MAKROLIDY

I generacji	II generacji
erytromycyna spiramycyna	azytromycyna roksytromycyna głównie krztusiec klarytromycyna głównie krztusiec

1. Mechanizm działania

• wiązanie z rybosomami bakterii (podjednostka 50S)

• zahamowanie translikacji peptydylotransferazy, zahamowanie procesu biosyntezy białek bakteryjnych

• obok działania przeciwbakteryjnego, wpływają modulująco na układ odpornościowy, blokują syntezę cytokin prozapalnych

Makrolidy penetrują do wnętrza makrofagów, działają synergistycznie w procesach zabijania wewnątrzkomórkowego.

1. Właściwości antybiotyków makrolidowych

• w tkance płucnej, śluzówce oraz wydzielinie oskrzelowej osiągają wielokrotnie wyższe stężenie niż w surowicy

• dobra penetracja nie dotyczy płynu mózgowo-rdzeniowego, terapeutyczne stężenie nowych makrolidów występuje w komórkach mózgowych – leczenie toksoplazmozy w AIDS

• tracą aktywność w środowisku kwaśnym soku żołądkowego (schemat eradykacji Helicobacter pylori)

• stanowią alternatywne leczenie wobec antybiotyków β-laktamowych (odczyny alergiczne)

1. Wskazania

• zapalenie gardła, zakażenie skóry i tkanek mięśniowych Staphylococcus, Streptococcus

• chorzy z AIDS – nietypowe prątki: Myobacterium avium i Myobacterium intracellulare

• krztusiec – profilaktyka Bordetella pertusis (profilaktyka)

• pierwotniaki – Toxoplasmosa gondi

• zakażenia nieswoiste dróg moczowych, układu oddechowego Mycoplasma, Chlamydia

• zapalenie płuc Leginella pneumophilia

1. Działania niepożądane

• zaburzenia ze strony układu pokarmowego (erytromycyna):

• nudności

• wymioty

• biegunka

• hepatotoksyczność spowodowana cholestazą

• odczyny alergiczne

LINKOZAMIDY

naturalne	półsyntetyczne
linkomycyna	kindamycyna

1. Mechanizm działania

• działanie bakteriostatyczne

• wiązanie z rybosomami bakterii (podjednostka 50S)

• blokowanie biosyntezy białek bakteryjnych przez zahamowanie procesu elongacji łańcucha polipeptydowego

Rozwój oporności związany jest z modyfikacją miejsca docelowego działania antybiotyku, związany jest z obecnością plazmidu.

1. Wskazania

• wysoka aktywność wobec bakterii beztlenowych (zapalenie otrzewnej, ropień w jamie brzusznej lub miednicy)

• bakteryjne stany zapalne kości, stawów, szpiku

1. Działania niepożądane

• zaburzenia flory fizjologicznej przewodu pokarmowego

• niszczenie drobnoustrojów beztlenowych i nadmierne rozprzestrzenianie Clostridium difficile (rzekomobłoniaste zapalenia jelita)

• odczyny alergiczne

1. Zalety i wady linkozamidów

• ZALETY:

• wysoka aktywność wobec beztlenowców

• dobra penetracja do kości

• alternatywa terapeutyczna dla pacjentów uczulonych na penicylinę

• WADY

• niebezpieczeństwo rzekomobłoniastego zapalenia jelit

• brak penetracji do płynu mózgowo-rdzeniowego

• brak aktywności wobec pałeczek G(-) i drobnoustrojów atypowych

STREPTOGRAMINY

1. Właściwości

• synercid stanowi połączenie kwinupristyny i dalfopristyny co spowodowało około 10-krotnie wyższą aktywność

• spektrum przeciwbakteryjne obejmuje metycylinooporne szczepy gronkowców Streptococcus pneumonae oporne na penicylinę i makrolidy, ponadto szczepy oporne na wankomycynę z gatunku Enterococcus faecium, Staphylococcus aureus, Listeria monocytogenes, Bacteroides fragilis, Neisseria gonorrhoeae, Haemophilus influenzae, Mycoplasma penumonae

• naturalnie oporne na streptograminy są pałeczki G(-) z rodziny Enterobacteriaceae oraz Pseudomonas

