dobre

1. Problemy kliniczne w ataksji – teleangiektazji

Ataxia telenagiectasia (AT)

Objawy:

  1. Jako pierwsza pojawia się niezborność ruchowa (ataksja) pochodzenia móżdżkowego uniemożliwiająca prawidłowe poruszanie się: dziecko chwieje się i przewraca, nie może ustać prosto ani chodzić, rękami nie trafia w przedmioty, dodatnie objawy móżdżkowe –np. próba palec-nos. (=konieczna rehabilitacja ruchowa)

  2. Ataksja znacznie utrudnia lub uniemożliwia rozwój mowy. (=konieczne wczesne skierowanie pacjenta do logopedy)

  3. Po kilku latach od wystąpienia objawów ataksji zaczynają się pojawiać teleangiektazje – poszerzenia drobnych naczyń, najpierw widoczne na spojówkach, a później także na skórze.

  4. Niedobory immunologiczne (częste infekcje). (=szczepienia ochronne, wczesne wykrywanie i leczenie infekcji)

Duże ryzyko nowotworów, szczególnie białaczek i chłoniaków przed 16 rż. i raków w późniejszym okresie. U kobiet wysokie ryzyko raka sutka, nawet u nosicielek genu (interakcja z genem BRCA1). (= konieczna stała kontrola onkologiczna, a zwłaszcza hematologiczna

2. Nosicielstwo genetyczne

Nosicielstwo genetyczne:

Mukowiscydoza
fenyloketonuria
■ niedokrwistość sierpowatokrwinkowa
■ albinizm
■ zespół nadnerczowo-płciowy

3. Genetyczne podstawy i poradnictwo w chorobach cewy nerwowej
Otwarte wady cewy nerwowej

Przyczyny

- uważa się, że wady te wynikają z kombinacji czynników genetycznych (dziedziczenie wielogenowe) i środowiskowych – tu szczególną wagę przykłada się do suplementacji folianu u matki podczas ciąży (a najlepiej w ciągu całego okresu rozrodczego, ponieważ wiele ciąż jest nieplanowanych), która znacząco zmniejsza częstość występowania tych wad.

Porada genetyczna

Dzieci z rozszczepem kręgosłupa po operacji wymagają długoletniej rehabilitacji ruchowej, która może przywrócić częściowo sprawność kończyn. Jeżeli wada spowodowała powstanie wtórnego wodogłowia konieczne bywa wszczepienie zastawki komorowo-otrzewnowej odprowadzającej płyn mózgowo-rdzeniowy. W przypadku nietrzymania moczu konieczne może być długotrwałe stosowanie pampersów, a później rehabilitacja ukierunkowana na uzyskanie kontroli nad zwieraczami (np. metody bio-feedback), w przypadku zatrzymania moczu – cewnikowanie przez rodziców, a później wykonywane samodzielnie.

Duże znaczenie ma także rehabilitacja umysłowa zmniejszająca poprzez specjalne ćwiczenia stopień niepełnosprawności umysłowej.

Ryzyko wystąpienia podobnej wady u kolejnego dziecka jest szacowane empirycznie na 1:25-33 (tak samo ryzyko wystąpienia wady u potomstwa osoby chorej) i zmniejsza się do 1:100 pod warunkiem suplementacji folianu w dawce 5 mg dziennie.

W przypadku posiadania dwojga lub więcej dzieci dotkniętych tą wadą ryzyko ponownego wystąpienia wynosi 1:10.

Zalecane jest wykonywanie oprócz USG także nieinwazyjnego badania biochemicznego AFP i ACHE (test drugiego trymestru).

Ryzyko dla krewnych drugiego stopnia 1:70, trzeciego stopnia 1:150.

2/3 płodów z bezmózgowiem rodzi się martwych, pozostałe umierają krótko po urodzeniu. Rokowanie w rozszczepie kręgosłupa jest dużo lepsze pod warunkiem wykonania operacji zamykającej w ciągu 24 godzin od urodzenia – w tej sytuacji 40% dzieci przeżywa dłużej niż 7 lat, ale tylko w 8% nie występuje upośledzenie rozwoju lub jest ono niewielkie, w 10% jest ono umiarkowane, a w 82% znaczne.

diagnostyka prenatalna:

Oba te badania razem pozwalają rozpoznać prenatalnie wszystkie przypadki bezmózgowia i 98% przypadków rozszczepu kręgosłupa

1. Problemy kliniczne w zespole Angelmana

Zespół Angelmana

Badania:

  1. FISH

  2. Badanie mutacji UBE 3A

  3. Analiza metyzacji

FENOTYP ZESPOŁU ANGELMANA:
ruchy ataktyczne

Zespół Angelmana spowodowany jest utratą regionu 15q11-q13, rzadziej jednorodzicielską disomią chromosomu lub nieprawidłowym imprintingiem. Wiele charakterystycznych cech zespołu Angelmana wynika z utraty funkcji genu UBE3A.
Zespół Angelmana charakteryzują głównie objawy neurologiczne: niepełnosprawność intelektualna, ataksja, padaczka, charakterystyczne ruchy przypominające marionetkę i napady śmiechu bez powodu (stąd dawna, zarzucona nazwa zespołu, ang. happy puppet syndrome). Mniej wyrażone są cechy dysmorficzne twarzy, takie jak duże usta (makrostomia), wystający język (glossoptosis), szeroko rozstawione zęby. Tęczówki prawie zawsze mają kolor niebieski. Dzieci rodzą się na ogół z ciąży o prawidłowym przebiegu, z masą i długością ciała w normie. Pierwsze objawy nieprawidłowego rozwoju psychoruchowego ujawniają się na ogół pomiędzy 6. a 9. miesiącem życia. W pojedynczych przypadkach rozwój może wydawać się prawidłowy do końca pierwszego roku życia. Podobnie jak w wielu innych zespołach warunkowanych genetycznie, większość dzieci z zespołem Angelmana przejawia znaczne zaburzenia rozwoju mowy. Około 30% dzieci nie mówi, a pozostałe w większości posługują się pojedynczymi wyrazamiZ tego powodu, możliwie jak najwcześniej należy umożliwić dzieciom korzystanie ze specjalnych pomocy pozwalających rozwijać komunikację alternatywną.

2. Podłoże genetyczne, leczenie, poradnictwo w fenyloketonurii

Fenyloketonuria

Objawy:

  1. Podwyższony poziom fenyloalaniny i jej metabolitów we krwi (kwas fenylopirogronowy, kwas o-hydroksy-fenylooctowy)

  2. „Mysi” zapach moczu (obecność kwasu o-hydroksy-fenylooctowego)

  3. Narastające upośledzenie umysłowe – główny objaw nieleczonej fenyloketonurii.

  4. Zagrożony upośledzeniem umysłowym i ciężkimi wadami wrodzonymi jest także zdrowy genetycznie płód matki chorej na fenyloketonurię i nie stosującej diety eliminacyjnej.

  5. Dodatkowo często współistnieją niedobory tyrozyny i ich objawy (zahamowanie syntezy melanin, uporczywe wymioty, wzrost napięcia mięśniowego, niemożność chodzenia i mówienia, napady padaczkowe)

Rozpoznanie:

podwyższone stężenie fenyloalaniny we krwi i moczu chorych.

W Polsce u wszystkich noworodków wykonuje się mikrobiologiczny test przesiewowy (test Guthriego) w kierunku fenyloketonurii.

Leczenie:

Noworodek, u którego rozpoznano fenyloketonurię powinien od początku być karmiony specjalnym niskofenyloalaninowym preparatem mlecznym, mleko matki może być przy tym podawane jedynie w niewielkich ilościach.

Dieta eliminująca pokarmy bogate w fenyloalaninę, składająca się częściowo z produktów naturalnych, częściowo ze specjalnie przetworzonych produktów ogólnie niskobiałkowych i niskofenyloalaninowych – pociąga to za sobą znaczny dyskomfort u pacjentów i duże nakłady finansowe.

Szczególnie intensywne leczenie dietetyczne powinno być prowadzone u kobiet w ciąży chorych na fenyloketonurię (u płodu może wystąpić upośledzenie umysłowe i wady wrodzone).

Poradnictwo:

W rodzinach osób chorych na fenyloketonurię wskazana jest diagnostyka prenatalna z analizą DNA oraz badanie członków rodzin w kierunku bezobjawowego nosicielstwa mutacji genu hydroksylazy fenyloalaninowej.

3. Zalecenia diagnostyczne i profilaktyczne w BRCA1

Wskazania do wykonania badań na obecność mutacji w genie BRCA1:
- u wszystkich kobiet, które chcą stosować antykoncepcję, hormonalną terapię zastępczą, u których krewnych wystąpił rak jajnika lub/i sutka (bez względu na wiek);

- kobiet, u których wystąpiło zachorowanie na raka jajnika w dowolnym wieku (babcia, matka, córka, siostra matki, siostra ojca, kuzynki);

- kobiet, u których w rodzinie wystąpiło zachorowanie na raka piersi poniżej 65 roku życia (babcia, matka, siostra matki, siostra ojca, kuzynki) lub raki u co najmniej 2 osób (bez względu na wiek);

- kobiety mające zmiany w piersiach lub jajnikach (niezłośliwe zmiany) torbiele, u których w rodzinie pojawiały się zachorowania na raka sutka i/lub jajnika;

- młode kobiety zamierzające stosować antykoncepcję hormonalną, mające jakiekolwiek zmiany w piersiach lub jajnikach;

- kobiety (w tym „Amazonki!”), które chorowały/chorują na nowotwory: piersi i/lub jajnika. Mutacja w genie BRCA1 może być przyczyną kolejnych zachorowań! Ich dzieci mogą odziedziczyć mutację! (prawdopodobieństwo dziedziczenia takiej mutacji przez dzieci wynosi 50%)

Profilaktyka w zespole BRCA1

Pacjentki, które są nosicielkami genu z mutacją powinny być objęte specjalnym postępowaniem dotyczącym profilaktyki, schematu badań kontrolnych oraz leczenia.

Do postępowania profilaktycznego możemy zaliczyć:

Doustną hormonalną antykoncepcję. Dobrze udokumentowano przeciwwskazania do stosowania doustnych środków antykoncepcyjnych przez nosicielki mutacji BRCA1 w wieku do 25 lat. Wykazano, że środki te zażywane w młodszym wieku przez 5 lat zwiększają ryzyko raka piersi nawet o 35%. Przyjmowanie natomiast antykoncepcji po 30 roku życia zmniejsza ryzyko raka jajnika u nosicielek o około 50%.

Karmienie piersią – wykazano, że redukuje ryzyko wystąpienia raka piersi.

Tamoksyfen – lek zalecany do 5-letniej profilaktyki farmakologicznej po wykluczeniu wszelkich przeciwwskazań, zwłaszcza związanych ze zwiększonym ryzykiem choroby zakrzepowo-zatorowej, a także przy zapewnieniu odpowiedniej kontroli, dotyczącej tych zaburzeń oraz zmian przerostowych śluzówki trzonu macicy.

Usunięcie przydatków (adnesektomia) istotnie zmniejsza ryzyko raka jajnika, otrzewnej i raka piersi, także stosowana łącznie z tamoksyfenem. Można ją wykonać po 35 roku życia, a po jej zastosowaniu należy wdrożyć estrogenową terapię zastępczą do 50 roku życia.

Mastektomia – celem jest ograniczenie prawdopodobieństwa rozwoju raka piersi poprzez usunięcie najczęstszej lokalizacji nowotworu. Rozsądnym podejściem wydaje się zarezerwowanie profilaktycznej mastektomii wyłącznie dla silnie zmotywowanych pacjentek. Obecnie najczęściej wykonuje się podskórną mastektomię z natychmiastową rekonstrukcją.

1. Hipercholesterolemia rodzinna - problemy kliniczne

Hipercholesterolemia rodzinna

Objawy:

  1. Niedobór receptorów dla LDL powoduje zmniejszony wychwyt z krwi i wykorzystanie LDL przez komórki organizmu

  2. Poziom cholesterolu LDL ok. 300-400 mg/dl u heterozygot, 600-1200 mg/dl u homozygot

  3. Szybko postępująca miażdżyca prowadząca do choroby niedokrwiennej serca i zawału

  4. Duże skupiska cholesterolu w skórze i ścięgnach – kępki żółte

Leczenie:

Farmakoterapia – łączne stosowanie żywic jonowymiennych (np. cholestyramina) wiążących cholesterol w przewodzie pokarmowym aby nie mógł być wchłonięty oraz statyn zmniejszających wytwarzanie cholesterolu przez hepatocyty – pozwala u heterozygot utrzymać poziom LDL w surowicy zbliżony do osób zdrowych.

Przeszczep wątroby – przeszczepiona wątroba posiada prawidłowe receptory dla LDL i wychwytuje je z surowicy.

Terapia genowa – obecnie w fazie testów, polega na wprowadzeniu za pomocą wektorów do komórek somatycznych brakującego genu receptora dla LDL, rokuje duże nadzieje w leczeniu hipercholesterolemii rodzinnej u homozygot.

2. Porada genetyczna w z. Pradera – Willi

Zespół Pradera-Williego (zespół Pradera-Labharta-Williego, ang. Prader-Willi syndrome, Prader-Labhart-Willi syndrome, PWS) – zespół wad wrodzonych spowodowany aberracją chromosomalną, najczęściej częściową utratą (delecją) długiego ramienia chromosomu 15, pochodzącego od ojca. Na obraz kliniczny choroby składają się niski wzrost, upośledzenie umysłowe, niedorozwój narządów płciowych (hipogonadyzm) oraz otyłość spowodowana mniejszym niż u zdrowych ludzi zapotrzebowaniem energetycznym przy jednoczesnym ciągłym niepohamowanym uczuciu głodu.

Poradnictwo genetyczne

Większość chorych z PWS jest niepłodnych i nie wymaga konsultacji genetycznej pod kątem ryzyka urodzenia chorego potomstwa. W większości przypadków ryzyko wystąpienia PWS u kolejnych dzieci rodziców dziecka z PWS jest małe, zależy jednak od typu choroby i może sięgać nawet 50.

Ryzyko wystąpienia PWS u rodzeństwa probanda w zależności od mechanizmu genetycznego, który wywołał chorobę

Delecja PWCR<1%

UPD <1%

Defekt imprintingu i mutacja ≤50%

Defekt imprintingu bez mutacji <1%

Translokacja zrównoważona powstała de novo <1%

Odziedziczona translokacja zrównoważona[52]. 25%

3. Wskazania do badań genetycznych w położnictwie

WSKAZANIA DO BADAŃ GENETYCZNYCH W GINEKOLOGII I POŁOŻNICTWIE:

1. Z. feminizujących jąder - problemy kliniczne

= zespół feminizujących jąder = zespół niewrażliwości na androgeny

- 1:62 000

- etiologia:

- cechy kliniczne:

- rokowanie:

- identyfikacja nosicieli – bezpośrednia i pośrednia analiza DNA

2. Choroby o późnym początku - poradnictwo genetyczne

3. Bezwzględne wskazania do badań kariotypu

Wskazania do wykonania badania kariotypu konstytucyjnego postnatalnie:

  1. wady rozwojowe

  2. cechy dysmorficzne

  3. opóźnienie rozwoju psychoruchowego

  4. zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego

  5. niskorosłość

  6. niepłodność pierwotna

  7. nawracające poronienia samoistne (wskazaniem do badania są min. 2)

  8. obumarcie ciąży

  9. puste jajo płodowe, ciąża zaśniadowa

  10. aberracje strukturalne chromosomów u dziecka (→ badanie rodziców kierunku nosicielstwa)

  11. śmierć dziecka o cechach jak w pkt. 1-4, jeśli wcześniej nie miało one wykonanego badania

  12. podejrzenie u dziecka choroby AR np. zespołu łamliwości chromosomów (nie zespołu łamliwego ch. X – to inna jednostka), xeroderma pigmentosum, ataxia teleangiectasia, anemia Fanconiego, zespół Blooma, Nijmegen Breakage Syndrom

1. Z. Marfana - problemy kliniczne

Zespół Marfana

- choroba monogenowa spowodowana mutacją genu FBN1 (fibrylliny – głównego składnika pozakomórkowych mikrofibrylli)

- 15q21.1

- dziedziczenie AD, wysoki stopień penetracji i zmienna ekspresja

- częstość 1:10000

- skutkiem mutacji jest nadmierna elastyczność tkanki mezenchymalnej powodująca powstawanie zmian w układzie kostno-stawowym, układzie krążenia i w gałkach ocznych.

Objawy związane z gałką oczną:

  1. Krótkowzroczność (we wszystkich przypadkach zespołu Marfana)

  2. Podwichnięcie soczewki (u około połowy pacjentów)

Objawy związane z układem kostno-szkieletowym:

  1. Smukła sylwetka i wysoki wzrost z zaburzonym stosunkiem długości kończyn do długości tułowia (nadmierny wzrost kości długich z powodu zbyt dużej elastyczności okostnej)

  2. Długie i szczupłe kończyny, a także palce (arachnodaktylia)

  3. Klatka piersiowa kurza lub lejkowata

  4. Skolioza

  5. Nadmierna ruchomość w stawach

  6. Skłonność do powstawania przepuklin

Objawy związane z układem sercowo-naczyniowym:

  1. Poszerzenie aorty i zastawki aortalnej prowadzące do jej niedomykalności (a w ostateczności zastoinowej niewydolności serca)

  2. Postępujące rozwarstwienie aorty

  3. Wypadanie płatka zastawki mitralnej

Problemy kliniczne:

W przypadku zaawansowanego rozwarstwienia możliwe jest wszczepienie sztucznej protezy aorty, jest to jednak zabieg o dużym ryzyku zgonu pacjenta.

