo-jelitowych ukazały się znacznie później niż innych hormonów. Było to niewątpliwie spowodowane potrzebą skatalo­gowania i określenia fizjologicznego działania tych hormonów. Godnym uwagi wyjątkiem od powyższego stwierdzenia jest hormonalna regu­lacja sekrecji enzymów przez komórki główne pęcherzyków trzustkowych.

Zidentyfikowano 6 różnych klas receptorów w komórkach pęcherzyków trzustkowych. Są nimi receptory dla: 1) muskarynowych związ­ków cholinergicznych, 2) hormonów rodziny

gastrynowo-cholecystokininowej, 3) bombezy-ny i pokrewnych peptydów, 4) hormonów ro­dziny fizaleminowej i substancji P, 5) sekretyny i VIP oraz 6) toksyny przecinkowca cholery. Hormony receptorów klasy 1—4 działają za pośrednictwem mechanizmu wapniowo-fosfo-inozytydowego, zaś hormony klasy 5 i 6 — za pośrednictwem cAMP.