• wykazują działanie bakteriostatyczne

• hamowanie biosyntezy białka na poziomie podjednostki 50s rybosomu

• mechaniczna oporność polega na wytwarzaniu przez bakterie acetylazy streptograminy A lub hydrolazy streptograminy B

• Synercid wywiera wyraźny efekt poantybiotykowy

• brak oporności krzyżowej na inne grupy antybiotyków

• wskazania obejmują ciężkie, zagrażające życiu infekcje (posocznica, zakażenie kości, szpiku) oporne na leczenie innymi antybiotykami

1. Działania niepożądane

• bóle stawowe i mięśniowe

• zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunka)

• hiperbilirubinemia

• pokrzywka i świąd skóry

1. Zalety:

• wysoka skuteczność w leczeniu ciężkich zakażeń wywołanych przez bakterie G(+), oporne na inne antybiotyki (również MRSA i VERF)

1. Wady:

• brak aktywności wobec Enterococcus faecalis i bakterii G (-)

OKSAZOLIDYNONY

• nowa klasa związków, nie wykazuje strukturalnego podobieństwa do żadnej ze znanych klas antybiotyków

• przedstawicielem jest linezolid – 2000, (ranbezolid) – faza badawcza

• mechanizm działanie związany jest z zahamowaniem syntezy białka komórkowego przez blokadę translokacji tRNA, przez to tworzący się łańcuch peptydowy ulega znacznemu skróceniu

• wskazania obejmują ciężkie zakażenia szpitalne skóry i tkanek miękkich oporne na inne antybiotyki (wankomycynę)

• Linezolid

• odwracalny, nieselektywny inhibitor MAO

• biodostępność – 100%, wiązanie z białkami osocza – 30%

• brak badań potwierdzających bezpieczeństwo i skuteczność stosowania w czasie ciąży, a także u dzieci i młodzieży

• bezwzględny zakaz spożywania pokarmów bogatych w tyraminę (dojrzałe sery, sos sojowy, wina, banany, orzechy)

• działania niepożądane:

  • zaburzenia czynności przewodu pokarmowego (nudności, wymioty)

  • zaburzenia ze strony układu krwiotwórczego (anemia, leukopenia)

ANTYBIOTYKI GLIKOPEPTYDOWE

1. Mechanizm działania

2. Wskazania

• zakażenia wywołane przez ziarenkowce G(+), oporne na antybiotyki β-laktamowe

• leczenie rzekomobłoniastego zapalenia jelit o etiologii Clostridium difficile

• w zapaleniu otrzewnej u pacjentów dializowanych

• profilaktyka bakteryjnego zapalenia wsierdzia przy nadwrażliwości na β-laktamy

• profilaktyka zakażeń szczepami opornymi na metacylinę u pacjentów z wszczepionymi implantami

• zła penetracja do tkanek (związki wielkocząsteczkowe)

1. Właściwości

• antybiotyki bakteriobójcze

• nie przenikają przez warstwę lipidową bakterii G(-)

• brak oporności krzyżowej wobec antybiotyków β-laktamowych

• źle penetrują do OUN – możliwość podania dooponowego

• eliminacja przez nerki (wysokie stężenie)

• dramatyczny wzrost zużycia w ostatnim dziesięcioleciu (oddziały szpitalne)

1. Działania niepożądane

• potencjalna aktywność nefro- i ototoksyczna

• zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, wymioty

• skórne odczyny na skutek gwałtownego uwalniania histaminy

• bolesna iniekcja domięśniowa (możliwość powstania martwicy) – powinno podawać się wankomycynę dożylnie

CHLORAMFENIKOL

1. Właściwości

• antybiotyk bakteriostatyczny – hamuje biosyntezę lipidów i białka (utrudnia polimeryzację aminokwasów do polipeptydów w komórce bakteryjnej)

• szeroki zakres działania: bakterie G(+) i G(-), riketsje

• oporność wykazują: pałeczki ropy błękitnej, prątki kwasoodporne

• chloramfenikol rozpuszczalny jest w lipidach

• po podaniu doustnym biodostępność sięga 90%

• dobra penetracja tkankowa

1. Wskazania

• podstawowe wskazanie: terapia duru brzusznego, plamistego, paradurów, zapalenia opon mózgowych wywołanych przez Heamophilus influenzae i zakażenia układu oddechowego przez Klebsiella pneumoniae