Porada genetyczna:

Zespół Marfana najczęściej spowodowany jest mutacją de novo, w pozostałych przypadkach jest ona przekazywana przez rodziców, którzy zwykle też mają cechy tego zespołu, jednakże ze względu na zmienną ekspresję mogą być one znacznie mniej nasilone niż u dziecka. Wskazana jest analiza rodowodu i badania członków rodziny na obecność mutacji genu FBN1, co umożliwi im stosowanie odpowiedniej dla zespołu Marfana profilaktyki i da świadomość dużego ryzyka zachorowania u planowanego potomstwa (ryzyko przeniesienia mutacji i ze względu na mechanizm monogenowy dominujący – także zachorowania wynosi 50% u heterozygot i 100% u homozygot z zespołem Marfana). Ciąża i poród poprzez związane z nimi wzrosty ciśnienia tętniczego są szczególnie niebezpieczne dla matek z zespołem Marfana.

2. Z. Wolfa - Hirschhorna - genetyka i porada genetyczna

Zespół Wolfa-Hirschhorna

- należy do zespołów delecji chromosomowych

- delecja terminalna krótkiego ramienia chromosomu 4 (krytyczne miejsce pęknięcia – region 4p16.3) czyli 46,XX,del(4)(p16.3) lub 46,XY,del(4)(p16.3)

- możliwe także inne aberracje chromosomu 4: translokacja, delecja interstycjalna ramienia krótkiego, chromosom pierścieniowy

- częstość 1:50000

Objawy (i pogrubione – problemy kliniczne):

  1. Upośledzenie umysłowe (100%)

  2. Zaburzenia wzrastania (w okresie płodowym i postnatalnym)

  3. Małogłowie

  4. Hiperteloryzm

  5. Zez

  6. Duże małżowiny uszne

  7. Szeroki, „dziobiasty” nos

  8. Rozszczep wargi i/lub podniebienia

  9. Wąskie i wysokie podniebienie („gotyckie”)

  10. Niedorozwój żuchwy

  11. Skolioza

  12. Wrodzone wady serca

1. Przyczyny genetyczne niepłodności u mężczyzn.

  1. Zespół Klinefeltera:

10 % zgłasza się dopiero z powodu bezpłodności, gdyż nie mają żadnych innych zaburzeń; „poronny” zespół Klinefeltera: zygota XXY → utrata X we wczesnej linii komórkowej; w niektórych tylko liniach kom. pozostaje kariotyp z. Klinefeltera; translokacja (Y, X / autosom)

  1. kariotyp 46,XX

  2. nosicielstwo translokacji zrónoważonej – u mężczyzn może być przyczyną niepłodności (przemijającej lub trwałej)

  3. mukowiscydoza: czasem niepłodność może być jedynym objawem mukowiscydozy u mężczyzn; mężczyzna nosiciel genu ΔF 508 ryzyko dla dziecka istnieje wtedy, gdy partnerka jest także nosicielką tej mutacji (dziecko – homozygota) lub innej silnej mutacji genu CFTR

  4. mutacje genu SRY: takie, które nie wyłączają tego regionu całkowicie; del. lub inne mutacje genu AZF w chr. Y odpowedzialnego za spermatogenezę

2. Translokacja robertsonowska - definicja, przykłady, porady genetyczne.

Translokacją robertsonowską nazywamy typ translokacji, w którym krótkie ramiona dwóch niehomologicznych chromosomów zostają utracone, a ramiona długie łączą się w centromerze tworząc pojedynczy chromosom. U żyjącego osobnika mogą one dotyczyć jedynie chromosomów akrocentrycznych 13, 14, 15, 21 i 22, ponieważ ich krótkie ramiona są bardzo małe i nie zawierają istotnego materiału genetycznego.

Podział translokacji robertsonowskich:

A - Translokacje zrównoważone

W tym typie translokacji robertsonowskiej zasadniczo ilość materiału genetycznego się nie zmienia, zmniejszona jest tylko o nieistotne genetycznie ramiona krótkie chromosomów akrocentrycznych. Osobnik taki jest zdrowy fenotypowo, posiada jednak zmniejszoną liczbę chromosomów – materiał genetyczny który powinien znajdować się na dwóch osobnych chromosomach znajduje się wtedy na jednym. Sprawia to, że jest on bezobjawowym nosicielem translokacji zrównoważonej, którą może przekazać swojemu potomstwu, jednak w połączeniu z materiałem genetycznym drugiego rodzica potomstwo będzie miało ubytek materiału genetycznego o charakterze monosomii lub naddatek – translokację niezrównoważoną genetycznie równą trisomii.

B - Translokacje niezrównoważone

Translokacja robertsonowska niezrównoważona oznacza sytuację, w której oprócz translokowanego chromosomu w materiale genetycznym istnieje homologiczna do niego para chromosomów zawierająca ten sam materiał genetyczny. Tym samym pomimo prawidłowej ilości chromosomów istnieje naddatek materiału genetycznego związany z translokowanym fragmentem, którego znaczenie dla fenotypu jest równoznaczne z trisomią. Do takiej sytuacji dochodzi najczęściej wtedy, gdy jeden z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej i przekaże dziecku chromosom z translokacją, w połączeniu z prawidłowym materiałem genetycznym drugiego rodzica daje to u dziecka efekt w postaci translokacji niezrównoważonej.

Znaczenie:

Nosicielstwo translokacji zrównoważonej nie powoduje jakichkolwiek objawów fenotypowych, wiąże się jednak z dużym ryzykiem: wystąpienia zespołu genetycznego u potomstwa spowodowanego trisomią (np. zespół Downa) lub poronień i ciąż obumarłych w wyniku monosomii (oba możliwe w przypadku segregacji przyległej podczas mejozy) ; przekazania nosicielstwa translokacji zrównoważonej (w przypadku segregacji naprzemiennej podczas mejozy); niekiedy nawet 100% ryzyko choroby genetycznej u potomstwa – jeżeli dojdzie do translokacji robertsonowskiej w obrębie pary chromosomów homologicznych.

Translokacje robertsonowskie są odpowiedzialne za ok. 5% przypadków zespołu Downa, 20% przypadków zespołu Patau.

Poradnictwo genetyczne:

Translokacje robertsonowskie wiążą się z dużym ryzykiem choroby genetycznej u potomstwa i mogą być przekazywane przez bezobjawowych nosicieli, w związku z czym wykrycie translokacji robertsonowskiej w rodzinie jest wskazaniem da analizy rodowodu i badania kariotypu u zagrożonych członków rodziny w celu świadomego planowania posiadania potomstwa. Jednocześnie badań tych nie można nikomu nakazać i każda osoba musi sama podjąć decyzję, czy chce się im poddać oraz czy chce odebrać wynik badania. W przypadku, gdy któreś z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej wskazana jest rozszerzona diagnostyka prenatalna obejmująca badania nieinwazyjne (większa niż normalna częstość wykonywania USG, badania biochemiczne) i inwazyjne (najczęściej wykonywana jest amniopunkcja).

2. Anemia sierpowatokrwinkowa

AR

mutacja punktowa w m-cu 6 aminokwasu łańcucha β hemoglobiny (zamiast kw. glutaminowego – walina)

wykrywanie nosicieli zmutowanego genu jest możliwe na podstawie badań hematologicznych

diagnostyka prenatalna jest możliwa w I trymestrze ciąży na podstawie wyników analizy DNA, a w II trymestrze – na podstawie badań hematolog. niedokrwistość ze zniekształceniem krwinek w rozmazie (drepanocyty, krwinki sierpowate). w badaniu elektroforetycznym hemoglobiny obecność głównie HbS, a także niewielka ilość HbA2 oraz 5-15% przetrwałej HbF płodowej

rokowanie: u osób chorych (homozygoty) – ciężka, przewl. niedokrwistość hemolityczna; charakterystyczne objawy – zakrzepy w różnych narządach (gł. płuca, śledziona, kości); skłonność do zakażeń pneumokokowych oraz salomonelozowego zap. Szpiku; długość życia skrócona pomimo leczenia wspomagającego; rokowanie jest znacznie lepsze u pacjentów z przetrwałą HbF

3. Niepełnosprawność pierwotna i wtórna

1% noworodków obciążonych jest upośledzeniem umysłowym w stopniu umiarkowanym / głębokim (II < 50); w wyniku zgonów części z nich z powodu innych współistniejących zaburzeń, częstość upośledzenia umysłowego wśród dzieci szkolnych zmniejsza się do 0,3-0,4%; 75% przyp. – udaje się ustalić przyczynę

upośledzenie w wieku szkolnym w stopniu umiarkowanym i ciężkim: zespół Downa – najczęściej (inne aberracje chr. stanowią 2%); stwardnienie guzowate (AD); fenyloketonuria (AR); zespół łamliwego chr. X (sprzęż. z płcią); w każdym przyp. ocena genetyczna musi dążyć do wyjaśnienia przyczyny

cechy upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim (II 50-70) stwierdza się u ok. 0,4% dzieci w wieku szkolnym; przyczyny:; niedotlenienie okołoporodowe; alkoholowy zespół płodowy; zespół łamliwego chr. X; NF 1; 47,XXY

1. Autyzm - podłoże genetyczne

 genetyczne – uwarunkowane genem EN2 na chromosomie 7, a także innymi genami znajdującymi się na chromosomach 3, 4, 11; Naukowcy odkryli 20-30 genów odpowiedzialnych za powstanie autyzmu i wyróżniają geny odpowiedzialne za powstanie wczesnej i późnej odmiany autyzmu. Geny znajdujące się na chromosomie 11 są odpowiedzialne za powstanie autyzmu u mężczyzn, a geny znajdujące się na chromosomie 4 są odpowiedzialne za powstanie autyzmu u kobiet. Kobiety posiadają więcej genów odpowiedzialnych za powstanie autyzmu niż mężczyżni. Przekazywana jest nie tyle podatność na autyzm, ile skłonność do wystąpienia spektrum zaburzeń tj. np.: trudności przystosowania, cech osobowości, itp...

 wiek ojca od 40 i więcej lat zwiększa ryzyko zachorowalności na autyzm

2. Achondroplazja

AD ze 100% penetracją; mutacja genu FGFR 3 (gen receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów); w genie mogą zachodzić różne mutacje: jedna z silniejszych → achondroplazja; słabsza mutacja → hipochondroplazja

klinika: zahamowanie wzrostu kości na długość i zniekształcenia kości; wystające guzy czołowe i łuki brwiowe; zapadnięta nasada nosa; pogłębiona lordoza odc. L i inne skrzywienia kręgosłupa → zwężenia kanału kręgowego → objawy ucisku rdzenia; rozwój umysłowy prawidłowy

leczenie: możliwe w przyp. hipochondroplazji: ^ GH (w achondroplazji może nasilać zniekształcenia kości); ^ Chirurgiczne wydłużanie kończyn (bezcelowe w achondroplazji, bo kości i tak będą ulegały zniekształceniom);

istnieje możliwość mozaiki gonadalnej – dlatego jeżeli dwoje zdrowych rodziców ma już jedno dziecko z achondroplazją należy wykonać badanie prenatalne, bo w takim przypadku urodzenie kolejnego chorego dziecka jest bardzo prawdopodobne (i takie postępowanie obowiązuje we wszystkich chorobach monogenowych); ryzyko kolejnej mutacji de novo jest bardzo niskie

3. Zespół 47, XYY

1:1000 urodzeń chłopców i nie zależy od wieku rodziców

etiologia: wskutek wytworzenia się plemnika YY podczas drugiego podziału mejotycznego lub nondysjunkcji chromosomu Y po zapłodnieniu

ryzyko ponownego wystąpienia u potomstwa: u rodziców dziecka o kariotypie 47,XYY nie ma zwiększonego ryzyka ponownego urodzenia dziecka z tą nieprawidłowością; u dzieci osobnika 47,XYY, przewidywane proporcje chromosomów płci: 2XXY : 2XY : 1XX : 1XYY, ale zwykle u potomstwa występują prawidłowe kariotypy XX i XY

cechy kliniczne: zaburzenie zazwyczaj bezobjawowe; iloraz inteligencji bywa niższy o 10-15 punktów w stosunku do zdrowego rodzeństwa; tendencje do zaburzeń zachowania ze skłonnością do frustracji i agresji; pacjenci zwykle wysocy, o prawidłowych proporcjach ciała; płodność niezaburzona

1. Z. cri du chat - podłoże genet. i porada

Zespół kociego krzyku - Cri du Chat delecja krótkich ramion chr.5 pary: 46,XX\XY , 5p-; częstość: 1:50000-1:100000; del może czasami wtórnie prowadzić do powst. pierścienia[46,XX,r5]; w większości przypadków delecja powstaje de novo, a kariotypy rodzicielskie są prawidłowe; czasem stwierdza się kariotyp z translokacją fragm.chr.5(gr B) przemieszcz. na jeden z chr.gr C lub G; u ok.20% stwierdza się występowanie zrównoważonej translokacji u rodziców, co może być przyczyną urodz.się w rodzinie kilku chorych dzieci; cecha charakterystyczna: płacz noworodka przypomin .miałczenie kota, + zniekształc. twarzoczaszki i nieprawidł. rozwój umysłowy. Cechy dysmorficzne głowy zmieniają się w zależn.od wieku , u niemowlęcia:małogłowie, okrągła twarz, szeroko rozst.oczy, zmarszczki nakątne, zez zbieżny, niedor.żuchwy, uszy małe, nisko osadz.o prawidł. budowie, rozw. psychomotor. opóźniony, śmiertelność mała. Niektórzy chorzy dożywają pełnoletniości, ale jest to rzadkość. Ryzyko powtórzenia zespołu u rodzeństwa jest niskie.

2. Mukowiscydoza - problemy kliniczne

Choroba jednogenowa związana z mutacją genu CFTR kodującego kanał chlorkowy w regionie 7q31-q32

Dziedziczenie autosomalne recesywne

Jedna z najczęstszych chorób dziedzicznych u rasy białej, częstość 1:2000 – 1:4000, znacznie rzadsza u rasy czarnej 1:17000 i bardzo rzadka u Azjatów 1:90000

Zmienny stopień ekspresji z powodu znacznej różnorodności możliwych mutacji genu CFTR, najczęstsza mutacja ΔF508

Objawy: Z układu oddechowego – zaleganie gęstej wydzieliny w drzewie oskrzelowym, która zatykając oskrzela i oskrzeliki utrudnia oddychanie i zalegając przyczynia się do częstego występowania zakażeń układu oddechowego u chorych na mukowiscydozę – konieczna agresywna antybiotykoterapia. Przewlekła niedrożność i infekcje prowadzą do zniszczenia tkanki płucnej, co jest przyczyną śmierci ok. 90% pacjentów z mukowiscydozą. Z układu pokarmowego – niedrożność smółkowa u noworodka, w późniejszym okresie skłonność do niedrożności przewodu pokarmowego oraz u 85% pacjentów niewydolność zewnątrzwydzielnicza i zwłóknienie trzustki. Niepłodność u mężczyzn (wrodzony brak nasieniowodów). Wydzielanie potu zawierającego zwiększone stężenie chlorków – na tej podstawie opiera się jedna z metod rozpoznawania choroby.

1. Łamliwości chromosomów (nie chodzi o z. łamliwego chromosomu X)

Ataxia telenagiectasia (AT)

należy do grupy chorób spowodowanych niestabilnością (łamliwością) chromosomów wynikającą z zaburzenia mechanizmów naprawy DNA (powstaje nadwrażliwość materiału genetycznego pacjentów na czynniki uszkadzające, zwłaszcza promieniowanie jonizujące); choroba monogenowa, mutacja genu ATM (11q22), dziedziczenia AR; 1:40000. Objawy: Jako pierwsza pojawia się niezborność ruchowa (ataksja) pochodzenia móżdżkowego uniemożliwiająca prawidłowe poruszanie się: dziecko chwieje się i przewraca, nie może ustać prosto ani chodzić, rękami nie trafia w przedmioty, dodatnie objawy móżdżkowe –np. próba palec-nos. (=konieczna rehabilitacja ruchowa). Ataksja znacznie utrudnia lub uniemożliwia rozwój mowy. (=konieczne wczesne skierowanie pacjenta do logopedy). Po kilku latach od wystąpienia objawów ataksji zaczynają się pojawiać teleangiektazje – poszerzenia drobnych naczyń, najpierw widoczne na spojówkach, a później także na skórze. Niedobory immunologiczne (częste infekcje). (=szczepienia ochronne, wczesne wykrywanie i leczenie infekcji). Duże ryzyko nowotworów, szczególnie białaczek i chłoniaków przed 16 rż. i raków w późniejszym okresie. U kobiet wysokie ryzyko raka sutka, nawet u nosicielek genu (interakcja z genem BRCA1). (= konieczna stała kontrola onkologiczna, a zwłaszcza hematologiczna)

Zespół Nijmegen

choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej; mutacja genu NBS1 i uszkodzenie enzymów naprawy DNA; dziedziczenie AR; w Polsce częstość 1:10000. Objawy: liczne złamania chromosomów wykazywane w teście z mitomycyną C (← zwiększa ryzyko złamania); najczęściej uszkodzone są chromosomy pary 7 i 14: inwersja na chromosomie 7; translokacja (7,14); najczęstsze miejsce złamania – na chromosomie 14 - 14q11 – w tym miejscu znajdują się geny dla receptorów limfocytów T → zwiększone ryzyka rozwoju neo układu limfatycznego; ryzyko to rośnie wraz z każdym rokiem życia dziecka – tak więc dziecko od momentu rozpoznania musi się znaleźć pod ścisłą kontrolą poradni onkologicznej / hematologicznej; u większości nie ma objawów dysmorficznych, czasem zdarza się „ptasi profil twarzy” – wystająca środkowa część twarzy i cofnięta bródka; konieczne jest zbadania rodzeństwa, czy także nie jest chore; hipotonia; upośledzenie odporności; opóźnienie rozwoju może być widoczne od początku, może narastać w czasie, albo rozwój może być prawidłowy. Zalecenia: stała opieka immunologa klinicznego; uważna obserwacja onko-hematologiczna; badania genetyczne rodziców i rodzeństwa

Zespół Blooma

choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej; mutacja genu powodująca zaburzenia mechanizmów naprawy DNA; dziedziczenie autosomalne recesywne; szczególnie wysoka częstość nosicieli wśród Żydów aszkenazyjskich. Objawy: Mała masa urodzeniowa. Niskorosłość. Wrażliwy na światło rumień na twarzy. Tworzenie 3- i 4-ramiennych konfiguracji przez pary chromosomów homologicznych. Zwiększone ryzyko nowotworów w ciągu całego życia – do 25 rż. dominują ostre białaczki i choroby limfoproliferacyjne, później raki w różnych miejscach ciała.

