4.Regulacja odpowiedzi immunologicznej, pamięć immunologiczna.

KOOPERACJA KOMÓREK W ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ

1.Odpowiedź typu humoralnego.

Do przekształcenia limfocytu B w komórkę plazmatyczną, produkującą antygeny, potrzebna jest mu stymulacja ze strony limfocytów Th, jak również, niekiedy, kom. dendrytycznych i makrofagów.

Limfocyty Th oddziałują na B za pośrednictwem cząstek powierzchniowych jak również poprzez wydzielane do środowiska cytokiny. Kooperacja ta jest inicjowana w strefach grasiczozależnych narządów limfatycznych a kontynuowana w grudkach limfatycznych. Na każdy z etapów przemiany limfocytu B działają inne czynniki, które jednocześnie oddziałują na inne komórki i procesy. Jedna cytokina może brać udział w kontroli kilku etapów przemiany.

1. Aktywacja - indukowana przez antygen i IL-4

2. Proliferacja - stymulowana przez IL-4, IL-5, BAFF,IL-2,CD40L (CD154),

3. Różnicowanie - pobudzane przez IL-5, IL-6, IFN-γ, TGF-β, IL-10, CD40L (CD154), IL-2, IL-4

Większość z wymienionych cytokin jest produkowanych przez limf.Th2, jednak występują tu również takie produkowane przez Th1 oraz inne komórki. Wytwarzanie przeciwciał klasy IgM jest mniej zależne od limfocytów Th niż wytwarzanie innych klas.

Jeśli limfocyt B jest jednocześnie kom. prezentującą antygen limfocytowi T to cząsteczki przez nie wytwarzane oddziałują w obydwu kierunkach przekazując sygnały aktywujące.

Limfocyt T, reagujący z limfocytem B, przemieszcza swój AG w kierunku limf.B i wydziela cytokiny bezpośrednio w miejscu kontaktu z limfocytem B. osiągają one dzięki temu miejscowo duże stężenie.

2. Odpowiedź typu komórkowego.

Najważniejszą rolę pełnią limfocyty Th1 i wydzielane przez nie cytokiny oraz makrofagi i limf.Tc.

Wykształca się odporność przeciw mikroorganizmom i pasożytom wewnątrzkomórkowym.

1. Th naciekają miejsce wtargnięcia mikroorganizmów

2. Wydzielają wiele cytokin aktywujących makrofagi (IFN-γ, TNF, MIF)

3. Limf. Tc mogą bezpośrednio zabijać komórki zakażone przez wirusy.

Naciek komórkowy rozwija się po 24-48 godz. Natomiast komponent wczesny (po ok. 2 h po podaniu antygenu) -degranulacja kom. tucznych (gł. Histamina) stymulowana przez makrofagi i limfocyty (RNTES, MCP-1, MCP-2, MIP-1α) mogąca prowadzić do wzmożonego napływu limfocytów, monocytów i granulocytów.

W swej wypaczonej formie może kierować się przeciwko alergenom i wywoływać reakcje nadwrażliwości typu I (alergię).

Tc rozpoznają antygeny prezentowane przez cz. MHC własnych kom. jak i kom.przeszczepu allogenicznego. Większość MHC reaguje na prezentacje MHC kl.I, należy do populacji CD8⁺, są jednak wyjątki od tej reguły – Tc CD4⁺, oddziałujące z MHC kl.II. potrzebują one pomocy ze strony Th1 i APC np. dendrytycznych. Współpraca ta odbywa się w strefach grasiczozależnych narządów limfatycznych. Komórki dendrytyczne, aby mogły zaprezentować dany antygen muszą albo być nim zakażone albo pozyskać go przez fagocytozę kom. lub fr.kom. zabitych przez wirusy – prezentują go wtedy na drodze krzyżowej.

1. sygnał aktywujący limfocyt Th – związanie z TCR

2. sygnał aktywujący – związanie z cz. CD28

Limfocyt T, w ramach rewanżu aktywuje (CD154, IFN-γ, TRANCE)kom. dendrytyczną. Pobudzona kom. dendrytyczna ma więcej cz.MHC II - skuteczniej pobudza Th oraz może pobudzać Tc.