1. Działania niepożądane

• bardzo wysoka toksyczność wobec szpiku kostnego (niedokrwistość plastyczna), zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wtórne zakażenia grzybicze, pokrzywka

Nitroinidazole

METRONIDAZOL I TYNIDAZOL

• preparat przeciwbakteryjny i przeciwpierwotniakowy – blokowanie syntezy DNA przez pośrednie metabolity, które powstają we wnętrzu komórki bakteryjnej

• skuteczny preparat w leczeniu zakażeń beztlenowcami, profilaktyka zakażeń w chirurgii

1. Spektrum przeciwbakteryjne

• pierwotniaki: Entamoeba hystolitica, Trichomonas vaginalis, Giardia lamblia

• bakterie beztlenowe: pałeczki G(+) i ziarenkowce

1. Działania niepożądane

• metaliczny smak i suchość w jamie ustnej, nudności, wymioty, wysypki skórne, parestezje, zapalenie nerwów, reakcja disulfiramowa – zakaz picia alkoholu etylowego

NITROFURANY

Nitrofurantoina Furagin nitrofuroksazyd

1. Właściwości

• nitrofurany ulęgają redukcji w komórce bakteryjnej do cytotoksycznych metabolitów, które prowadzą do rozfragmentowania nici bakteryjnego DNA

1. Farmakokinetyka

   • całkowite wchłonięcie po podaniu doustnym

   • rozmieszczenie we wszystkich tkankach; niskie stężenie – brak efektu terapeutycznego

   • przenikanie do łożyska

   • wydalanie przez nerki 40%

   • stężenie w moczu przekracza kilkaset razy stężenie niezbędne do eliminacji drobnoustrojów

   • 90% leku wiązania jest z białkami krwi

2. Spektrum przeciwbakteryjne:

• ziarenkowce G(+): Streptoccocus, Staphylococcus aureus, Staphyloccocus epidermidis

• pałeczki G (-): Enterobacteriaceae, Campylobacter, Helicobacter

1. Zastosowanie

   • nitrofurantoina – zakażenia układu moczowego

   • furazolidon – zakażenia przewodu pokarmowego

   • nitrofural – stosowany miejscowo w zakażeniu skóry

2. Działania niepożądane

   • zaburzenia żołądkowo-jelitowe (nudności, wymioty)

   • reakcje alergiczne (wysypki, pokrzywki)

   • gorączka, dreszcze

   • reakcje neurologiczne (ból, zawroty głowy z oczopląsem)

CHINOLONY I FLUOROCHINOLONY

chinolony	fluorochinolony	polifluorochinolony	naftyrydynochinolony
I gen	II gen	III gen	IV gen
kwas nalidyksowy kwas pipemidynowy	ciprofloksacyna norfloksacyna ofloksacyna pefloksacyna	fleroksacyna	lomefloksacyna moksifloksacyna gemifloksacyna

Mechanizm bakteriobójczego działania fluorochinolonów

1. Zastosowanie kliniczne chinolonów

• I „stara generacja” – jedynie leczenie zakażeń układu moczowego

• II, III i IV generacja:

  • zakażenia dróg moczowych (powikłane i niepowikłane)

  • zakażenia gruczołu krokowego

  • zakażenia dróg oddechowych (z wyjątkiem paciorkowcowego)

  • atypowe zapalenie płuc (Mycoplasma, Chlamydia, Legionella)

  • profilaktyka zakażeń bakteriami G(-) u chorych z neutropenią

  • rzeżączka

  • zakażenia przewodu pokarmowego (biegunka podróżnych)

  • zakażenia szpiku i kości

  • posocznica

  • gruźlica wywołana przez krętki wielooporne i atypowe mykobakteriozy

1. Działanie niepożądane chinolonów

• reakcje alergiczne :

• wysypka

• świąd

• gorączka

• nadwrażliwość na światło

• zaburzenia czynności wątroby:

• wzrost stężenia fosfatazy alkalicznej oraz bilirubiny

• przewód pokarmowy:

• zmniejszenie łaknienia

• nudności, wymioty, biegunka

• układ nerwowy:

• bóle głowy, drgawki

• zaburzenia snu, zaburzenia smaku

• układ krwiotwórczy:

• eozynofilia, anemia, trompocytopenia

Leki układu oddechowego

Leki przeciwkaszlowe:

• o działaniu ośrodkowym (działają na ośrodek kaszlu)

• o działaniu obwodowym

Leki przeciwkaszlowe o działaniu ośrodkowym

1. pochodne alkaloidów opium

2. leki nieopioidowe o działaniu ośrodkowym

3. preparaty złożone

   Ad. 1 Pochodne alkaloidów opium:

• leki wykazujące działanie euforyzujące i wywołujące szybkie uzależnienie:

• morfina

• oksykodon

• bezytramid

• etylomorfina

• hydrokodon

• leki nie wykazujące wyraźnego działania euforyzującego o słabych właściwościach uzależniających:

• kodeina

• normetadon

• leki nie wywołujące uzależnienia:

• falkodyna

• noskapina

• dekstrometorfan

Ad.2 Nieopioidowe leki przeciwkaszlowe o działaniu ośrodkowym:

• estry kwasów organicznych:

• okseladyna

• pentoksyweryna

• butamirat

• pochodne fenotiazyny:

• dimetoksanat

• pipazetat

• oksomemazyna

• alimemazyna

Ad. 3 Preparaty złożone:

• Thiocodin:

• kodeina

• gwajakol

• Sirupus Pini Compositum:

• wyciąg sosnowy

• ziele glistnika

• kodeina

• Scophedal (premedykacja chirurgiczna):

• hioscyna

• oksykodon

• efedryna

  Leki przeciwkaszlowe o działaniu obwodowym:

1. leki wpływające na zakończenia czuciowe:

   benzonatat – stosowany w premedykacji, bronchoskopii

   działania niepożądane: skórne odczyny alergiczne, zaparcia

2. śluzy roślinne (Pectosan)

   korzeń prawoślazu,liście podbiału, kwiat dziewanny, liscie i kwiat malwy

   Leki wykrztuśne

• o działaniu odruchowym

• korzeń wymiotnicy

• saponiny

• benzoesan sodu

• jodek potasu

• związki kreozotu

• działające bezpośrednio na gruczoły oskrzelowe

• jodek potasu

• związki kreozotu

• olejki eteryczne

• zmieniajace odczyn pH

• wodorowęglan sodu

• chlorek amonu

Leki wykrztuśne o działaniu odruchowym (drażnienie błony śluzowej żołądka):

• saponiny (korzeń senegi, lukrecji, pierwiosnka, żywokostu)

• benzoesan sodu

• jodek potasu

• związki kreozotu

Leki wykrztuśne działające bezpośrednio na gruczoły oskrzelowe:

• jodek potasu:

• silne działanie wykrztuśne

• liczne działania niepożądane (obrzęk ślinianek, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego)

• odczyny alergiczne

• przciwwskazania gruźlica

• związki kreozotu (gwajakol, krezol):

• silne działanie wykrztuśne

• mechanizm bezpośredni oraz pośredni

• polecany w ostrych stanach zapalnych oskrzeli

• olejki eteryczne: sosnowy, eukaliptusowy, tymiankowy, miętowy, terpentynowy:

• substancje lotne i aromatyczne, zawierają głównie terpeny

• mała skuteczność

Leki zmieniające odczyn pH wydzieliny gruczołów oskrzelowych:

• wodorowęglan sodu:

• alkalizacja wydzieliny oskrzelowej

• długotrwałe stosowanie usposabia do kamicy nerkowej i ułatwia zakażenie dróg moczowych

• podawany p.o. lub w postaci inhalacji

• chlorek amonu:

• zakwaszenie wydzieliny dróg oddechowych

• nieznaczne pobudzenie ośrodka oddechowego

• może stymulować dolegliwości żołądkowe

• słabe działanie moczopędne

Leki sekretolityczne

upłynnienie wydzieliny oskrzeli przez zmianę jej składu

1. leki mukolityczne:

• pochodne cysteiny (acetylocysteina, karbocysteina)

• mesna

• bromheksyna

• ambroksol (czynny metabolit bromheksyny, działa silniej)

1. enzymy proteolityczne:

• dornaza (tnie zewkom. DNA, polecana u chorych na mukowiscydozę)

• trypsyna

• chymotrypsyna częste odczyny alergiczne

1. detergenty:

• tyloksapol

• surfaktant stosowane w warunkach szpitalnych

Farmakoterapia stanów spastycznych układu oddechowego

CZYNNIKI INDUKUJĄCE SKURCZ OSKRZELI

Pospolite czynniki wywołujące astmę (zwężenie dróg odd., zapalenie):

• wysiłek fizyczny

• zimne powietrze

• śmiech

• silne zapachy

• wdychanie pyłów traw

• stres emocjonalny

• kontakt ze zwierzętami

• lekarstwa

• dym tytoniowy

Prawidłowe drogi oddechowe:

• ściana dróg odd. zbudowana z mięśni

• komórki wyściółki dróg oddechowych

• prawidłowe gruczoły śluzowe

Drogi oddechowe w astmie:

• mięśnie ściany dróg odd. grubsze niż zwykle i obkurczone

• komórki wyścielające drogi oddechowe – często uszkodzone

• zwiększona produkcja śluzu

• komórki zapalne i obrzęk ściany dróg oddechowych

Leki rozkurczające mięśnie gładkie oskrzeli:

• leki pobudzające receptory β₂-adrenergiczne

• leki cholinolityczne

• metyloksartyny

leki β-adrenomimetyczne stosowane w stanach spastycznych oskrzeli:

• nieselektywne (β₁ i β₂):

• izoprenalina

• orcyprenalina

• selektywne (β₂):

• terbutalina

• salbutamol

• fenoterol

• rimiterol

preparaty o wysokiej selektywności: salmoterol, formeterol, bambeterol, reproterol

Sposoby podawania β-adrenomimetyków w stanach spastycznych oskrzeli:

• dożylnie

• domięśniowo

• podskórnie

• doustnie

• wziewnie:

• indywidualne inhalatory ciśnieniowe MDI

• preparaty aerozolowe z freonem jako gazem nośnym (komora inhalacyjna – spacer)

• podanie leku w postaci proszku bez gazu nośnego(wiatraczki rozpylające)

Leki cholinolityczne:

- bromek ipratropium

• silne działanie antagonistyczne wobec receptora muskarynowego M₃

• słabe działanie antagonistyczne wobec receptora muskarynowego M2

• mniejsza skuteczność rozkurczająca mięśnie gładkie od β-adrenomimetyków

• stosowane drogą wziewną

• działania niepożądane: paradoksalny skurcz oskrzeli, suchość w ustach, prowokacja kaszlu

• metyloksantyny:

- teofilina (mięso grillowane może spowodować jej spadek nawet o połowę)

- aminofilina

- driprofilina

- enprofilina

mechanizm działania metyloksantyn:

• hamowanie działania fosfodiesterazy II (rozkurcz mięśni gładkich), fosfodiesterazy IV(hamowanie uwalniania mediatorów z mastocytów, eozynofilów, limfocytów T)

• blokada receptorów adenozynowych A1, A2

• hamowanie kanałów wapniowych (przez IP3)

• wzrost uwalniania adrenaliny z rdzenia nadnerczy

• zahamowanie uwalniania RTF z neutrofilów i makrofagów

• zahamowanie uwalniania cytotoksycznych białek z eozynofilów, cytokin i limfocytów

• wzrost liczby aktywnych limfocytów supresorowych CD8

leki zapobiegające reakcji alergicznej – kromony:

• kromoglikan disodowy

- podawanie miejscowe do drzewa oskrzelowego, powinien być podawany przed zetknięciem z czynnikami wywołującymi napady duszności (insulfator – spinhaler lub inhalator MDI)

• nedakromil

- blokowanie kanałów chlorkowych, pochodna kromoglikanu silniej hamuje skurcz oskrzeli wywołany bradykininą lub neurokininą A