Xeroderma pigmentosum

choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej; mutacja genu powodująca zaburzenia mechanizmów naprawy DNA; częstość 1:70000. Objawy Pod wpływem promieniowania UV powstają dimery pirymidyny w DNA komórek skóry, u osób chorych na Xeroderma pigmentosum nie działają prawidłowo mechanizmy naprawy DNA i w komórkach gromadzą się błędy replikacyjne. Skóra sucha i pokryta łuskami. Pojawiają się rozległe obszary piegowatości i nieprawidłowego zabarwienia skóry. Na skórze rozwijają się guzy skórne. 1000 razy większe niż populacyjne ryzyko raka skóry i zgonu z tego powodu przed 20 rż. Czasem zaburzenia neurologiczne. Zalecenia: Unikanie światła słonecznego. Wykonanie badań molekularnych w rodzinach osób chorych

2. Znaczenie nabytych zmian genetycznych w nowotworach hematologicznych

rozpoznanie- wykrycie charakterystycznych aberracji chromosomowych; ustalenie rokowania- poszczególne aberracje wiążą się z określonym rokowaniem; udział w ustaleniu odpowiedniej terapii- wykrycie źle rokujących aberracji sugeruje zastosowanie bardziej agresywnego leczenie; monitorowanie przebiegu choroby oraz leczenia (w tym transplantacji szpiku)- ewolucja kariotypu

OSTRA BIAŁACZKA SZPIKOWA (AML) w ostrych białaczkach szpikowych swoiste pierwotne aberracje chromosomowe związane są z określonym podtypem wg FAB; niektóre translokacje warunkują określone cechy kliniczne M2 t(8;21)(q22;q22) geny ETO; AML1; M3 t(15;17)(q22;q11-21) geny PML; RARα; M4 inv(16)(p13;q22) geny CBFβ; MYH11; M5 t(9;11)(p21;q23) geny AF9;MLL; AML M2 t(8;21)(q22;q22) fuzja AML1/ ETO; fuzja hamuje transkrypcje genów hematopoezy; występowanie t(8;21)(q22;q22) stwierdza się u dzieci oraz u osób młodszych, przed 50 r.ż. AML M3 t(15;17)(q22;q21) fuzja PML/RARa; wykrywa się ją w mieloblastach i promielocytach; w wyniku tej aberracji następuje przeniesienie onkogenu PML w sąsiedztwo genu dla receptora a kwasu retinowego (RARa); białko PML/RARa powoduje blok różnicowania linii mieloidalnej przez hamowanie wiązania kwasu retinowego z receptorem; AML M4 inv(16)(p13;q22) fuzja CAF/MYH11; inwersja pericentryczna chromosomu 16 lub delecja 16q jest charakterystyczna dla ostrej białaczki mieloblastycznej z eozynofilią, w której dochodzi do zajęcia OUN

GRUPY RYZYKA AML W OPARCIU O CYTOGENETYKĘ: korzystnie rokujące („good risk”) t(8;21)(q22;q22); t(15;17)(q22;q21); inv(16)(p13;q22) pośrednie ryzyko („intermediate risk”) prawidłowy kariotyp oraz inne niż w dwóch pozostałych niekorzystnie rokujące („poor pisk”); translokacje w obrębie 11q23; del-5/5q del-7/7q translokacje 3q; zmiany kompleksowe

ZNACZENIE PROGNOSTYCZNE ABERRACJI CHROMOSOMOWYCH U CHORYCH Z ALL

długi czas remisji przy liczbie chromosomów >50; pośredni czas remisji przy liczbie chromosomów 47-50; krótki czas remisji przy: liczbie chromosomów <46

ZESPÓŁ 5q powoduje uszkodzenie genów dla cytokin; oporny na leczenie, a chorzy wymagają częstych transfuzji; ryzyko transformacji w AML jest mniejsze niż w innych postaciach MDS

MONOSOMIA CHROMOSOMU 7 anomalia skojarzona z MDS lub ostrą białaczka poprzedzoną fazą MDS; w skojarzeniu z kompleksowymi aberracjami występującymi w kariotypie chorych na MDS stanowi wskaźnik wysokiego ryzyka transformacji MDS w AML

PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA SZPIKOWA (CML) chromosom Ph- anomalia dotyczy chromosomu 22 i jest wynikiem wzajemnej translokacji t(9;22)(q34;q11); występuje w komórkach szpiku kostnego i krwi u 95% chorych; chorzy na CML, u których stwierdza się chromosom Ph rokują lepiej niż chorzy bez tej anomalii; molekularnym produktem tej translokacji jest gen chimerowy (BCR/ABL), który jest odpowiedzialny za powstanie przewlekłej białaczki szpikowej; chimeryczny gen koduje enzym- kinezę tyrozynową, biorącą udział w kaskadowej fosforyzacji białek (proces istotny dla proliferacji komórek)

NIEKTÓRE ANOMALIE CYTOGENETYCZNE ZAOSTRZENIA CML trisomia 8; i(17); trisomia 19; dodatkowy chromosom Ph; monosomia 7; monosomia 17; utrata Y; trisomia 17; trisomia 21; t(3;21)(q26;q22)

PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFATYCZNA del(13)(q14); del(11)(q22-23); trisomia 12 źle rokująca; del(17p)- najgorsze rokowanie i gwałtowna progresja choroby (delecja geny kodującego białko p53)

3. Uniparentalna disomia - mechanizmy, skutki biologiczne.

Disomia uniparentalna = jednorodzicielska (UPD) – 2 chr jednej pary od jednego rodzica; zjawisko patologiczne; zmiana jakościowa, nie ilościowa. Heterodisomia: 2 różne chromosomy homologiczne; nondysjunkcji mejozie; mechaniczne wyrównywanie trisomii: przy pierwszym podziale komórka pozbywa się 1 chr; może być wyrzucony jeden z dwóch od jednego rodzica (dobrze); może być usuwany pojedynczy od jednego rodzica (źle, bo oba zostają od drugiego rodzica); dziedziczenie niemendlowskie; nałożenie wzorca imprintingu; przekaz hemofilii z ojca na syna (przy założeniu, że X i Y są homologiczne); przekaz chorób AR. Homodisomia = izodisomia; 2 takie same chromosomy; utrata w mejozie; monosomiczna zygota; mechanizm wyrównywania monosomii: duplikacja chromosomu; dziedziczenie niemendlowskie. Niezależnie od mechanizmu: możliwość nieprawidłowości funkcji genu zależna od imprintingu; w strefach piętnowania: oba allele wyciszone lub oba aktywne

1. Zespół Pataua-poradnictwo

Możliwe przyczyny genetyczne: Trisomia chromosomu 13 (75%); Translokacja niezrównoważona dodatkowego fragmentu ch. 13 na inne chromosomy, powstała de novo lub odziedziczona po rodzicu będącym nosicielem translokacji zrównoważonej (20%); Kariotypy mozaikowe z linią disomiczną i trisomiczną ch. 13 (5%)

Porada genetyczna: Ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Patau u potomstwa jest mniejsze niż 1% pod warunkiem, że rodzice nie są nosicielami translokacji zrównoważonej. (=należy wykonać badanie kariotypu w poszukiwaniu takiej translokacji). Ryzyko wzrasta także z wiekiem matki. W przypadku kolejnej ciąży zalecana jest inwazyjna diagnostyka prenatalna (amniopunkcja z badaniem kariotypu). Dzieci zwykle umierają na wczesnym etapie rozwoju, można jednak podejmować próby chirurgicznej korekcji wad (np. rozszczepu podniebienia).
2. Z. Downa-klinika+powikłania układowe

↑ częstości neo układu krwiotwórczego – gł. ostrej białaczki szpikowej – AML M7 (megakarioblastyczna) – białaczka ta jest rzadka u dorosłych i wyjątkowo rzadka u dzieci, natomiast u dzieci z zespołem Downa ryzyko jej wystąpienia jest 400x większe (← dodatkowa kopia onkogenu, który znajduje się na chromosomie 21); typowo jest bardzo ciężka do leczenia, natomiast u dzieci z zespołem Downa leczy się bardzo dobrze (inna podatność na cytostatyki; zmiany w przemianach folianów); czasem od urodzenia u dzieci z zespołem Downa obserwuje się przemijające zaburzenia mieloproliferacyjne; istnieje mniejsza podtaność na neo narządowe (← dodatkowa kopia genów supresorowych); wady serca; przyspieszone starzenie się (← niesprawny układ naprawczy DNA, przyspieszone skracanie się telomerów, mniejsza zaprogramowana ilość podziałów komórkowych); wady układu pokarmowego (zwężenia / zarośnięcia odźwiernika i innych części dróg pokarmowych); nadciśnienie; cukrzyca; zwiększona podatność na zakażenia; niedoczynność tarczycy; zaburzenia wzroku, słuchu

- skośne szpary powiekowe; plamki Brushfielda na tęczówce; nos mały, profil twarzy płaski; obniżone napięcie mm, nadmierne fałdy skóry na karku u noworodka; czaszka krótka z nieprawidłowymi, nisko osadzonymi uszami; pojedyncza bruzda zgięciowa na dłoni (u 50%); małe, krótkie, zakrzywione palce (klinodaktylia – u 50%); duży odstęp między I a II palcem stopy; wzrost dorosłych ok. 150 cm; upośledzenie umysłowe (IQ < 50, jeśli wyższy – raczej mozikowatość); wrodzone wady serca, zwłaszcza kanału przedsionkowo-komorowego; zarośnięcie dwunastnicy; zaćma; padaczka; niedoczynność tarczycy; ostra białaczka; niestabilność miedzy atlasem a obrotnikiem; skrócona długość życia; dojrzewanie płciowe opóźnione i niepełne; wczesne otępienie starcze (ok. 40 rż)
3. Fenyloketonuria-genetyka

choroba metaboliczna uwarunkowana mutacją genu hydroksylazy fenyloalaninowej PAH, enzymu katalizującego przemianę fenyloalaniny w tyrozynę (region 12q24.1, najczęściej w Europie Wschodniej mutacja zmiany sensu R408W, stanowiąca 2/3 wszystkich przypadków); dziedziczenie autosomalne recesywne; częstość 1:10000. Rozpoznanie: podwyższone stężenie fenyloalaniny we krwi i moczu chorych. W Polsce u wszystkich noworodków wykonuje się mikrobiologiczny test przesiewowy (test Guthriego) w kierunku fenyloketonurii.

1. Anemia sierpowatokrwinkowa

genetyka: AR; mutacja punktowa w m-cu 6 aminokwasu łańcucha β hemoglobiny (zamiast kw. glutaminowego – walina); wykrywanie nosicieli zmutowanego genu jest możliwe na podstawie badań hematologicznych; diagnostyka prenatalna jest możliwa w I trymestrze ciąży na podstawie wyników analizy DNA, a w II trymestrze – na podstawie badań hematolog. niedokrwistość ze zniekształceniem krwinek w rozmazie (drepanocyty, krwinki sierpowate); w badaniu elektroforetycznym hemoglobiny obecność głównie HbS, a także niewielka ilość HbA2 oraz 5-15% przetrwałej HbF płodowej. rokowanie: u osób chorych (homozygoty) – ciężka, przewl. niedokrwistość hemolityczna; charakterystyczne objawy – zakrzepy w różnych narządach (gł. płuca, śledziona, kości); skłonność do zakażeń pneumokokowych oraz salomonelozowego zap. Szpiku; długość życia skrócona pomimo leczenia wspomagającego; rokowanie jest znacznie lepsze u pacjentów z przetrwałą HbF

2. Translokacja zrównoważona i niezrównoważona

Translokacje zrównoważone

W tym typie translokacji robertsonowskiej zasadniczo ilość materiału genetycznego się nie zmienia, zmniejszona jest tylko o nieistotne genetycznie ramiona krótkie chromosomów akrocentrycznych. Osobnik taki jest zdrowy fenotypowo, posiada jednak zmniejszoną liczbę chromosomów – materiał genetyczny który powinien znajdować się na dwóch osobnych chromosomach znajduje się wtedy na jednym. Sprawia to, że jest on bezobjawowym nosicielem translokacji zrównoważonej, którą może przekazać swojemu potomstwu, jednak w połączeniu z materiałem genetycznym drugiego rodzica potomstwo będzie miało ubytek materiału genetycznego o charakterze monosomii lub naddatek – translokację niezrównoważoną genetycznie równą trisomii.

Translokacje niezrównoważone

Translokacja robertsonowska niezrównoważona oznacza sytuację, w której oprócz translokowanego chromosomu w materiale genetycznym istnieje homologiczna do niego para chromosomów zawierająca ten sam materiał genetyczny. Tym samym pomimo prawidłowej ilości chromosomów istnieje naddatek materiału genetycznego związany z translokowanym fragmentem, którego znaczenie dla fenotypu jest równoznaczne z trisomią. Do takiej sytuacji dochodzi najczęściej wtedy, gdy jeden z rodziców jest nosicielem translokacji zrównoważonej i przekaże dziecku chromosom z translokacją, w połączeniu z prawidłowym materiałem genetycznym drugiego rodzica daje to u dziecka efekt w postaci

3. Pierw i wtórne niepełnosprawności intelektualne

1% noworodków obciążonych jest upośledzeniem umysłowym w stopniu umiarkowanym / głębokim (II < 50); w wyniku zgonów części z nich z powodu innych współistniejących zaburzeń, częstość upośledzenia umysłowego wśród dzieci szkolnych zmniejsza się do 0,3-0,4%; 75% przyp. – udaje się ustalić przyczynę

upośledzenie w wieku szkolnym w stopniu umiarkowanym i ciężkim: zespół Downa – najczęściej (inne aberracje chr. stanowią 2%); stwardnienie guzowate (AD); fenyloketonuria (AR); zespół łamliwego chr. X (sprzęż. z płcią); w każdym przyp. ocena genetyczna musi dążyć do wyjaśnienia przyczyny

cechy upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim (II 50-70) stwierdza się u ok. 0,4% dzieci w wieku szkolnym; przyczyny:; niedotlenienie okołoporodowe; alkoholowy zespół płodowy; zespół łamliwego chr. X; NF 1; 47,XXY

1. Wskazania do badań genet. W położnictwie i ginekologii

zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego; niepłodność pierwotna; ciąża ryzyka genetycznego; poronienia samoistne; rodzenie dzieci z wadami. Bezwzględne wskazania do badań prenatalnych: wiek ciężarnej > / = 35 lat, wiek ojca > / = 70 lat; urodzenie dziecka:; z chorobą monogenową (ryzyko powtórzenia 25-50%); z aberracją chromosomową (2-100%); z wadą poligenową (kilka %); po zapłodnieniu in vitro; nosicielstwo u któregoś z rodziców aberracji zrównowazonej, genu choroby AR (ryzyko powtórzenia 5-100%) lub sprzężonej z chr. X (ryzyko powtórzenia 25%); choroba genetyczna u któregoś z rodziców:; monogenowa (ryzyko dla dziecka – 50%); aberracja chromosomowa (50%)l; poligenowa (kilka%); poronienia nawykowe (ponieważ najczęstszą przyczyną są aberracje chromosomowe u płodu)

2. Zespół Turnera- problemy kliniczne

cechy kliniczne:

nadmiar skóry w okolicy karku oraz obecność obwodowych obrzęków limfatycznych u noworodka; często rozpoznanie stawiane jest później – podczas diagnostyki niskiego wzrostu lub pierwotnego braku miesiączki; niedobór wzrostu przy prawidłowych proporcjach ciała jest widoczny od wczesnego dzieciństwa, nie występuje skok pokwitaniowy i wzrost ostateczny w przyp. nieleczonych = max. 145 cm; szeroka klatka piersiowa → szeroko rozstawione brodawki sutkowe; niska linia owłosienia na karku; szyja może być płetwiasta; zwiększony kąt między osią ramienia a przedramienia; skrócenia czwartych kości śródręcza; często hipoplazja płytek paznokciowych; liczne znamiona barwnikowe na skórze; intelekt i długość życia - prawidłowe

problemy kliniczne (poza niskim wzrostem i brakiem miesiączki):

u 40% chorych obwodowe obrzęki limfatyczne u różnym nasileniu; jajniki rozwijają się prawidłowo do 5 tyg. ciąży, potem komórki jajkowe degenerują i zanikają – w chwili urodzenia z jajników pozostają tylko pasma łącznotkankowe; niekiedy degeneracja jajników nie jest całkowita i w takich przyp. (10-15%) może wystąpić miesiączka i rzadko może dojść do ciąży; u 20% chorych – wrodzona wada serca, gł. koarktacja aorty, otwór w przegrodzie m/przedsionkowej; zwiększone ryzyko rozwoju nadciśnienia; częściej występują: wady nerek, zap. tarczycy typu Hashimoto, choroba Crohna, krwawienia z przewodu pokarmowego

3. Z. Wolfa-Hirschorma- genetyka + poradnictwo

należy do zespołów delecji chromosomowych; delecja terminalna krótkiego ramienia chromosomu 4 (krytyczne miejsce pęknięcia – region 4p16.3) czyli 46,XX,del(4)(p16.3) lub 46,XY,del(4)(p16.3); możliwe także inne aberracje chromosomu 4: translokacja, delecja interstycjalna ramienia krótkiego, chromosom pierścieniowy; częstość 1:50000. Objawy (i pogrubione – problemy kliniczne): Upośledzenie umysłowe (100%); Zaburzenia wzrastania (w okresie płodowym i postnatalnym); Małogłowie; Hiperteloryzm; Zez; Duże małżowiny uszne; Szeroki, „dziobiasty” nos; Rozszczep wargi i/lub podniebienia; Wąskie i wysokie podniebienie („gotyckie”); Niedorozwój żuchwy; Skolioza; Wrodzone wady serca

1. Z. LiFraumeni - problemy kliniczne

Najczęściej spowodowany dziedziczną mutacją genu p53, AR,

Objawy: Znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworów

  1. W dzieciństwie: mięsaki, raki nadnercza, białaczki, guzy mózgu

  2. U osoby dorosłej: rak sutka, płuc, trzustki, gruczołu krokowego, gwiaździaki, czerniaki złośliwe skóry, guzy wywodzące się z pierwotnych komórek rozrodczych.