Na wyższych etapach odp. Tc zabijają również kom. dendrytyczne zapobiegając nadmiernemu rozwojowi reakcji odpornościowej.

Th

POŚREDNIO komórka dendrytyczna BEZPOŚREDNIO

IL-12, -15,

- 18

Tc

Jeśli limfocyty Tc powstają bez pomocy limfocytów Th, to nie przekształcają się wtedy w limfocyty T CD8⁺ pamięci.

Cz. aktywujące limfocyt T:

• OX40L – OX 40

• 4-1BBL – 4-1BB

• cz.MHC – TCR

• CD80/86 – CD28

• B7h – ICOS

• Cytokiny: IL-12 - Th1; IL-4 – Th2; IL-2, IL-12 - Tc

UDZIAŁ LIMFOCYTÓW T W REGLACJI ODPOWIEDZI IMMUNOLOGICZNEJ.

Regulując odp. immunologiczną same podlegają regulacji ze strony APC i cytokin. Na aktywnych limfocytach T pojawia się dodatkowo cz.CTLA-4 wiążąca te same ligandy co CD28, lecz w przeciwieństwie do nich tłumiąca aktywację.

Zabezpieczenie przed autoagresją (przeciw limf.autoreaktywnym):

1. Delecja - limfocytów B - w szpiku i po jego opuszczeniu

- limfocytów T - w grasicy

1. Redagowanie receptora i umożliwienie autoreaktywnym limfocytom zmianę swoistości receptorów rozpoznających antygen.

2. Anergia - w odniesieniu do limfocytów T, które opuściły grasicę i rozpoznały antygen, lecz nie otrzymały dodatkowej kostymulacji.

3. Ignorancja - gdy ilość autoantygenów jest zbyt mała aby inicjować odpowiedź lub gdy limfocyty mają do niego utrudniony dostęp

4. Sekwestracja - limfocyty autoreaktywne nie mogą dotrzeć do autoantygenu, np. z uwagi na istniejące bariery

5. Aktywna supresja – w wykonaniu limfocytów T lub przeciwciał

6. Aktywność limfocytów Treg (aktywowane przez IL-2)

Po zwalczeniu infekcji ogromna liczba limfocytów ulega zniszczeniu:

• B – zabijane przez T (Fas-FasL)

• T – bratobójstwo lub samobójstwo (Fas-FasL)

W przypadku braku negatywnej regulacji może dojść do rozwoju chorób autoimmunizacyjnych, np. zespół autoimmunizacyjno-limfoproliferacyjny (defekt szlaku Fas-FasL) może prowadzić do przedwczesnej śmierci.

IL-2 - uwrażliwia limfocyty na proces śmierci kom. w wyniku aktywacji (wzmaga ekspresje cz.Fas)

AUTOIMMUNOGLOBULINY I REGULACJA IDIOTYPOWA.

Przeciwciała , z uwagi na to, że są białkami, podawane innemu organizmowi są przez niego rozpoznawane jako antygeny. Jest to przyczyną powstawania antyprzeciwciał (antyimmunoglobulin). Jednak czasem powstają one również w obrębie tego samego organizmu (auto-antyprzeciwciała). Największe znaczenie mają:

• Czynniki reumatoidalne

• Przeciwciała antyidiotypowe

CZYNNIKI REUMATOIDALNE

• Przeciwciało klasy IgM (rzadziej IgG) skierowane przeciw IgG

• Obecne przy RZS, ostrych zakażeniach bakteryjnych, wirusowych, chorobach nowotworowych (gdy tworzy się wiele kompleksów antygen – przeciwciało)

• Wzmagają aktywność dopełniacza

• Ułatwiają usuwanie z krążenia kompleksów ant.- przec.

• Łączą się z fr. Fc immunoglobulin, zawierającym cz. stałe łańcuchów ciężkich.

Łączą się z przeciwciałami o różnej swoistości.