• ketotifen

- hamowanie degradacji mastocytów, antagonistyczna aktywność wobec receptora H1

Glikokortykosteroidy – hamowanie reakcji alergicznej: często stosuje się je po przeszczepach

• silnie zaznaczone działanie ogólnoustrojowe

• stosowane miejscowo do drzewa oskrzelowego

- Budezonid

- Beklometazon

• stosowane doustnie w astmie oskrzelowej

- Prednizon

- Prednizolon

- Deksametazon

mechanizm działania glikokortykosteroidów:

• pobudzenie syntezy lipokortyny 1, która blokuje fosfolipazę A2

• wzrost gęstości receptorów β2-adrenergicznych

• zmniejszony wychwyt katecholamin

• wzrost syntezy enzymów endopeptydazy i konwertazy angiotensyny, które rozkładają kininy

• hamowanie wytwarzania cytokin (IL-1, IL-3, IL-5,IL-6, IL-8, TNF-α)

• zmniejszenie powierzchni komórek cząsteczek adhezyjnych

• hamowanie aktywności fibroblastów

działania niepożądanie glikokortykosteroidów:

• zakażenia grzybicze miejscowe

• chrypka, kaszel miejscowe

• miejscowe działanie uszkadzające miejscowe

• alergia kontaktowa miejscowe

• hamowanie osi nadnerczowo – przysadkowej ogólnoustrojowe

• zaburzenia metabolizmu kostnego ogólnoustrojowe

Leki przeciwleukotrienowe:

• blokowanie receptora leukotrienowego CysLT 1

- Zafirlukast

- Pranlukast

- Montelukast

- Pabilukast

• hamowanie syntezy leukotrienów:

- inhibitor aktywatora 5-lipooksygenazy

-BAYX 1005

-Zileuton

Inne leki wspomagające leczenie stanów skurczowych oskrzeli

• wykrztuśne, mukolityczne

- konieczność prawidłowego nawodnienia

- gimnastyka oddechowa

• przeciwhistaminowe – antagoniści receptora H1

- nieskuteczne w terapii astmy oskrzelowej

• chemioterapeutyki

- intensywne leczenie zakażeń dróg oddechowych

Antagoniści receptora H₁ (przeciwhistaminowe):

• hamują reakcję mięśni gładkich na działanie histaminy

• zapobiegają wystąpieniu skurczu jelit oraz mięśni gładkich dróg oddechowych

• hamują rozszerzenie naczyń i zwiększanie przepuszczalności po podaniu histaminy

• pochodne fenotiazynowe działają silnie uspokajająco, cholinolitycznie, przeciwwymiotnie

Wskazania do stosowania antagonistów receptora H₁:

• choroby uczuleniowe górnych dróg oddechowych

• pyłkowica (uczulenie na pyłki kwiatów, gorączka sienna)

• alergiczne, atopowe nieżyty nosa

• alergiczne dermatozy (wypryski skórne, pokrzywki)

• dożylnie - w leczeniu obrzęku naczynioruchowego, we wstrząsie anafilaktycznym

• świąd uczuleniowy skóry

• w leczeniu choroby lokomocyjnej

• w dychawicy oskrzelowej

Generacja 1:

• klemastyna

• prometazyna

• hydroksyzyna

• ketotifen

Generacja 2:

• astemizol

• loratadyna stosować na noc, bo powodują senność

• ceteryzyna stosować na noc, bo powodują senność

• mizolastyna

Główne różnice między generacjami:

1. leki te mają przedłużone działanie w porównaniu z klasycznymi lekami przeciwhistaminowymi

2. nie działają cholinolitycznie i hamująco na OUN

POSTĘPOWANIE W OSTRYM NAPADZIE DUSZNOSCI I STANIE ASTMATYCZNYM:

- leki β-adrenomimetczne (i.v.) – salbutamol

- glikokortykosteroidy (i.v) – prednizon, hydrokortyzon

- teofilina (i.v.)

- bromek ipratropium (nebulizacja)

- nawodnienie i inne leki mukolityczne

- kontrola potasu, ponieważ podawane wcześniej leki obniżają jego stężenie w surowicy