2. Podłoże gnetyczne z. Turnera i związek z fenotypem

Zespół charakterystycznych objawów związanych z monosomią ch. X

1:5000 urodzeń dziewczynek; w momencie poczęcia jest znacznie większa, ale 99% przyp. ulega samoistnemu poronieniu// Możliwe przyczyny genetyczne: 60% monosomia chromosomu X, czyi 45,X // 20% kariotyp mozaikowy 45,X/46,XX // 5-13% izochromosom ramienia długiego 46,X,i(Xq) // 7% inne kariotypy mozaikowe 45,X/46,XX/47,XXX lub 45,X/47,XXX // 4% - mozaikowatość z drugą linią komórkową zawierającą chromosom Y; istnieje tu podwyższone ryzyko rozwoju gonadoblastoma, dysgerminoma → zalecane usunięcie gonad // Aberracje strukturalne chromosomu X (częściowa delecja ramienia krótkiego lub długiego, chromosom pierścieniowy rX)

ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Turnera = ryzyko populacyjne

Objawy morfologiczne: Niska masa urodzeniowa i długość ciała //Nadmiar skóry w okolicy karku //U noworodka wyraźne obrzęki limfatyczne dotyczące całego ciała lub częściej ograniczone tylko do rąk i stóp //Brak skoku pokwitaniowego i niski wzrost w wieku dorosłym (wzrost ostateczny w przyp. nieleczonych = max. 145 cm) // Opóźnione zakończenie wzrastania kości (ok. 20 -21 rż.) //nCechy dysmorficzne twarzy: wysokie czoło, szeroka nasada nosa, szerokie szpary powiekowe, hiperteloryzm, zmarszczka nakątna, małżowiny uszne zawinięte ku tyłowi // Krótka szyja z podłużnym fałdem skórnym łączącym ją z klatką piersiową (płetwiasta szyja, szyja sfinksa) // Szeroka klatka piersiowa w kształcie tarczy, małe i blade brodawki sutkowe, szeroko rozstawione, brak rozwoju gruczołów piersiowych //Krępa budowa ciała, brak talii i zaokrąglenia bioder, skłonność do nadwagi // Skąpe owłosienie pachowe i łonowe // Wady narządów wewnętrznych:Pierwotna niewydolność jajników (zwykle w miejscu jajników pasma tkanki łącznej) prowadząca do zaburzeń dojrzewania płciowego, braku miesiączki i bezpłodności //Wrodzone wady serca (ubytki przegrody międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej, dwupłatkowa zastawka aorty)//Zwężenie aorty//Wady nerek (nie powodujące jednak zwykle problemów medycznych) – nerka podkowiasta, nerka podwójna//Wczesny rozwój osteoporozy//Skrócenie IV kości śródręcza (objaw Archibalda)// Wypustki kostne na kłykciach piszczeli (objaw Kosowicza)//Wady zgryzu, hipoplastyczne siekacze, gotyckie podniebienie, szeroka żuchwa//

Specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania ,Czasem trudności w uczeniu się, dysleksja ,Trudności przyswajania wiedzy z matematyki, Zaburzenia postrzegania przestrzennego, NIE MA UPOŚLEDZENIA UMYSŁOWEGO!

3. Wskazania do skierowania do poradni genetycznej

–każda choroba genetyczna lub podejrzenie takiej //- niewyjasniona choroba powtarzajaca się w rodzinie u 2 lub więcej osób //- wrodzona wada rozwojowa lub zespół wad //- upośledzenie umysłowe/opóźnienie rozwoju psychoruchowego //-zaburzenie determinacji i różnicowania płci //- osoby w wieku rozrodczym narażone na mutagenne czynniki szkodliwe //- para z niepowodzeniem rozrodu (3 i więcej poronien, martwe porody, niepłodnośc małżeńska) //- kobiety > 35 rż. Planujące potomstwo

1. Problemy kliniczne w z. Prader - Willi

1. Prawdopodbnie w zespole tym istnieje zaburzenie ośrodka głodu i sytości.

- Fenotypy 1 i 2 – niezależne od mechanizmu dziedziczenia, 3 – w uniparentalnej disomii matczynej FENOTYP 1:ograniczone ruchy płodu, dystrofia wewnątrzmaciczna, hipotonia noworodkowa,trudności w spożywaniu pokarmu,zmniejszenie ruchliwości,słaby odruch ssania,słaby krzyk, płacz,mała aktywność,mało ulewania,gęsta ślina, często zbierająca się w kącikach ust na tym etapie zespół rzadko jest rozpoznawany i rzadko dziecko jest już objęte odpowiednią opieką FENOTYP 2: pojawia się ok. 2 rż:hiperfagia → otyłość,niedorozwój umysłowy (IQ ok. 60),małe dłonie i stopy,niski wzrost,wąski wymiar międzyskroniowy,migdałowate szpary powiekowe,hipogonadyzm, wnętrostwo,charakterystyczny fenoty behawioralny (stereotypowe czynności, zamiłowanie do wody)konieczne jest wprowadzenie diety!!! FENOTYP 3. występuje we czesnym okresie dorosłym: zaburzenia psychiczne – choroba afektywna jedno- i dwubiegunowa ( ← podwójna kopia genu UBE 3A, którego ekspresja zachodzi w chromosomach matczynych, a nie zachodzi w ojcowskich) chory wymaga stałej opieki psychiatrycznej
2. Podłoże genetyczne z. Downa
Większość trisomii autosomalnych jest letalna. Tylko przy chromosomie 21, 13 i 18 nie są całkowicie letalne, a prawie jedyną trisomią pozwalającą na przeżycie jest zespół Downa.

Klasyczna (wolna, prosta) trisomia 21:

1. jednorodna: 47, XX, +21 (95%)- nieprawidłowy rozdział chrom 21 pary w kom. rozrodczych

2. mozaikowa: 47, XX, +21/46, XX (1 – 3%)- nieprawidłowy rozdział chrom 21 pary w zygocie

- częstość występowania: 1/700 (I dziecko) i 1/50 (II dziecko) u kobiety < 35 rż; 1/50 (I i II dziecko) u kobiety ≥ 35 rż

- przyczyny zwiększone ryzyka urodzenia dziecka z klasyczną trisomią 21:

* < 35 rż (II dziecko): skłonność do nierozdzielności chromosomów, ukryta mozaika (1-5% komórek), mozaika gonadalna – inny kariotyp niż reszta organizmu (50 %)

* ≥ 35 rż: akumulacja błędów genetycznych „starej” komórce jajowej, zmniejszona zdolność odrzucania zygot/płodów z trisomią 21

- ryzyko dla krewnych II i III stopnia jest nie większe niż populacyjne

Trisomia translokacyjna (4%) - ma trochę łagodniejszy fenotyp, - może powstawać de novo lub być odziedziczona po rodzicu – nosicielu translokacji zrównoważonej chr. 21 na inny chromosom (fuzja centryczna = translokacja robertsonowska najczęściej z chr. 14) , - ryzyko poczęcia: 1/6; ryzyko urodzenia: teoretyczne 1/3, empiryczne – matka 10-15%, ojciec kilka %

Zespół Patau (13;21)(q10;q10), +21 - ryzyko urodzenia dziecka z trisomią translokacyjna przez rodzica nosiciela jest niezależne od wieku; występuje ryzyko dla krewnych II i III , rodzinne nosicielstwo translokacji.- translokacja z 21 na 21 najczęściej de novo – prawie nie ma szansy urodzenia zdrowego dziecka

3. Wskazania do badania genetycznego mutacji genów podatności na nowotwory

Rodzinne wyst. Neo jest wynikiem dziedziczenia mut. W obrebie genów odp za wystąpienie karcenogenezy. Zalicza się m.in. neo sutka, jaknika, jelita gr. Dziedziczne występowanie jest wynikiem mutacji, reguła 3-2-1 -> jeśli co najmniej 3 osoby zachorowały w rodzinie na neo złośliwy, w tym dwie do krewni 1 st. A przynajmniej jedna z nich przed 50 rż.

Geny supresorowe- normlanie kodują biłka reg. Proliferację i różnicowanie się komórek. Produkty białkowe mogą występować m.in. : - w jądrze kom(czynniki transkrypcyjne) , - w cytoplazmie (uczestniczą w kaskadzie), - w błonie kom (receptory). Pojedyśnczy niezmutowany allel działa supresorowo na rozwój neo, nawet gdy drugi jest utracony lub zmutowany.

Nowotwory spowodowane mutacją w genach supresorowych:

- retinoblastoma – gen RB 13q14 (hamuje cykl kom/ osteosarcoma, retinoblastoma) //- guz Willmsa – gen WT1 i WT2 (11p13) // - neurofibromatoza I (ch. Recklinghausena) – gen NF1 (17q11) //- dziedziczny rak jajnika i piersi – gen BRCA1 (17q21)// - dziedziczny rak piersi – gen BRCA2 (13q12)// - polipowatość jelit – gen APC // p53 17p13 – włącza sygnał apoptozy , m.in. zesp.LiFraumeni

1. Zespół kocich oczu

Zespół kocich oczu: = cat-eye syndrome, częściowa trisomia 22; dodatkowy mały chromosom 22,

objawy:coloboma – szczelina tęczówki, zarośnięcie odbytu, głębokie opóźnienie rozwoju psychoruchowego ,hiperteloryzm, antymongoidalne szpary powiekowe, zniekształcone małżowiny uszne z wyroslami pzredusznymi i przetokami,wrodzone wady serca,

- w przypadku pełnej trisomii (bardzo rzadka) – w/w objawy + małogłowie, niedorozwój żuchwy i obniżenie napięcia mm.

niezwykła zmienność objawów. Względnie stale występującymi malformacjami są koloboma tęczówki, atrezja odbytu z przetoką, skośne ustawienie szpar powiekowych, wyrośla lub dołki przeduszne, wady serca, wady układu moczowego, przy prawidłowym lub niemal prawidłowym rozwoju umysłowym.

2. Antycypacja - mechanizm

zjawisko antycypacji – w każdym kolejnym pokoleniu liczba powtórzeń zwiększa się, a razem z nią coraz cięższy staje się przebieg choroby

Zjawisko antycypacji powszechne jest w neurodegeneracyjnych i neuromięśnioiwych chorobach genetycznych zwanych chorobami spowodowanymi powtórzeniami trinukleotydów, do których zalicza się pląsawicę Huntingtona, zespół łamliwego chromosomu X, dystrofię miotoniczną, chorobę Friedreicha i kilka typów ataksji rdzeniowo-móżdżkowych. W chorobach tych, trójnukleotydowe powtórzenia znajdujące się w genach powiązanych z rozwojem schorzeń ulegają z pokolenia na pokolenie systematycznej ekspansji (mutacja dynamiczna), przez co choroba ujawnia się coraz wcześniej, a jej objawy są coraz cięższe

Np. Zespół łamliwego chromosomu X choroba spowodowana mutacją dynamiczną pojedynczego genu FMR1 na Xq27.3, zawierającego sekwencję polimorficzną składającą się z powtórzeń tripletu CGG, ekspansja niestabilnej sekwencji CGG powoduje opóźnienie replikacji tego fragmentu DNA (występuje zjawisko antycypacji – w każdym kolejnym pokoleniu liczba powtórzeń CGG zwiększa się, a razem z nią coraz cięższy staje się przebieg choroby): -liczba powtórzeń CGG u osób zdrowych 6 – 52,u bezobjawowych nosicieli 52 – 200,premutacja 200 – 230,u chorych 230 – 1500 (pełna mutacja – gen FMR1 ulega hipermetylacji i jego transkrypcja zostaje zatrzymana)

3. Podłoże genetyczne chorób z kręgu autyzmu.

1. Autyzm • genetyczne – uwarunkowane genem EN2 na chromosomie 7, a także innymi genami znajdującymi się na chromosomach 3, 4, 11; Naukowcy odkryli 20-30 genów odpowiedzialnych za powstanie autyzmu i wyróżniają geny odpowiedzialne za powstanie wczesnej i późnej odmiany autyzmu. Geny znajdujące się na chromosomie 11 są odpowiedzialne za powstanie autyzmu u mężczyzn, a geny znajdujące się na chromosomie 4 są odpowiedzialne za powstanie autyzmu u kobiet. Kobiety posiadają więcej genów odpowiedzialnych za powstanie autyzmu niż mężczyżni. Przekazywana jest nie tyle podatność na autyzm, ile skłonność do wystąpienia spektrum zaburzeń tj. np.: trudności przystosowania, cech osobowości, itp...

• wiek ojca od 40 i więcej lat zwiększa ryzyko zachorowalności na autyzm

1. Z. Klinefeltera - kariotyp, fentotyp, poradnictwo

1. Z. KLINEFELTERA 47,XXY, 1:1000 urodzeń chłopców; ryzyko rośnie z wiekiem matki

etiologia: dodatkowy chromosom X w 56% przyp. pochodzi od matki, a w 44% od ojca (zwykle nondysjunkcja w czasie pierwszego, rzadziej drugiego matczynego podziału mejotycznego, czasem podczas drugiego mejotycznego podziału ojcowskiego; rzadko w skutek błędu w mitozie po zapłodnieniu), 15% - mozaiki 46,XY/47,XXY

ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Klinefeltera u potomstwa = populacyjnemu

cechy kliniczne:rozpoznanie ustala się zwykle w wieku dorosłym w trakcie badań z powodu niepłodności – jest to najczęstsza przyczyna hipogonadyzmu i bezpłodności u mężczyzn,małe jądra (< 2 cm długości u dorosłego mężczyzny),testosteron poniżej normy → słaby rozwój wtórnych cech płciowych, ginekomastia,kończyny długie, stosunek górnej części ciała do dolnej nieprawidłowo mały; średni wzrost dorosłych ok. 75 centyla,możliwa skolioza, rozedma płuc, cukrzyca, osteoporoza, częstość raka sutka porównywalna do występującej u kobiet,obniżenie o 10-20 punktów ilorazu inteligencji w skali słownej, a iloraz inteligencji w skali bezsłownej jest zwykle w normie,rzadko upośledzenie umysłowe znacznego stopnia,

leczenie i porada:substytucja testosteronu od wczesnego wieku młodzieńczego → poprawa rozwoju wtórnych cech płciowych (niepłodność jest objawem stałym poza przypadkami mozaikowatości, nie jest możliwe wylecznie) Rozpoznanie zespołu Klinefeltera można postawić jedynie na podstawie kariotypu. Prawidłowy kariotyp zmusza do dalszej diagnostyki – istnieje możliwość mozaicyzmu komórek somatycznych (np. 46,XY/47,XXY) albo zespołu mężczyzny XX. Inne jednostki chorobowe jakie należy uwzględnić w różnicowaniu to związane z nadmiernym wzrostem zespół łamliwego chromosomu X i zespół Marfana oraz zespół Kallmanna.

2. Achondroplazja - problemy kliniczne.

Achondroplazja –problemy: AD ze 100% penetracją,mutacja genu FGFR 3 (gen receptora 3 czynnika wzrostu fibroblastów); w genie mogą mutacje: (jedna z silniejszych → achondroplazja,słabsza mutacja → hipochondroplazja)

klinika: zahamowanie wzrostu kości na długość i zniekształcenia kości, wystające guzy czołowe i łuki brwiowe, zapadnięta nasada nosa , pogłębiona lordoza odc. L i inne skrzywienia kręgosłupa → zwężenia kanału kręgowego → objawy ucisku rdzenia, rozwój umysłowy prawidłowy,

istnieje możliwość mozaiki gonadalnej – dlatego jeżeli dwoje zdrowych rodziców ma już jedno dziecko z achondroplazją należy wykonać badanie prenatalne, bo w takim przypadku urodzenie kolejnego chorego dziecka jest bardzo prawdopodobne (i takie postępowanie obowiązuje we wszystkich chorobach monogenowych),ryzyko kolejnej mutacji de novo jest bardzo niskie

3. Wskazania do badania kariotypu konstytucyjnego

wady rozwojowe, cechy dysmorficzne, opóźnienie rozwoju psychoruchowego, zaburzenia rozwoju cielesno-płciowego, niskorosłość, niepłodność pierwotna, nawracające poronienia samoistne (wskazaniem do badania są min. 2), obumarcie ciąży, puste jajo płodowe, ciąża zaśniadowa, aberracje strukturalne chromosomów u dziecka (→ badanie rodziców kierunku nosicielstwa), śmierć dziecka o cechach jak w pkt. 1-4, jeśli wcześniej nie miało one wykonanego badania, podejrzenie u dziecka choroby AR np. zespołu łamliwości chromosomów (nie zespołu łamliwego ch. X – to inna jednostka), xeroderma pigmentosum, ataxia teleangiectasia, anemia Fanconiego, zespół Blooma, Nijmegen Breakage Syndrom

1. Problemy kliniczne w anemii Fanconiego

1. Zaburzeniem mechanizmów naprawy DNA, AR ,prawdopodobnie jednogenowe, jednak gen ten nie został jeszcze zidentyfikowany Objawy: Niskorosłość, Nieprawidłowo osadzone oczy, Zaburzenia słuchu, Brak kości kciuka lub ich nieprawidłowe osadzenie, Wady i zniekształcenia kości promieniowej (czasem zupełnie brak tej kości), ANEMIA APLASTYCZNA lub BIAŁACZKA – mogą wystąpić nawet bez jakichkolwiek innych cech zespołu Fanconiego // Zwiększa ryzyko nowotworów, Choroby pigmentacji:plamy o kolorze kawy z mlekiem, brązowawy kolor skóry przypominający opaleniznę, duże piegi,, Deformacje układu rozrodczego (w 40% przypadków): u chłopców jest to niewielki członek lub jego brak, małe jądra, mała ilość lub brak spermy, u dziewczynek brak macicy lub pochwy, niewykształcony pęcherzyk Graafa, nieregularna miesiączka i wczesna menopauza.

płetwistość szyi, obniżona linia włosów na szyi, skolioza i rozszczep kręgosłupa.