PRZECIWCIAŁA ANTYIDIOTYPOWE (Ab2)

• Skierowane przeciw miejsom mającym wł. antygenowe, innych preciwciał

We fragmencie Fab jest wiele takich miejsc (idiotopów) ,mogą nimi być również paratopy

• Zespół idiotopów w określonym przeciwciele nazywamy IDIOTYPEM.

• Mogą się łączyć z immunoglobulinami różnych klas (zarówno wolnymi jak i z BCR i TCR)

• Występują w częściach zmiennych łańcuchów α, β, γ i δ tworzących TCR.

• Gdy idiotopy leżą w regionach zrębowych i nie tworzą para topu, wtedy związanie z przeciwciałem antyidiotypowym nie blokuje wiązania antygenu przez dane przeciwciało

• Funkcje autoregulacyjne, uniemożliwiają nadmierną i niekontrolowaną odp. imm. Lub pobudzają ją, w zależności od warunków (np.imitując antygen pobudzają limfocyty)

• Mogą one naśladować również inne cząsteczki, np.hormony (insulina, glukagon, PRL, TSH, ADH, Ach, endorfiny, ktacholaminy)

• Przeciw antygenom antynowotworowym w pewnych warunkach naśladują antygeny nowotworowe i efektywniej stymulują odp. przeciwnowotworową

• Efekty ich działanie są ściśle związane z ich stężeniem

IDIOTOPY

• PUBLICZNE - występują na przeciwciałach o różnej swoistości

- fenotypowe markery konkretnych fragmentów genów V, D i J, które to kodują cz zmienne ł. immunoglobulinowych

- podlegają dziedziczeniu z pokolenia na pokolenie

- te, które są szczególnie aktywne w indukowaniu przeciwciał antyidiotypowych i regulacji odp.imm. – idiotopy regulatorowe

• PRYWATNE - na przeciwciałach o identycznej swoistości

- są wynikiem szczególnych i przypadkowych zmian na złączach segmentów V, D i J oraz mutacji w obrębie tych genów.

Wśród immunoglobulin każdego człowieka występuje pewien odsetek przeciwciał antyidiotypowych. W niektórych chorobach autoimmunizacyjnych pojawienie się swoistych przeciwciał antyidiotypowych wiąże się z remisją choroby i zmniejszeniem st. autoprzeciwciał chorobotwórczych. Dlatego też w leczeniu białaczek zarówno B i T pochodnych stosuje się specjalnie hodowane przeciwciała monklonalne antyidiotypowe.

UDZIAŁ RECEPTORÓW DLA FRAGMENTU Fc PRZECIWCIAŁ W REGULACJI ODP.IMMUNOLOGICZNEJ

Wpływ różnych przeciwciał na reakcje immun.

• IgG i IgM aktywują dopełniacz, pobudzają odp.humoralną

• IgE aktywują limfocyty B

• Przeciwciała związane z antygenem ułatwiają jego endocytozę

• Niektóre przeciwciała blokują rozpoznawanie antygenu przez limfocyty B

• IgG związane z antygenem mogą hamować odp.humoralną przekazując sygnał supresyjny

• Przeciwciała anty-D podawane kobiecie Rh-, która urodziła dziecko Rh+ łączą się z antygenem D ukł. Rh na erytrocycie i nastęnie ulegają przyłączeniu do rec. dla fr.Fc na limfocycie B. Połączenie to indukuje sygnał hamujący przekazywany do limfocytu B.

• Podobne reakcje obserwuje immunosupresji się w przypadku niektórych chorób, np. odra, niektóre ch.nowotworowe

• Receptory te mogą również przekazywać posiadającym je komórkom sygnały pobudzające wydzielanie cytokin.

PAMIĘĆ IMMUNOLOGICZNA

Gotowość organizmu do przyspieszonej i bardzo efektywnej odp.imm. podczas ponownego kontaktu z antygenem – ODPOWIEDŹ POZYTYWNA

Odpowiedź wtórna na wielokrotny kontakt z antygenem może również ulec osłabieniu, szczególnie gdy antygen jest podawany w stopniowo wzrastających dawkach. Wykorzystuje się to w leczeniu alergii – ODPOWIEDŹ NEGATYWNA

• Zwiększenie liczby limfocytów odpowiadających na dany antygen, jak również zmiana właściwości tych limfocytów

• Limfocyty, które pozostają po pierwotnej reakcji imm. i nie zginą „z zaniedbania” nazywamy limfocytami pamięci. Są one tysiąc razy liczniejsze niż limfocyty dziewicze.