Nieprawidłowości nerek i moczowodu (w 25% przypadków): nerka podkowiasta, odpływ pęcherzowo-moczowy (cofanie się moczu z pęcherza z powrotem do moczowodu i nerek), wodonercze.ChorobyOczu: mikrofalmia ,zez, opadnięcie powieki, zaćma.Niewielkie rozmiary (w 60% przypadków) // Jedyną metodą dającą szansę wyleczenia jest przeszczep szpiku. Próby terapii genowej w fazie badań

2. Z. Pradera - Willi - podłoże genetyczne, porada

2. piętnowane geny matczyne,- mikrodelecja w chr ojcowskie (70 – 75%)- matczyna disomia uniparentalna (25%),- zaburzenia imprintingu (mutacje centrum imprintingu),- brak czynnego materiału ojcowskiego 15q11-q13,- matczyny wzorzec imprintingu, który przytłumia ekspresję 2 – 4 genów PWS,- np. GARB 3, SNRPN,- translokacje, inwersje obejmujące region krytyczny PWS/AS (PWACR)

PWS w okresie noworodkowym: hipotonia i hipotrofia; od 2 rż: hiperfagia, mocna otyłość; powikłania: zespół metaboliczny, miażdżyca, choroba niedokrwienna, zawały, udary

- fenotyp behawioralny: towarzyskość, przyjacielskość, natręctwo, stereotypie, „zdobywanie” jedzenia

- 3 fenotypy: niemowlęcy; zależny od UPD mat: zaburzenia psychiczne – choroba afektywna, jedno lub dwubiegunowa w wieku młodzieńczym (duplikacja UBE 3A)

- korelacje genotypowo – fenotypowe PWS: delecje (większe opóźnienie rozwoju); UPD, ID (lżejsze objawy ogólne, ale zaburzenia psychiczne); nieznana etiologia

- ryzyko powtórzenia: niskie <1%, gdy delecja pat; wyższe, gdy UPD mat; wysokie ok. 50% - niektóre mutacje, Jakość życia obniżona i zazwyczaj długość życia jest krótsza. w ostatnich latach do wydłużenia życia.// Większość chorych niepłodnych –nie urodzi chorego potomstwa, wystąpienia PWS u kolejnych dzieci rodziców dziecka z PWS jest małe, zależy jednak od typu choroby. Ale gdy Odziedziczona translokacja zrównoważona->25%, Defekt imprintingu i mutacja ≤50%

3. Podłoże genetyczne Alzheimera

Zespół zaburzeń neurodegeneracyjnych mózgu prowadzący do demencji. Tworzę się sploty neurofibrylarne i płytki starcze (rdzeń z beta amyloidu). W toku badań wykryto w etiopatogenezie tej choroby przynajmniej 3 postacie jednogenowe zlokalizowane na chromosomach 21 (ßAPP), 14 (PS1), 1 (PS2). Posiadanie allela epsilon 4 (APOE4) genu apolipoproteina E (APOE) (19) zwiększa 4-krotnie ryzyko zachorowania, a posiadanie dwóch alleli ponad 20 razy. Oprócz zwiększenia ryzyka zachorowania posiadacze APOE4 w młodości uzyskują więcej punktów w testach na inteligencję, częściej idą na studia (84% posiadaczy APOE4 w porównaniu do 55% posiadaczy nieAPOE4), oraz cierpią na mniejsze zaburzenia w wyniku urazów mózgu. Przypuszcza się więc, że na rozwój choroby może mieć wpływ zbyt intensywna praca komórek nerwowych

1. Huntington - porada

1. choroba wynikająca z mutacji dynamicznej pojedynczego genu HD (4p16.3) kod. białko o nazwie huntingtina // AD, częstość 4-7:100000, mutacja związana jest z występowaniem niestabilnej sekwencji powtórzeń tripletu CAG,u zdrowych osób 10-29 powtórzeń,premutacja 30-35 powtórzeń,u chorych – więcej niż 35 powtórzeń,im większa liczba powtórzeń ponad 50 tym wcześniejsze ujawnienie się objawów choroby,początek choroby zwykle między 30 a 50 rokiem życia, chociaż wraz ze wzrostem liczby powtórzeń tripletu CAG w genie HD pierwsze objawy można obserwować w coraz wcześniejszym wieku (tzw. zjawisko antycypacji), jest to silniej wyrażone jeśli zmutowany gen pochodzi od ojca ///Jak na razie nie ma skutecznych metod leczenia tej choroby. Stosuje się jednak leczenie objawowe mające na celu złagodzenie pląsawicy, omamów czy depresji.

TESTY PREDYKCYJNE:na pierwszą rozmowę przychodzi osoba, które chce mieć wykonane testy, najlepiej z kimś bliskim; podczas pierwszego spotkania informuje się ogólnie o chorobie, o jej przebiegu, ryzyku zachorowania itp., pyta się o przebieg choroby w rodzinie i uświadamia się co oznaczać będzie wynik „jest mutacja” // dopiero na kolejnej wizycie przeprowadza się właściwe badanie (na tę wizytę zainteresowany zgłasza się sam, w wybranym przez siebie czasie od pierwszej wizyty, lekarz nie narzuca żadnego terminu; pacjent musi mieć czas na przemyślenie sobie swojej sytuacji) // przy odbiorze wyniku testów należy przekazać pacjentowi informacje o możliwościach wsparcia, pomocy, opieki, o istnieniu możliwości przebadania innych osób; od tego momentu lekarz może sugerować terminy kolejnych wizyt // jeżeli testy okażą się dodatnie i potwierdzą istnienie mutacji – pacjenta należy skierować do neurologa i odtąd taka konsultacja co 6-12 m-cy //nie można wykonać badania u dziecka, na prośbę rodziców; osoba poddawana testom predykcyjnym sama o nich decyduje // BADANIE PRENATALNE – istnieje możliwość takiego badania.

2. Z. DiGeorge'a - problemy kliniczne

2. zespół uwarunkowany mikrodelecją w obrębie ramion długich chromosomu 22

- zespół ten stanowi zbiór wad rozwojowych spowodowanych zmianą embrionalnej migracji komórek grzebienia nerwowego do rozwijających się struktur szyi.

Objawy: Niska masa urodzeniowa, Cechy dysmorficzne twarzoczaszki(Małe szpary powiekowe Hiperteloryzm, antymongoidalne ustawienie szpar powiekowych, Czworokątny czubek nosa, Małe („rybie”) usta), Rozszczep podniebienia, Brak grasicy – wynika z niego niedobór limfocytów T i zaburzenia odporności(znacznym wzrostem odsetka limfocytów B nad limfocytami T i areaktywnością w teście transformacji blastycznej. W związku z powyższym choroba przebiega z wzmożoną zapadalnością na choroby wirusowe, bakteryjne i grzybicze i jej objawy pojawiają się w pierwszych 6 miesiącach życia), Niedorozwój przytarczyc – hipokalcemia, Wady serca i łuku aorty(tetralogia Fallota,atrezja tętnicy płucnej z ubytkiem przegrody międzykomorowej,truncus arteriosus, przerwanie łuku aorty typu B (30%),ubytek przegrody międzyprzedsionkowej) , trudności w uczeniu, wrodzone wady nerek, choroby autoimmunologiczne(RZS 150 razy wiecej)

3. Znaczenie nabytych zmian genetycznych w neo hematolog

………………………………………….

Porównanie amniopunkcji i biopsji kosmówki

AMNIOCENTEZA: cel: pobranie do badania próbki płynu owodniowego, najczęściej w 16-18 tyg. ciąży, gdy objętość płynu owodniowego wynosi ok. 180 ml, a odsetek obecnych w nim żywych komórek jest najwyższy // tzw. wczesna – 12-15 tydz. Ciąży // w warunkach pełnej aseptyki, po uprzednim zlokalizowaniu łożyska za pomocą USG, przez skórę i mm. ściany brzucha ciężarnej wprowadza się do pęcherza owodniowego igłę; cały zabieg pod ścisłą kontrolą USG // pobiera się 10-20 ml płynu, który służy do wykonania badań: określenie płci płodu // ocena kariotypu płodu // badanie stężeń enzymów w tkankach płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze) // analiza DNA płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze) // biochemia płynu owodniowego • zagrożenia: niewielkie dodatkowe ryzyko poronienia; zagrażające poronienie nie stanowi p/wskazania do amniocentezy, a wręcz jest dodatkowym wskazaniem

BIOPSJA TROFOBLASTU:od 10 tyg. Ciąży // •pod kontrolą USG przez ścianę brzucha// każde pobranie dostarcza 5-30 mg tkanki, którą można wykorzystać natychmiast do oznaczenia:płci płodu, //określenia jego kariotypu///badań enzymatycznych i molekularnych// bezpośrednia analiza chromosomów płodu może być wykonana w czasie 24 h od pobrania tkanki; istnieje jednak wysoki odsetek mozaikowatości w komórkach kosmówki – w przyp. jej stwierdzenia należy wykonać badanie weryfikujące → na podstawie badania komórek pochodzących z 2-3 tygodniowej hodowli z pobranych komórek kosmówki /// badania molekularne lub testy enzymatyczne mogą zostać zakończone w ciągu 1-2 tyg. od pobrania materiału //•zagrożenia: biopsja trofoblastu łączy się z dodatkowym ryzykiem poronienia rzędu 2%//- w celu zapobiegania izoimmunizacji w obrębie erytrocytarnego układu grupowego Rh, po biopsji matkom Rh(-) należy podać immunoglobulinę anty-D

Kobieta XY

= zespół feminizujących jąder = zespół niewrażliwości na androgeny 1:62 000

etiologia:choroba dziedziczy się jako cecha recesywana sprzężona z chromosomem X ,, różne mutacje w genie receptora androgenu (AR) → brak efektów działania testosteronu

del SRY → brak różnicowania się jądra //dup DSS (=DAX 1) → hamuje gen SRY → brak różnicowania się jądra //mutacja genu SOX 9 → odwrócenie płci

kariotyp męski → rozwijają się jądra → hormony jąder nie mają wpływu na tkanki obwodowe // natychmiast po rozpoznaniu konieczne jest operacyjne usunięcie tkanki jąder (neo!!!)

dalsze leczenie: estrogeny z gestagenami (próba wywołania cyklu miesiączkowego; najczęściej nieudana – bo zwykle nie ma nawet fragmentu endometrium)

poradnictwo genetyczne - informacje w miarę możliwości niepełne (nie mówić że są mężczyznami)

badanie rodziny – badanie sióstr (jeśli matka ma mutację na chr. X)

Wady wzroku w chorobach genetycznych

Jaskra z otwartym kątem przesączania (która stanowi około 80 proc. wszystkich przypadków jaskry). Naukowcy odkryli jeden region DNA związany z rozwojem choroby i najprawdopodobniej zawierający geny kodujące białka zaangażowane w przekazywanie sygnału i proliferację dorosłych neutralnych komórek macierzystych.

Wady refrakcyjne. jeden region DNA związany z krótkowzrocznością i w jego obrębie dwa najważniejsze geny aktywne w komórkach siatkówki.

Wadami refrakcyjnymi. Naukowcy również znaleźli jeden region genomu zawierający geny aktywne w neuronach i siatkówce i kodujące białka zaangażowane w prawidłowe działanie siatkówki oka.

DODATKOWO: Glejak nerwu wzrokowego(ch. reclinghausena) / Krótkowzroczność (Z.Downa i marfana) i podwichnięcie soczewki (zespół Marfana) , Lekokoria i zez (retinoblastoma) / częściowy ubytek siatkówki i małoocze (z.Pataua) / hiperteloryzm, antymongoidalne szpary powiekowe (z.DiGeorga) / Zmarszczka nakątna (Z.Downa,C-d-Ch,Z.turnera),opadanie powiek(z.turnera,Edwardsa), brak tęczówki(z.WAGR)wady rogówki/tęczówki(Edwardsa,Marfana)/ Hiperteloryzm(Turner,C-d-C,DiGeorge’a,Edwardsa,noonan)

INNE- zaćma, szczególnie tylnego odcinka soczewki (Down,Marfan,Dystrofia miotoniczna) / zespół kocich oczu (coloboma- szczelina siatkówki,hiperteloryzm,antymongoidalne szpary powiekowe) / zez zbieżny (cri du chat, z pradera-willego) /

Etyka badań

Należy umożliwić, nie należy zakazywać czy nakazywać

zalety- ustalenie ojcostwo, kryminalistyka, in vitro, ryzyko choroby, badania prenatalne,

wady- w przyszlosci moze sie to wymknac spod kontroli, eugenika, bad. Prenatalne-poronienia, nie są w 100% pewne

Zespół Retta

Choroba związana z chromosomem X, cecha dominująca / Nieprawidłowy gen znajduje się prawdopodobnie w locus Xp21.3 (potwierdzają to przypadki zespołu Retta u dziewczynek z translokacją tego regionu na autosomy / Zespół ten występuje tylko u płci żeńskiej, u mężczyzn jest letalny / Częstość 1:10000 kobiet

Objawy:Ujawniają się zwykle ok. 6 – 18 miesiąca życia: u początkowo prawidłowo rozwijającego się dziecka po przebytym zakażeniu, szczepieniu, jakimś innym stresie lub zupełnie bez uchwytnej przyczyny nagle dochodzi do zahamowania rozwoju psychoruchowego i regresji w zakresie już nabytych umiejętności. // Stereotypie ruchowe – ułożenie rąk w linii środkowej ciała i ruchy przypominające mycie rąk, głowa odchylona do tyłu, unieruchomienie w wieku ok. 10 lat // Napady padaczkowe //Głębokie upośledzenie umysłowe // Autyzm PORADA : głębokie upośledzenie umysłowe, oraz kalectwo fizyczne prowadzą do unieruchomienia w wieku ok. 10 lat leczenie p/drgawkowe łagodzi objawy padaczki, nie wpływa na przebieg choroby

Ryzyko wystąpienia zespołu Retta u potomstwa jest niskie, ponieważ zdecydowana większość jego przypadków to mutacje de novo. Istnieje jednak możliwość bezobjawowego nosicielstwa zespołu przez kobiety, u których w wyniku zaburzeń inaktywacji jednego z chromosomów X preferencyjnie inaktywowany był chromosom z mutacją. Z tego powodu zalecane są badania molekularne, która posiada dziecko z zespołem Retta, a także inwazyjne badania prenatalne w kierunku tego zespołu jeśli wystąpił on już u jednego dziecka danej pary.

1. genetyka pradera willego

1. Delecja na chr15 pochodzenia ojcowskiego (70% przyp.)Disomia uniparentalna matczyna (Pochodzenie obu chromosomów z pary od jednego rodzica.

, Disiomia uniparentalna powoduje, że dziedziczenie staje się niemendlowskie.

- Uważa się, że zjawisko uniparentalnej disomii może zachodzić dość często i być przyczyną obunmierania płodów.

- Disomia może dotyczyć tylko fragmentu chromosomu

) (20-30%). Mutacja centrum imprintingu i zmiana piętnowania na wzór matczyny (kilka %) Fenotyp zależy od podłoża genetycznego

Badania: badanie metylacji locus SNRPN (piętnowane przez matkę); metylacja „+” → obecny tylko aktywny materiał matczyny, brak aktywnego materiału ojcowskiego → delecja, uniparentalna disomia, zab. Imprintingu // sonda molekularna dla regionu krytycznego (FISH); brak sygnału na jednym z chromosomów pary 15 → delecja //badanie imprintingu

2. BRCA1 - wskazania do wykonania badania nosicielstwa - wcześniejsze

2. dziedziczny rak sutka- porada genety i postepowanie

Najcz. Przyczynamutacja BRCA1(rak piersi i rak jajnika), BRCA2(rak piersi) -> przeprowadzenie badania tych genów. 17q21, kod.bialko zaangażowane w kontrole cyklu komórkowego, interakacja z białkiem RAD51 (naprawia uszkodzony DNA). Dziedziczne występowanie jest wynikiem mutacji, reguła 3-2-1 -> jeśli co najmniej 3 osoby zachorowały w rodzinie na neo złośliwy, w tym dwie do krewni 1 st. A przynajmniej jedna z nich przed 50 rż.

Badania kontrolne u nosicielek BRCA1: samokontrola po 20rż, badanie lekarskie 20-25 rż co 6 m-cy, USG piersi od 25 rż co rok, Mammografia od 35 rż co rok, USG dopochwowe od 35 rż co rok, antyg CA125 od 30-35 rż co 12m-cy-6 mcy po USG (w celu kontroli neo jajnika) DODATKOWO: p/wskazanie długotrwale środki antykoncepcyjne do 25 rż, rozważyć po 35 – prewencja r. jajnika / karmienie piersią jak najdłużej // stosowanie naloxifenu i tamoxifenu (chemioprewencja) // wycięcie jajników ok. 40 rż z estrogenową terapią zastępczą // mastektomia profilaktyczna

Zespół Marfana

- choroba monogenowa spowodowana mutacją genu FBN1 (fibrylliny – głównego składnika pozakomórkowych mikrofibrylli)

- 15q21.1

- dziedziczenie AD, wysoki stopień penetracji i zmienna ekspresja

- częstość 1:10000

- skutkiem mutacji jest nadmierna elastyczność tkanki mezenchymalnej powodująca powstawanie zmian w układzie kostno-stawowym, układzie krążenia i w gałkach ocznych.

Objawy związane z gałką oczną:

  1. Krótkowzroczność (we wszystkich przypadkach zespołu Marfana)

  2. Podwichnięcie soczewki (u około połowy pacjentów)

Objawy związane z układem kostno-szkieletowym:

  1. Smukła sylwetka i wysoki wzrost z zaburzonym stosunkiem długości kończyn do długości tułowia (nadmierny wzrost kości długich z powodu zbyt dużej elastyczności okostnej)

  2. Długie i szczupłe kończyny, a także palce (arachnodaktylia)

  3. Klatka piersiowa kurza lub lejkowata

  4. Skolioza

  5. Nadmierna ruchomość w stawach

  6. Skłonność do powstawania przepuklin

Objawy związane z układem sercowo-naczyniowym:

  1. Poszerzenie aorty i zastawki aortalnej prowadzące do jej niedomykalności (a w ostateczności zastoinowej niewydolności serca)

  2. Postępujące rozwarstwienie aorty

  3. Wypadanie płatka zastawki mitralnej

Problemy kliniczne:

W przypadku zaawansowanego rozwarstwienia możliwe jest wszczepienie sztucznej protezy aorty, jest to jednak zabieg o dużym ryzyku zgonu pacjenta.

Porada genetyczna:

Zespół Marfana najczęściej spowodowany jest mutacją de novo, w pozostałych przypadkach jest ona przekazywana przez rodziców, którzy zwykle też mają cechy tego zespołu, jednakże ze względu na zmienną ekspresję mogą być one znacznie mniej nasilone niż u dziecka. Wskazana jest analiza rodowodu i badania członków rodziny na obecność mutacji genu FBN1, co umożliwi im stosowanie odpowiedniej dla zespołu Marfana profilaktyki i da świadomość dużego ryzyka zachorowania u planowanego potomstwa (ryzyko przeniesienia mutacji i ze względu na mechanizm monogenowy dominujący – także zachorowania wynosi 50% u heterozygot i 100% u homozygot z zespołem Marfana). Ciąża i poród poprzez związane z nimi wzrosty ciśnienia tętniczego są szczególnie niebezpieczne dla matek z zespołem Marfana.

Zespół łamliwego chromosomu X (fragile X syndrome, zespół Martina-Bella)

Osoby z premutacją nie mają objawów klinicznych!

Objawy u osób chorych (230 – 1500 powtórzeń)

  1. Upośledzenie umysłowe i autyzm (u mężczyzn ściśle związane z ilością powtórzeń tripletu CGG, u kobiet zwykle mniej nasilone i bardziej zmienne – wynika to z losowej inaktywacji jednego z chromosomów X)

  2. Wydłużona twarz

  3. Duże uszy

  4. Zwiększony zakres ruchu w stawach

  5. Makroorchidyzm (powiększona objętość jąder)

Poradnictwo genetyczne

Zespół łamliwego chromosomu X jest chorobą monogenową dominującą związaną z mutacją genu znajdującego się na chromosomie X, zawierającego niestabilną sekwencję CGG, której ilość powtórzeń może wzrastać w kolejnych pokoleniach zaburzając funkcję genu coraz bardziej. Objawy ujawniają się zwykle po raz pierwszy u męskiego potomstwa nosicieli premutacji (czyli ok. 200-230 powtórzeń sekwencji CGG w genie FMR1) i nasilają się w kolejnych pokoleniach, przy czym zwykle u kobiet są mniej nasilone i zmienne lub nawet zupełnie nieobecne (obecność drugiego, prawidłowego chromosomu X). Głównym objawem jest autyzm i upośledzenie umysłowe w stopniu od lekkiego do ciężkiego, w tym ostatnim dziecko wymaga stałej opieki. Ryzyko przekazania choroby potomstwu jest bardzo wysokie – w przypadku matki, u której stwierdzono obecność pełnej mutacji 50% jej synów będzie upośledzonych umysłowo (u córek takie oszacowanie nie jest możliwe ze względu na losową inaktywację chromosomu X). Jeżeli nosicielem choroby jest ojciec wszyscy jego synowie będą zdrowi, ale wszystkie córki będą co najmniej bezobjawowymi nosicielkami. Ryzyko wydłużenia niestabilnego fragmentu o kolejne sekwencje CGG w kolejnych pokoleniach zależy od już obecnej ilości powtórzeń – im jest ona większa, tym ryzyko jest większe.

Dostępna jest diagnostyka prenatalna – komórki pobrane drogą amniopunkcji bada się wykonując badanie kariotypu (to zwykle za mało), pomiar ilości powtórzeń CGG i pomiar stopnia metylacji genu FMR1.

3.Testy predykcyjne

wykonywane u osób zdrowych w celu ustalenia prawdopodobieństwa rozwoju choroby (np. u członków rodzin osób chorych na pląsawicę Huntingtona)

wykonuje się je tylko u osób pełnoletnich (osoby muszą same zadecydować czy chcą mieć wykonane badania i poznać ryzyko czy nie)

1)na pierwszą rozmowę przychodzi osoba, które chce mieć wykonane testy, najlepiej z kimś bliskim; podczas pierwszego spotkania informuje się ogólnie o chorobie, o jej przebiegu, ryzyku zachorowania itp., pyta się o przebieg choroby w rodzinie i uświadamia się co oznaczać będzie wynik „jest mutacja”

2)dopiero na kolejnej wizycie przeprowadza się właściwe badanie (na tę wizytę zainteresowany zgłasza się sam, w wybranym przez siebie czasie od pierwszej wizyty, lekarz nie narzuca żadnego terminu; pacjent musi mieć czas na przemyślenie sobie swojej sytuacji)

3)przy odbiorze wyniku testów należy przekazać pacjentowi informacje o możliwościach wsparcia, pomocy, opieki, o istnieniu możliwości przebadania innych osób; od tego momentu lekarz może sugerować terminy kolejnych wizyt

4)jeżeli testy okażą się dodatnie i potwierdzą istnienie mutacji – pacjenta należy skierować do neurologa i odtąd taka konsultacja co 6-12 m-cy

5)nie można wykonać badania u dziecka, na prośbę rodziców; osoba poddawana testom predykcyjnym sama o nich decyduje

Zespół Downa:

TRANSLOKACJE:

Rodzic nosiciel translokacji – 45,XX; t (21, □) lub 45, XY; t (21,□).

Dziecko: 46, XY; t (21, □) lub 46, XX; t (21, □)

Zespół Downa:

  1. klasyczna trisomia:

    • 47,XX,+21; 47,XY,+21

    • mozaika: 47,XX,+21 [...%], 46,XX,+21 [...%]; 47,XY,+21 [...%], 46,XY [...%]

    • karityp konstytucyjna bada się w limfocytach T (a więc bada się jedną linię komórkową); należy pamiętać, że mozaika w limfocytach może mieć inny skład procentowy niż mozaika w innych liniach komórkowych

    • ryzyko populacyjne: 1:700 – 1:1000

    • ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa rośnie wraz z wiekiem matki:

      • > 35 rż = 1:50

      • ok. 45 rż = 1:25

      • dlatego każda ciężarna w wieku 35 lat i starsza ma prawo do badań prenatalnych

    • ryzyko dla młodej kobiety która już urodziła jedno dziecko z zespołem Downa jest gwałtownie większe – 1:50

      • u tej kobiety lub ojca dziecka może istnieć dysfunkcja wrzeciona kariokinetycznego stąd ryzyko powtórnego wystąpienia trisomii jest większe niż populacyjne

      • inną możliwością jest to, że kobieta ta lub jej partner sami posiadają jakiś mały % nieprawidłowego kariotypu

    • kobieta z zespołem Downa – ryzyko urodzenia przez nią dziecko z zespołem Downa wynosi 50%

    • mężczyzna z zespołem Downa – jest bezpłodny

    • ryzyko urodzenia dziecka z zespołem Downa przez zdrową parę jest istotnie zwiększone w przypadku, gdy u któregoś z rodziców występuje tzw. mozaika gonadalna – kariotyp limfocytów i wszystkich linii kom. somatycznych jest prawidłowy, natomiast w komórkach gamet – nieprawidłowy (pojęcie mozaiki gonadalnej może się też odnosić do mutacji genowych, nie tylko chromosomowych)

    • jeżeli w rodzinie urodziło się dziecko z klasyczną trisomią to ryzyko urodzenia takiego dziecka dla innych członków rodziny jest równe populacyjnemu (nie jest zwiększone)

trisomia translokacyjna:

Zespół Pradera-Willego(PWS)

podłoże gen.:

-delecja krótkich ramion chr.15: -mikrodelecja del. 15q11-13 (50%)

-del. różnej wielkości 15q (25%)

-matczyna disomia uniparentalna(25%)

-chromosom z del jest zawsze poch.ojcowskiego,

-zaburzenie Imprintingu w gametogenezie ojcowskiej, brak czynnego materiału ojcowskiego

15q11-q13; matczyny wzorzec Imprint. który prawdopod. przytłumia ekspresję genów PWS(2-4 geny)

częstość: 1:25000

ryzyko powtórzenia: b.niskie w przyp. delecji, wyższe gdy matczyna UDP lub zaburz. Imprint.( ryzyko empir kolejn.wystap. ok.1,6%)

badania: rutynowe cytogenet. na poz. chromos. prometafazalnych

fenotyp:

-noworodkowa hipotonia mięśniowa

-słaby odruch połykania i trudn. w spożyw. pokarmów

-trudn.w oddychaniu, zmniejsz.ruchliwosć także w życiu płod.

-w późniejszym dzieciństwie nadm.łaknienie i otyłość

-twarz płaska, z uniesioną namiotow.górną wargą, szpary powiek.kształt migdałowaty,

-małe dłonie i stopy, niski wzrost, słaby przyrost zarostu i wagi

-wąski wymiar międzyskroniowy, zez zbieżny

-hypogonadyzm, wnętrostwo

-niedorozwój umysłowy, IQ 20-80, srednio 50

-krótki okres przezycia, diagn.prenatalna nie jest możliwa

Geny nowotworowe wysokiej penetracji,szczerze to nie mam pojęcia.

1.Problemy kliniczne w zespole Pataua

Możliwe przyczyny genetyczne:

Trisomia chromosomu 13 (75%), Translokacja niezrównoważona dodatkowego fragmentu ch. 13 na inne chromosomy, powstała de novo lub odziedziczona po rodzicu będącym nosicielem translokacji zrównoważonej (20%),Kariotypy mozaikowe z linią disomiczną i trisomiczną ch. 13 (5%), Objawy: Mikrocefalia,Ubytki skóry na głowie, Wystające czoło, Małoocze, Wady gałek ocznych (częściowy ubytek siatkówki i naczyniówki oka),Hipoteloryzm (będący odzwierciedleniem ukrytej holoprosencefalii), Nieprawidłowe małżowiny uszne,Rozszczep wargi i podniebienia,Nadmiar skóry w okolicy karku,Dłonie zaciśnięte w pięści,Pojedyncza bruzda zgięciowa dłoni (u 60%),Polidaktylia i syndaktylia,Wystające pięty,Opóźnienie rozwoju. Przebieg:Około 50% chorych dzieci umiera w ciągu pierwszego miesiąca życia.

Porada genetyczna:Ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Patau u potomstwa jest mniejsze niż 1% pod warunkiem, że rodzice nie są nosicielami translokacji zrównoważonej. (=należy wykonać badanie kariotypu w poszukiwaniu takiej translokacji). Ryzyko wzrasta także z wiekiem matki. W przypadku kolejnej ciąży zalecana jest inwazyjna diagnostyka prenatalna (amniopunkcja z badaniem kariotypu). Dzieci zwykle umierają na wczesnym etapie rozwoju, można jednak podejmować próby chirurgicznej korekcji wad (np. rozszczepu podniebienia).

2.Dziedziczenie raka sutka i poradnictwo

5 do 30% raków piersi i jajnika - genetyczna predyspozycja

Około połowa kobiet z dziedzicznym rakiem piersi ma mutację w genie BRCA1 (17q21.3) a 1/3 w genie BRCA2(13q12-13).

W PL 3 gł mutacje: 5382 ins c w kesonie 20 – przedwczesna terminacja translacji, 300 t/g, 5143 del A.

Dziedziczenie AD jednogenowe, pionowa transmisja, antycypacja- w coraz młodszym wieku w kolejnym pokoleniu

gen BRCA1 – gen supresorowy, ryzyko gdy 2 allele genu sa zmutowane – teoria 2 uderzen Knudsona, dziedziczona mutacja 1 allelu,

mutacje w kom somatycznych nie podlegaja dziedziczeniu, mutacje 2 allelu czesciej jeśli 1 jest już zmutowany

gen BRCA1 często podlega mutacjom de novo – efekt założyciela – w populacjach o dużej homogenności etnicznej,mutacje konstytucyjne- w każdej kom organizmu. Poradnictwo: Analiza danych rodowodowo-kliniczna

Diag definitywna: >/= 3 przyp raka piersi/jajnika rozpoznane w dowolnym wieku krewny I* lub II* przez ojca

Diag duze prawdopod: 2 przyp raka piersi lub jajnika u krewnych I* lub II* przez ojca co najmniej 1 < 50 r.z. lub r.jajnika w dowolnym wieku, 1 r.piersi ,50 r.z. i 1 r jajnika w dowolnym wieku u os. I* lub II* przez ojca

Nosicielstwo nie jest rozwnoznaczne z zachorowaniem: ryzyko 50-80% <70 r.z - r. piersi, 30-45% - r. jajnika

Zalecane: samokontrola piersi od 20 roku życia co miesią, badanie lekarskie piersi od 20-25 roku życia co 6 miesięcy, USG piersi od 25 roku życia co 12 miesięcy, mammografia od 35 roku życia co 12 miesięcy,USG dopochwowe od 30-35 roku życia co 12 miesięcy

oznaczenie CA 125 od 30-35 roku życia co 12 miesięcy . Przeciwwskazane jest długotrwałe stosowanie doustnych środków antykoncepcyjnych do 25 roku życia,zaleca się karmienie piersią przez jak najdłuższy okres po porodzie, zaleca się profilaktyczną owariektomię w wieku około 40 lat z następczą estrogenową terapia zastępczą.Badanie mutacji: os.pełnoletnie, kazda kobieta z rakiem piersi/jajnika, zdrowi krewni i* lub II* os chorych z rodzin spełniających którekolwiek z kryteriow rodowodowo-klinicznych

3.Zespół Marfana-dziedziczenie,objawy

1:10 000 genetyka: AD,różne mutacje w genie fibrylliny 1 (FBN 1),diagnostyka molekularna polega na analizie specyficznych markerów genetycznych w rodzinie chorego, jak również identyfikacji mutacji genowych i może być wykorzystana do wczesnej weryfikacji rozpoznania (okres bezobjawowy choroby. objawów kliniczne: pająkowatość palców (arachnodaktylia),długie, cienkie kończyny,nieprawidłowo krótki tułów, nadmierna ruchomość stawów. rokowanie: zależy od rozwoju powikłań związanych z obecnością zwichnięcia soczewek, skoliozy, tętniaka rozwarstwiającego aorty, średnie przeżycie 40-50 lat, w celu wczesnego wykrycia powikłań wskazane są regularne badania profilaktyczne oceniające układ krążenia i narząd wzroku, leczenie: β-blokery (opóźnianie postępującego rozwarstwienia aorty)

1.Otwarte wady cewy nerwowej

Defekt zamknięcia cewy nerwowej w odcinku mózgowym → bezmózgowie, przepuklina mózgowa. Defekt dolnego odcinka → rozszczep kręgosłupa. Prawidłowo zamkniecie około 4 tygodnia ciąży, w przypadku tych wad nie zamyka się lub później ulega otwarciu. bezmózgowie: najcięższa, częściowy lub całkowity brak sklepienia czaszki oraz częściowy lub całkowity brak półkul mózgu, uszkodzenie podwzgórza prowadzi do zaniku nadnerczy płodu i obniżenia stężenia estrioli u matki, powikłaniem ciąży może być wielowodzie, zgon wewnątrzmaciczny / pourodzeniowy nieunikniony Rozszczep kręgosłupa: najczęstsza, polega na wysunięciu się tkanek rdzeniowych na zewnątrz kręgosłupa (są to zwykle opony, rdzeń kręgowy i korzenie nerwów), najczęściej w odc. L-S i manifestuje się porażeniem lub osłabienie mięśni kończyn dolnych i zwieraczy, 15-20% przyp. – wada zamknięta (pokryta skórą) – zakres uszkodzeń neurologicznych zwykle mniejszy, w około 75% towarzyszy mu wtórne wodogłowie prowadzące czasami do upośledzenia umysłowego Przyczyny kombinacja czynników genetycznych (dziedziczenie wielogenowe) i środowiskowych – suplementacja folianu!Porada genetyczna: Rozszczep kręgosłupa- po operacji długoletna rehabilitacja ruchowej kończyn. Wtórnego wodogłowia- wszczepienie zastawki komorowo-otrzewnowej odprowadzającej płyn mózgowo-rdzeniowy. Nietrzymania moczu-długotrwałe stosowanie pampersów, a później rehabilitacja ukierunkowana na uzyskanie kontroli nad zwieraczami (np. metody bio-feedback), zatrzymanie moczu – cewnikowanie przez rodziców, a później wykonywane samodzielnie.

Rehabilitacja umysłowa zmniejszająca poprzez specjalne ćwiczenia stopień niepełnosprawności umysłowej.

Ryzyko wystąpienia podobnej wady u kolejnego dziecka jest szacowane empirycznie na 1:25-33 (tak samo ryzyko wystąpienia wady u potomstwa osoby chorej) i zmniejsza się do 1:100 pod warunkiem suplementacji folianu w dawce 5 mg dziennie.

W przypadku posiadania dwojga lub więcej dzieci dotkniętych tą wadą ryzyko ponownego wystąpienia wynosi 1:10. Ryzyko dla krewnych drugiego stopnia 1:70, trzeciego stopnia 1:150. 2/3 płodów z bezmózgowiem rodzi się martwych, pozostałe umierają krótko po urodzeniu. Rokowanie w rozszczepie kręgosłupa jest dużo lepsze pod warunkiem wykonania operacji zamykającej w ciągu 24 godzin od urodzenia

diagnostyka prenatalna: USG genetyczne, testy biochemiczne (AFP, charakterystyka ACHE – elktroforeza na żelu poliakrylamidowym PAGE ,w normalnym płynie owodniowym widoczny jest tylko pojedynczy prążek pseudacholinoesterazy, w otwartych wadach cewy nerwowej pojawia się drugi prążek - ACHE) Oba te badania razem pozwalają rozpoznać prenatalnie wszystkie przypadki bezmózgowia i 98% przypadków rozszczepu kręgosłupa.