• Długotrwałość pamięci immunologicznej tłumaczy się:

• Długowiecznością limfocytów

• Nieustanną stymulacją limfocytów przez antygen, który przez długi czas jest związany z kom. dendrytyczną.

• Nieustannym pobudzaniem limfocytów pamięci przez antygeny reagujące krzyżowo, miogeny lub superantygeny.

• Limfocyty mogą się jednak utrzymać przez długi czas mimo braku stymulacji antygenami

• Długowieczność limfocytów mogą wykorzystywać niektóre patogeny do ukrywania się w nich w oczekiwaniu na dogodne do warunki do rozwoju

• Komórki pamięci, podobnie do kom. macierzystych, zachowują w trakcie proliferacji zdolność do samoodnowy

LIMFOCYTY B PAMIĘCI

• Powstają w trakcie pierwotnej odp.imm.

• Różnią się od wykazujących tę samą swoistość limfocytów dziewiczych:

• Liczniejsze (wynik proliferacji wywołanej pierwotnym kontaktem z antygenem i pierwotną odpowiedzią na niego)

• BCR mają większe powinowactwo do antygenu (wynik dojrzewania powinowactwa w ośrodkach rozmnażania w grudkach limf.)

• Więcej cz. MHC kl.II oraz kostymulujących CD80 i 86

• Łatwiejsza aktywacja

• Dłużej żyjące i inaczej krążące w org.

• Obecne receptory Toll-podobne oraz cz. CD84, 95, 148

• Receptory należą do klas IgA, IgE, IgG, mogą współistnieć z IgM

• Pamięć obejmuje również kom. plazmatyczne i uwalniane przez nie przeciwciała

• Każda infekcja, bez względu na rodzaj drobnoustroju, pobudza również swoiście limfocyty B pamięci do wydzielania przeciwciał przeciw innym drobnoustrojom.

• Odpowiedź wtórna mniej zależna od limfocytów Th

• Utrzymujące się duże st. przeciwciał – pamięć serologiczna. Dzięki niej matka zwiększa odporność dziecka przekazując mu IgG (w czasie ciąży) i IgA (karmiąc piersią).

• Powstają w grudkach limfatycznych a po aktywacji przemieszczają się gł. do szpiku

LIMFOCYTY T PAMIĘCI

• Rozwój przedstawiony na rysunku

• Receptory TCR nie różnią się pod względem powinowactwa do antygenu od dziewiczych

• Różnice w ekspresji niektórych cz. powierzchniowych

• Więcej cz.pow. biorących udział w adhezji APC.

• Szybsza aktywacja, proliferacja i wydzielanie większej ilości cytokin

• Na pow. kom. obecne są cz.CD25 - ł.α receptora dla IL-2.

• Do efektywnego pobudzenia wystarcza sygnał I (TCR), kostymulacja jest mniej potrzebna lub zbędna

• Dysponują receptorami dla cząsteczek MHC kl.I przekazującymi sygnały hamujące aktywację, co chroni kom.przed śmiercią indukowaną aktywacją, zapewniajac im długowieczność

• Przeżywają te, których TCR mają większe powinowactwo do antygenów – dojrzewanie powinowactwa(inna droga niż u limf. B)

• IL-7 i IL-15 są istotne dla ich przeżycia

• Centralne – mniej zróżnicowane, receptor CCR7 dla chemokin, selektyna L, krążąc w org. przechodzą do węzłów limfatycznych przez ścianę żyłek o wysokim śródbłonku

Nabywają f. efektorowe w wyniku kontaktu z antygenem

• Efektorowe – zależą od obecności przetrwałego antygenu, nie przechodzą przez węzły, napływają do miejsc gdzie toczy się stan zapalny i gdzie mogą od razu wydzielać cytokiny

• Szczepienia ochronne indukują rozwój w organizmie człowieka pamięci immunologicznej.