2.Ataxia teleangiekatzja

genetyka: należy do grupy chorób spowodowanych niestabilnością (łamliwością) chromosomów wynikającą z zaburzenia mechanizmów naprawy DNA (powstaje nadwrażliwość materiału genetycznego pacjentów na czynniki uszkadzające, zwłaszcza promieniowanie jonizujące), choroba monogenowa, mutacja genu ATM (11q22), dziedziczenia AR Objawy: pierwsza -niezborność ruchowa (ataksja) pochodzenia móżdżkowego uniemożliwiająca prawidłowe poruszanie się: dziecko chwieje się i przewraca, nie może ustać prosto ani chodzić, rękami nie trafia w przedmioty, dodatnie objawy móżdżkowe –np. próba palec-nos. (=konieczna rehabilitacja ruchowa). Ataksja znacznie utrudnia lub uniemożliwia rozwój mowy. (=konieczne wczesne skierowanie pacjenta do logopedy).Po kilku latach od wystąpienia objawów ataksji zaczynają się pojawiać teleangiektazje – poszerzenia drobnych naczyń, najpierw widoczne na spojówkach, a później także na skórze. Niedobory immunologiczne (częste infekcje). (=szczepienia ochronne, wczesne wykrywanie i leczenie infekcji). Duże ryzyko nowotworów, szczególnie białaczek i chłoniaków przed 16 rż. i raków w późniejszym okresie. U kobiet wysokie ryzyko raka sutka, nawet u nosicielek genu (interakcja z genem BRCA1). (= konieczna stała kontrola onkologiczna, a zwłaszcza hematologiczna)

3. Nosicielstwo

1. Problemy kliniczne w zesp Nijmegen

genetyka: choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej,mutacja genu NBS1 i uszkodzenie enzymów naprawy DNA, dziedziczenie AR Objawy: złamania chromosomów wykazywane w teście z mitomycyną chromosomie, najczęściej uszkodzone są chromosomy pary 7 i 14: inwersja na chromosomie 7, translokacja (7,14),najczęstsze miejsce złamania – na chromosomie 14 - 14q11 – w tym miejscu znajdują się geny dla receptorów limfocytów T → zwiększone ryzyka rozwoju neo układu limfatycznego; ryzyko to rośnie wraz z każdym rokiem życia dziecka,u większości nie ma objawów dysmorficznych, czasem zdarza się „ptasi profil twarzy” – wystająca środkowa część twarzy i cofnięta bródka; hipotonia, upośledzenie odporności, opóźnienie rozwoju może być widoczne od początku, może narastać w czasie, albo rozwój może być prawidłowy Zalecenia: stała opieka immunologa klinicznego, uważna obserwacja onko-hematologiczna, badania genetyczne rodziców i rodzeństwa

2. Strategia badań genetycznych genetycznych zespole Pradera-Willi

genetyka: Delecja w chrom 15 poch ojcowskiego 70% - sonda molekularna dla regionu krytycznego FISH – brak sygnału na jednym z chrom pary 15, badanie metylacji lokus SNRPN piętnowane przez matkę, metylacja + - obecny tylko aktywny materiał matczyny – delecja, uniparentalna disomnia, zaburzenia imprintingu, badanie imprintingu. Fenotyp zależy od podłoża genetycznego: 1 i 2 we wszystkich rodzajach mutacji, 3 tylko w disomii uniparentalnej matczynej. Fen 1: ograniczone ruchy płodu, dystrofia wew maciczna, hipotonia noworodka, trudności w karmieniu, mala ruchliwość, slaby odruch ssania, slaby krzyk, placz, gesta slina w kacikach ust

Fenotyp 2 ok. 2 r.z: hiperfagia-otylosc, IQ=60, male dlonie i stopy, niski wzrost, migdałowate szpary powiekowe, hipogonadyzm, wnętrostwo, stereotypowe czynności, lubią wodę. Fen 3 u dorosłych: zaburzenia psychiczne – chor afektywna 2 biegunowa ( podwojna kopia genu UBE3A) – wymaga stalej opieki psychiatrycznej

3. Znaczenie badań nabytych zmian genetycznych w nowotworach hematologicznych.

Genetyka: Aberracje pierwotne – charakterystyczne dla transformacji nowotworowej, pojedyncze anomalie, charakterystyczne dla danego nowotworu np. chloniak Burkitt t(8;14). Aberacje wtórne –to zmiany niespecyficzne, które pojawiaja się na skutek niestabilności genomu kk nowotworowych – ewolucja kariotypu. Aberracje swoiste - charakterystyczne dla danej białaczki np.AML – M3 t(15;17), ALL-B t(12;21) Aberracje nieswoiste – mogą występować w roznych typach białaczek np. CML/ALL-B t(9;22), AML/MDS +8

Badania: GTG – cytogenetyka klasyczna – wykrywa zmiany liczbowe i strukturalne ( del i translokacje wzajemne), materiał – szpik AML ,ALL,MDS, CML, krew – CLL, wezel chłonny – chloniak. PCR – met jakosciowa, ocena mutacji genów np.JAK2V617F: zamiana G na T w pozycji 1849 – powoduje podstawienie waliny fenyloalanina z aromatycznym pierścieniem – najczęściej w czerwienicy – materiał szpik pobrany na EDTA. RT-PCR – met jakosciowa, czułość 1:1000, ocena ekspresji genu fuzyjnego powstałego w wyniku translokacji wzajemnej lub inv np. 1. t(9;22)(q34;q11) BCR/ABL = CML, ALL…2. t(15;17) PML/RARA = AML-M3…3. ALM.(1;19) E2A/PBX1 = ALL-B. Pozwala na diagnostyke chorob ukl krwiotwórczego przebiegających z powstaniem genow fuzyjnych i ich produktow, monitorowanie leczenia białaczki, materiał: szpik ( krew) pobrane na EDTA. RQ – PCR – metoda ilosciowa pozwalajaca na ocene ilości kopii produktu genu fuzyjnego, czułość: 1:100 000, przydatna do monitorowania leczenia i oceny tzw choroby resztkowej material: krew(szpik) pobrane na EDTA. CGH –mikromacierze – MDS. FISH z sondami specyficznymi dla fuzji genowych pwstajacych w wyniku translokacji wzajemnych- ocena odsetka kk z dana fuzja genowa, wykrywa utrate niektórych fuzji lub ich skladowych

1.Anemia fanconiego

genetyka; choroba spowodowana zaburzeniem mechanizmów naprawy DNA, dziedziczenie autosomalne recesywne, prawdopodobnie jednogenowe, jednak gen ten nie został jeszcze zidentyfikowany Objawy: 1.Niskorosłość.2.Nieprawidłowo osadzone oczy.3.Zaburzenia słuchu.4.Brak kości kciuka lub ich nieprawidłowe osadzenie.5.Wady i zniekształcenia kości promieniowej (czasem zupełnie brak tej kości).6.ANEMIA APLASTYCZNA lub BIAŁACZKA – mogą wystąpić nawet bez jakichkolwiek innych cech zespołu Fanconiego

2.Wskazania do badań prenatalnych

wiek ciężarnej > / = 35 lat, wiek ojca > / = 70 lat,urodzenie dziecka: z chorobą monogenową (ryzyko powtórzenia 25-50%), z aberracją chromosomową (2-100%), z wadą poligenową (kilka %), po zapłodnieniu in vitro, nosicielstwo u któregoś z rodziców aberracji zrównowazonej, genu choroby AR (ryzyko powtórzenia 5-100%) lub sprzężonej z chr. X (ryzyko powtórzenia 25%), choroba genetyczna u któregoś z rodziców: monogenowa (ryzyko dla dziecka – 50%), aberracja chromosomowa (50%), poligenowa (kilka%), poronienia nawykowe (ponieważ najczęstszą przyczyną są aberracje chromosomowe u płodu).

badania; aminiocenteza - określenie płci płodu, ocena kariotypu płodu, badanie stężeń enzymów w tkankach płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze), analiza DNA płodu (badanie trofoblastu jest tu korzystniejsze), biochemia płynu owodniowego, biopsja trofoblastu - płci płodu, określenia jego kariotypu, badań enzymatycznych i molekularnych. kordocenteza- zakażenie płodu,podejrzenie mozaikowatości, obrzęk płodu o niewyjaśnionej przyczynie, niepowodzenia hodowli komórek płynu owodniowego lub późno zgłoszona chęć badania prenatalnego, potencjalnie uleczalne wady wrodzone,znacznego stopnia opóźnienie rozwoju płodu o niejasnej przyczynie. USG płodu - wyższe ryzyko wystąpienia wady wrodzonej

Badanie biochemiczne: TEST POTRÓJNY: β-HCG, AFP, nieskoniugowany estriol. Ocena: stan płodu, np.:AFP - ↑ w wadach cewy nerwowej, w rozszczepach powłok brzucha; ↓ w z. Downa, ocena płodu w odniesieniu do USG, do wieku ciężarnej, daje odpowiedź czy jest wskazanie do badania inwazyjnego

3.Aspekty etyczne badań prenatalnych

Odpowiedzialność lekarza wynika ze szczególnego charakteru badania jakim jest analiza DNA pacjenta. Ma ono określony wymiar etyczny i prawny. Jak wiadomo, DNA jest nie tylko nośnikiem informacji genetycznej organizmu ludzkiego, lecz jest także samym zapisem tej informacji. Podlega więc określonej ochronie prawnej. Odczytywanie informacji zawartej w DNA dla celów zdrowotnych (diagnostyki, profilaktyki i leczenia) jest działaniem dozwolonym Wynika z nich jednoznaczny obowiązek zapewnienia poradnictwa genetycznego tym osobom, u których przeprowadza się testy genetyczne. W przypadku osób niepełnoletnich, u których istnieje potrzeba wykonania testów genetycznych konieczne jest uzyskanie zgody od prawnych opiekunów. Oni też powinni uzyskać w trakcie porady genetycznej pełną interpretację wyników przeprowadzonych badań.
1.Zespół Pataua-porada genetyczna

Możliwe przyczyny genetyczne:

Trisomia chromosomu 13 (75%), Translokacja niezrównoważona dodatkowego fragmentu ch. 13 na inne chromosomy, powstała de novo lub odziedziczona po rodzicu będącym nosicielem translokacji zrównoważonej (20%),Kariotypy mozaikowe z linią disomiczną i trisomiczną ch. 13 (5%), Objawy: Mikrocefalia,Ubytki skóry na głowie, Wystające czoło, Małoocze, Wady gałek ocznych (częściowy ubytek siatkówki i naczyniówki oka),Hipoteloryzm (będący odzwierciedleniem ukrytej holoprosencefalii), Nieprawidłowe małżowiny uszne,Rozszczep wargi i podniebienia,Nadmiar skóry w okolicy karku,Dłonie zaciśnięte w pięści,Pojedyncza bruzda zgięciowa dłoni (u 60%),Polidaktylia i syndaktylia,Wystające pięty,Opóźnienie rozwoju. Przebieg:Około 50% chorych dzieci umiera w ciągu pierwszego miesiąca życia.

Porada genetyczna:Ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Patau u potomstwa jest mniejsze niż 1% pod warunkiem, że rodzice nie są nosicielami translokacji zrównoważonej. (=należy wykonać badanie kariotypu w poszukiwaniu takiej translokacji). Ryzyko wzrasta także z wiekiem matki. W przypadku kolejnej ciąży zalecana jest inwazyjna diagnostyka prenatalna (amniopunkcja z badaniem kariotypu). Dzieci zwykle umierają na wczesnym etapie rozwoju, można jednak podejmować próby chirurgicznej korekcji wad (np. rozszczepu podniebienia).

2. Ch. Recklinghausena probl.kliniczne

genetyka: choroba monogenowa, mutacja genu NF-1 (17q11.2) lub NF-2 (22q12.2) – dwie różne postaci choroby (albo 2 oddzielne choroby, dziedzicznie AD, częstość NF-1 wyzsza, penetracja 100%, ale zmienna ekspresja,produktem genu jest białko neurofibromina o właściwościach supresorowych. Objawy NF-1 stanowią kryteria rozpoznania, muszą być spełnione co najmniej 2): 1.Plamy cafe au lait na skórze we wczesnym dzieciństwie – co najmniej 6 o średnicy przynajmniej 5 mm przed wiekiem pokwitania i 15 mm po okresie pokwitania,2. Piegi pod pachami lub w okolicy pachwin, 3.Nerwiakowłókniaki co najmniej 2; ewentualnie 1 w kształcie splotu,4.Guzki Lischa (hamartoma tęczówki) – co najmniej 2, 4.Glejak nerwu wzrokowego, 5. nieprawidłowo rozwinięta kość klinowa lub piszczelowy staw rzekomy, 6.Nerwiakowłókniakowatość rozpoznana u krewnego I-stopnia na podstawie 3 z wcześniejszych kryteriów Objawy NF-2: 1.Plamki cafe au lait na skórze. 2.Nerwiakowłókniaki.3.Obustronny nerwiak nerwu słuchowego (objawia się szumem w uszach, zawrotami głowy aż do utraty słuchu).4.Oponiaki, gwiaździaki, wyściółczaki. Rozpoznanie – wyłącznie kliniczne. Dlaczego nie ma badań? Gen NF 1 jest bardzo dużym genem i nie istnieją w nim miejsca w których najczęściej dochodzi do mutacji, może ona być wszędzie; badanie wymagałoby sekwencjonowania genu, a to wiązałoby się z bardzo dużymi kosztami i bardzo długim czasem badania. Problemy kliniczne:1.Nerwiakowłókniaki – nie są złośliwe, ale występując w dużej ilości lub osiągając znaczne rozmiary pogarszają jakość życia chorego, powinny być wtedy usuwane operacyjnie.2.Możliwość zezłośliwienia łagodnych nowotworów (u ok. 10%) – konieczny jest u tych pacjentów wzmożony nadzór onkologiczny i w razie potrzeby interwencja chirurgiczna.3.Trudności w nauce (u 30% chorych) – wymagają często dodatkowych lekcji i poświęcenia dziecku zwiększonej uwagi ze strony rodziców i nauczycieli. Rzadko (u 3%) występuje niepełnosprawność umysłowa w stopniu średnim lub ciężkim.4.Skolioza, piszczelowy staw rzekomy i/lub wyginanie się kości strzałkowej w łuk (5% chorych) – mogą wymagać interwencji ortopedycznej.5.Możliwość utraty wzroku w wyniku rozwoju glejaka nerwu wzrokowego – zalecane wykonywanie przesiewowych badań MRI głowy.6.Możliwość utraty słuchu i zaburzeń równowagi z powodu obustronnego glejaka nerwu słuchowego (w NF-2) – badania przesiewowe z użyciem MRI (mózg i rdzeń kręgowy) oraz badania audiologiczne ze szczególną uwagą na rozumienie mowy.7.Nadciśnienie tętnicze (często wtórne do obecności guza chromochłonnego lub zwężenia tętnicy nerkowej) – konieczne leczenie przyczynowe.

3. CHECK 2- rodzinna agregacja nowotworów

gen CHECK 2 - ludzki gen kodujący białko CHECK 2, antyonkogen, produkt białkowy przez interakcje z bialkiem p53 zatrzymuje cykl kom i kieruje kom do naprawy lub apoptozy. Mutacje konstytucyjne i polimorfizm w genie CHECK 2 - związek z większym wystepowaniem niektórych nowotworow: mutacje nonsense – wzrost ryzyka raka sutka, prostaty, raka brodawkowatego tarczycy, mutacje missense – I157T najczestsza, wzrost ryzyka 2x raka prostaty, piersi, brodawczakowatego tarczycy, nerki, j.grubego , gen niskiej penetracji.

1.Zespół Turnera-problemy kliniczne

Możliwe przyczyny genetyczne:

  1. 60% monosomia chromosomu X, czyi 45,X

  2. 20% kariotyp mozaikowy 45,X/46,XX

  3. 5-13% izochromosom ramienia długiego 46,X,i(Xq)

  4. 7% inne kariotypy mozaikowe 45,X/46,XX/47,XXX lub 45,X/47,XXX

  5. 4% - mozaikowatość z drugą linią komórkową zawierającą chromosom Y; istnieje tu podwyższone ryzyko rozwoju gonadoblastoma, dysgerminoma → zalecane usunięcie gonad

  6. Aberracje strukturalne chromosomu X (częściowa delecja ramienia krótkiego lub długiego, chromosom pierścieniowy rX)

Objawy morfologiczne

  1. Niska masa urodzeniowa i długość ciała

  2. Nadmiar skóry w okolicy karku

  3. U noworodka wyraźne obrzęki limfatyczne dotyczące całego ciała lub częściej ograniczone tylko do rąk i stóp

  4. Brak skoku pokwitaniowego i niski wzrost w wieku dorosłym (wzrost ostateczny w przyp. nieleczonych = max. 145 cm)

  5. Opóźnione zakończenie wzrastania kości (ok. 20 -21 rż.)

  6. Cechy dysmorficzne twarzy: wysokie czoło, szeroka nasada nosa, szerokie szpary powiekowe, hiperteloryzm, zmarszczka nakątna, małżowiny uszne zawinięte ku tyłowi

  7. Krótka szyja z podłużnym fałdem skórnym łączącym ją z klatką piersiową (płetwiasta szyja, szyja sfinksa)

  8. Szeroka klatka piersiowa w kształcie tarczy, małe i blade brodawki sutkowe, szeroko rozstawione, brak rozwoju gruczołów piersiowych

  9. Krępa budowa ciała, brak talii i zaokrąglenia bioder, skłonność do nadwagi

  10. Skąpe owłosienie pachowe i łonowe

Wady narządów wewnętrznych

  1. Pierwotna niewydolność jajników (zwykle w miejscu jajników pasma tkanki łącznej) prowadząca do zaburzeń dojrzewania płciowego, braku miesiączki i bezpłodności

  2. Wrodzone wady serca (ubytki przegrody międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej, dwupłatkowa zastawka aorty)

  3. Zwężenie aorty

  4. Wady nerek (nie powodujące jednak zwykle problemów medycznych) – nerka podkowiasta, nerka podwójna

  5. Wczesny rozwój osteoporozy

  6. Skrócenie IV kości śródręcza (objaw Archibalda)

  7. Wypustki kostne na kłykciach piszczeli (objaw Kosowicza)

  8. Wady zgryzu, hipoplastyczne siekacze, gotyckie podniebienie, szeroka żuchwa

Specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania

  1. Czasem trudności w uczeniu się, dysleksja

  2. Trudności przyswajania wiedzy z matematyki

  3. Zaburzenia postrzegania przestrzennego

  4. NIE MA UPOŚLEDZENIA UMYSŁOWEGO!

Problemy kliniczne:

  1. Niski wzrost – stosowane jest leczenie hormonem wzrostu

  2. Niewydolność wewnątrzwydzielnicza jajników – substytucja hormonów płciowych prowadząca do rozwoju wtórnych cech płciowych, przywrócenia miesiączki i zahamowania osteoporozy

  3. Bezpłodność – macierzyństwo możliwe w wyniku zapłodnienia pozaustrojowego z użyciem oocytów pochodzących od dawczyń

  4. Obrzęki limfatyczne

  5. Wrodzone wady serca – jeżeli powodują wystąpienie objawów klinicznych są wskazaniem do operacji kardiochirurgicznej

  6. Wady nerek mogą być przyczyną częstych zakażeń układu moczowego lub kamicy

  7. częściej występują: zap. tarczycy typu Hashimoto, choroba Crohna, krwawienia z przewodu pokarmowego

  8. u pacjentek o kariotypie mozaikowym z nawet niewielką pulą komórek 46,XY może dochodzić do złośliwienia patologicznej męskiej tkanki gonadalnej

  9. U niektórych pacjentek potrzebna jest szczególna pomoc w nauce, zwłaszcza czytania, pisania i matematyki

2.Zespół łamliwego chromosomu X

Osoby z premutacją nie mają objawów klinicznych!

Objawy u osób chorych (230 – 1500 powtórzeń)

  1. Upośledzenie umysłowe i autyzm (u mężczyzn ściśle związane z ilością powtórzeń tripletu CGG, u kobiet zwykle mniej nasilone i bardziej zmienne – wynika to z losowej inaktywacji jednego z chromosomów X)

  2. Wydłużona twarz

  3. Duże uszy

  4. Zwiększony zakres ruchu w stawach

  5. Makroorchidyzm (powiększona objętość jąder)

Poradnictwo genetyczne

Zespół łamliwego chromosomu X jest chorobą monogenową dominującą związaną z mutacją genu znajdującego się na chromosomie X, zawierającego niestabilną sekwencję CGG, której ilość powtórzeń może wzrastać w kolejnych pokoleniach zaburzając funkcję genu coraz bardziej. Objawy ujawniają się zwykle po raz pierwszy u męskiego potomstwa nosicieli premutacji (czyli ok. 200-230 powtórzeń sekwencji CGG w genie FMR1) i nasilają się w kolejnych pokoleniach, przy czym zwykle u kobiet są mniej nasilone i zmienne lub nawet zupełnie nieobecne (obecność drugiego, prawidłowego chromosomu X). Głównym objawem jest autyzm i upośledzenie umysłowe w stopniu od lekkiego do ciężkiego, w tym ostatnim dziecko wymaga stałej opieki. Ryzyko przekazania choroby potomstwu jest bardzo wysokie – w przypadku matki, u której stwierdzono obecność pełnej mutacji 50% jej synów będzie upośledzonych umysłowo (u córek takie oszacowanie nie jest możliwe ze względu na losową inaktywację chromosomu X). Jeżeli nosicielem choroby jest ojciec wszyscy jego synowie będą zdrowi, ale wszystkie córki będą co najmniej bezobjawowymi nosicielkami. Ryzyko wydłużenia niestabilnego fragmentu o kolejne sekwencje CGG w kolejnych pokoleniach zależy od już obecnej ilości powtórzeń – im jest ona większa, tym ryzyko jest większe.

Dostępna jest diagnostyka prenatalna – komórki pobrane drogą amniopunkcji bada się wykonując badanie kariotypu (to zwykle za mało), pomiar ilości powtórzeń CGG i pomiar stopnia metylacji genu FMR1.

3.Testy predykcyjne

wykonywane u osób zdrowych w celu ustalenia prawdopodobieństwa rozwoju choroby (np. u członków rodzin osób chorych na pląsawicę Huntingtona)

wykonuje się je tylko u osób pełnoletnich (osoby muszą same zadecydować czy chcą mieć wykonane badania i poznać ryzyko czy nie)

1)na pierwszą rozmowę przychodzi osoba, które chce mieć wykonane testy, najlepiej z kimś bliskim; podczas pierwszego spotkania informuje się ogólnie o chorobie, o jej przebiegu, ryzyku zachorowania itp., pyta się o przebieg choroby w rodzinie i uświadamia się co oznaczać będzie wynik „jest mutacja”

2)dopiero na kolejnej wizycie przeprowadza się właściwe badanie (na tę wizytę zainteresowany zgłasza się sam, w wybranym przez siebie czasie od pierwszej wizyty, lekarz nie narzuca żadnego terminu; pacjent musi mieć czas na przemyślenie sobie swojej sytuacji)

3)przy odbiorze wyniku testów należy przekazać pacjentowi informacje o możliwościach wsparcia, pomocy, opieki, o istnieniu możliwości przebadania innych osób; od tego momentu lekarz może sugerować terminy kolejnych wizyt

4)jeżeli testy okażą się dodatnie i potwierdzą istnienie mutacji – pacjenta należy skierować do neurologa i odtąd taka konsultacja co 6-12 m-cy

5)nie można wykonać badania u dziecka, na prośbę rodziców; osoba poddawana testom predykcyjnym sama o nich decyduje

Problemy kliniczne w zespole niewrażliwości na androgeny

Kobiety 46,XY:

Trnslokacje w zespole Downa

TRANSLOKACJE:

Rodzic nosiciel translokacji – 45,XX; t (21, □) lub 45, XY; t (21,□).

Dziecko: 46, XY; t (21, □) lub 46, XX; t (21, □)

Nosicielstwo genetyczne

nosiciel – osobnik, który nie wykazując określonej cechy w swoim fenotypie (recesywna hetrozygota), ma mutację, która może ujawniać się u jego potomstwa

Nosicielstwo translokacji zrównoważonej nie powoduje jakichkolwiek objawów fenotypowych, wiąże się jednak z dużym ryzykiem:

  1. wystąpienia zespołu genetycznego u potomstwa spowodowanego trisomią (np. zespół Downa) lub poronień i ciąż obumarłych w wyniku monosomii (oba możliwe w przypadku segregacji przyległej podczas mejozy)

  2. przekazania nosicielstwa translokacji zrównoważonej (w przypadku segregacji naprzemiennej podczas mejozy)

  3. niekiedy nawet 100% ryzyko choroby genetycznej u potomstwa – jeżeli dojdzie do translokacji robertsonowskiej w obrębie pary chromosomów homologicznych.

1. 1. Z. CATCH 22 (tu chodzi chyba o to, że to jest inaczej zespół DiGeorga)

Zespół Di Georga - u 10-15% widoczne są mikrodelecje [del.(22)(q11.2); u pozost.istnienie del można wykazać przy użyciu sond DNA, del mogą być pochodz.matczynego lub ojcowskiego(brak dowodów na istn.napięt-nowania genomowego w tym regionie) – objawy: spadek ruchl.płodu, drgawki u noworodka związ. z niedoczynnością przytarczyc(agenezja, aplazja, hipoplazja), noworodkowa śpiączka hipokalcemiczna, nawracajce infekcje wirusowe i grzybicze wtórne do aplazji lub hipoplazji grasicy, hiperteloryzm, skośne ustaw. Szpar powiek., krótka rynienka nosowa, mała żuchwa, rybie usta, nisko osadz .uszy, wady serca, głównych pni naczyn., brak przybier.na wadze

2. Mutacje dynamiczne

Mutacja dynamiczna – mutacja polegająca na powieleniu się (ekspansji) fragmentu genu, zwykle o długości 3-4 nukleotydów. Jedną z prawdopodobnych przyczyn tej mutacji jest zjawisko poślizgu polimerazy DNA podczas replikacji DNA.

Mutacja dynamiczna jest przyczyną wielu neurodegeneracyjnych i neuromięśnioiwych chorób genetycznych, funkcjonujących w nomenklaturze medycznej pod wspólną nazwą chorób spowodowanych powtórzeniami trinukleotydów (ang. Triplet Repeat Expansion Diseases w skrócie TREDs). Chorobom tym często towarzyszy zjawisko antycypacji – prawdopodobieństwo dalszego wydłużania się obszaru podlegającego ekspansji w kolejnych rundach replikacji ma tendencję wzrostową, przez co choroba z pokolenia na pokolenie ujawnia się wcześniej, a jej objawy są coraz cięższe

Przykłady: Pląsawica Huntingtona: genetyka:

dziedziczenie AD, jest wynikiem obecności niestabilnej liczby powtórzeń sekwencji CAG w końcu genu kodującego białko – huntingtynę; u osób zdrowych: 10-29 powtórzeń (średnio 18); u osób chorych: 36-120 (najczęściej 40-55);

im większa ilość powtórzeń tym wcześniej pojawiają się pierwsze objawy choroby

jeżeli mutacja przekazywana jest przez matkę to liczba powtórzeń CAG nie ulega większym zmianom; w przypadku przekazywania zmutowanego genu przez ojca – dochodzi do zwiększenia liczby powtórzeń

rozpoznanie: początek choroby 30-50 rż; objawy: zaburzenia psychiczne, pląsawicze ruchy mimowolne, postępujące otępienie; zmiany neuropatologiczne (z opóźnieniem w stosunku do objawów klinicznych) – zanik jądra ogoniastego oraz skorupy oraz komórek w gałce bladej jądra soczewkowatego

rokowanie: choroba ma charakter postępujący; zwykle chorzy umierają w ciągu 17 lat od pojawienia się pierwszych objawów; u ok. 3% początek przypada przed 15 rż (drgawki, drżenia, mioklonie, dystonia, obniżenie sprawności intelektualnej) sporadycznie pierwsze objawy występują po 60 rż i wtedy ma miejsce powolna progresja choroby

Dystrofia miotoniczna:

1:7500 początek zwykle w latach młodzieńczych – postępujące osłabienie mięśni, szczególnie twarzy, mostkowo-obojczykowo-sutkowych i mm. odsiebnych kończyn; pojawiają się trudności w rozluźnieniu zaciśniętych dłoni; objawy miotonii widoczne są w badaniu klinicznym lub elektromiografii

genetyka: choroba uwarunkowana AD uwarunkowana obecnością niestabilnej długości sekwencji powtórzeń trójki nukleotydów CTG w końcu w regionie ulegającym transkrypcji (UTR) genu dystrofii miotonicznej (DM) liczba powtórzeń u osób zdrowych = 5-37; u chorych liczba powtórzeń znacznie zwiększona – 50 – ponad 2000 ; ilość powtórzeń koreluje z ciężkością choroby: 50-99 powtórzeń – postać lekka; 100-1000 – postać klasyczna; 1000 – 2000 – postać wrodzona

nosicielki genu, u których występuje niewielkie wydłużenie niestabilnej trójki CTG mogą nie wykazywać żadnych objawów choroby, dopiero w wyniku transmisji tej mutacji do następnych pokoleń dochodzi do zwiększenia się ilości powtórzeń, zaostrzenia przebiegu choroby i jej wcześniejszego ujawnienia się

podczas przekazywania mutacji ilość powtórzeń może ulec skróceniu i tak dzieje się częściej w przypadku przekazywania mutacji przez ojca (10% przyp.) niż przez matkę (3%) ; w grupie kobiet chorych ich potomstwo: w 50% - będzie zdrowe; u 29% - objawy pojawią się w późniejszym wieku; u 12% - choroba będzie przyczyną zgonu noworodka; u 9% - wystąpi głęboka hipotonia w okresie noworodkowym i upośledzenie umysłowe

jeżeli choroba przekazywana jest przez mężczyzn to nie występują postacie noworodkowe, a ryzyko odziedziczenia choroby jak i posuadania zdrowego potomstwa wynosi 50%; wykrywanie bezobjawowych nosicieli jest możliwe na podstawie badań molekularnych; dla celów diagnostyki prenatalnej stosuje się bezpośrednią i pośrednią analizę DNA rokowanie: najczęstsze powikłania: zaćma, szczególnie tylnego odcinka soczewki, łysienie czołowe, zanik gruczołów płciowych u mężczyzn

w miarę postępu choroby dołączają się: retinopatia barwnikowa, zaburzenia układu bodźcoprzewodzącego serca

po ok. 15-20 latach trwania choroby – ciężkie kalectwo fizyczne

znieczulenie ogólne wiąże się ze znacznym ryzykiem dla chorego (anestezjolog musi wiedzieć o chorobie!)

3. Przyczyny upośledzeń umysłowych

1% noworodków obciążonych jest upośledzeniem umysłowym w stopniu umiarkowanym / głębokim (II < 50); w wyniku zgonów części z nich z powodu innych współistniejących zaburzeń, częstość upośledzenia umysłowego wśród dzieci szkolnych zmniejsza się do 0,3-0,4%

75% przyp. – udaje się ustalić przyczynę

upośledzenie w wieku szkolnym w stopniu umiarkowanym i ciężkim:

zespół Downa – najczęściej (inne aberracje chr. stanowią 2%); stwardnienie guzowate (AD)

fenyloketonuria (AR); zespół łamliwego chr. X (sprzęż. z płcią)

w każdym przyp. ocena genetyczna musi dążyć do wyjaśnienia przyczyny

cechy upośledzenia umysłowego w stopniu lekkim (II 50-70) stwierdza się u ok. 0,4% dzieci w wieku szkolnym; przyczyny: niedotlenienie okołoporodowe; alkoholowy zespół płodowy

zespół łamliwego chr. X; NF 1; 47,XXY

1. Z. Nijmegen - problemy kliniczne

choroba genetyczna, spowodowana mutacją w genie NBS1 znajdującym się w locus 8q21, dziedziczona autosomalnie recesywnie. Nazwa pochodzi od holenderskiego miasta Nijmegen, gdzie opisano go po raz pierwszy, wśród potomków czeskich protestantów przybyłych tam podczas wojny trzydziestoletniej

Ten rzadki zespół najczęściej dotyczy osób pochodzenia zachodniosłowiańskiego, a najwięcej osób chorych jest w Polsce. Do kwietnia 2005 zidentyfikowano 89 przypadków w Polsce, 37 w Czechach i na Słowacji, 21 w Niemczech i 14 na Ukrainie. W Ameryce Północnej rozpoznano NBS u około 35-40 osób.

Produktem białkowym kodowanym przez gen NBS1 jest nibryna. To białko bierze udział w reperacji uszkodzeń na dsDNA.

Zaburzenie naprawy DNA usposabia do spontanicznych złamań chromosomów i zmiany ich struktury. Dochodzi do tego zazwyczaj w chromosomach 7 i 14 pary, występowania takich nowotworów jak: chłoniak, glejak, rdzeniak, mięśniakomięsak opornych na radioterapię. Nowotwory te prowadzą do przedwczesnej śmierci.

Choroba objawia się zwykle opóźnieniem w rozwoju wewnątrzmacicznym, a następnie niskorosłością. Cechami charakterystycznymi w fenotypie są mikrocefalia, pochyłe czoło, mikrognacja, zadarty w górę nos, dysmorficzne małżowiny uszne, wodonercze, niedrożny odbyt oraz pierwotna niedoczynność jajników. Na skórze występują plamy café au lait oraz postępujące z wiekiem bielactwo.

Skłonność do zapalenia wyrostka sutkowatego, ucha środkowego, układu oddechowego, przewodu pokarmowego i układu moczowego.

Rozwój psychiczny przebiega zasadniczo w normie, jednak z wiekiem może dojść do pewnego opóźnienia.

Zespół Nijmegen jest przeciwwskazaniem do wszelkich badań i zabiegów z użyciem promieniowania rentgenowskiego, gdyż ekspozycja na najmniejsze nawet dawki promieniowania rentgenowskiego nasila gwałtownie łamliwość chromosomów.

choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej

mutacja genu NBS1 i uszkodzenie enzymów naprawy DNA

dziedziczenie AR; w Polsce częstość 1:10000

Objawy: liczne złamania chromosomów wykazywane w teście z mitomycyną C (← zwiększa ryzyko złamania); najczęściej uszkodzone są chromosomy pary 7 i 14:

inwersja na chromosomie 7; translokacja (7,14); najczęstsze miejsce złamania – na chromosomie 14 - 14q11 – w tym miejscu znajdują się geny dla receptorów limfocytów T → zwiększone ryzyka rozwoju neo układu limfatycznego; ryzyko to rośnie wraz z każdym rokiem życia dziecka – tak więc dziecko od momentu rozpoznania musi się znaleźć pod ścisłą kontrolą poradni onkologicznej / hematologicznej; u większości nie ma objawów dysmorficznych, czasem zdarza się „ptasi profil twarzy” – wystająca środkowa część twarzy i cofnięta bródka; konieczne jest zbadania rodzeństwa, czy także nie jest chore; hipotonia; upośledzenie odporności; opóźnienie rozwoju może być widoczne od początku, może narastać w czasie, albo rozwój może być prawidłowy

Zalecenia: stała opieka immunologa klinicznego; uważna obserwacja onko-hematologiczna; badania genetyczne rodziców i rodzeństwa

2. Strategia badań genetycznych w z. Pradera - Willi

Delecja na chromosomie 15 pochodzenia ojcowskiego (70% przyp.) Disomia uniparentalna matczyna (20-30%); Mutacja centrum imprintingu i zmiana piętnowania na wzór matczyny (kilka %); Fenotyp zależy od podłoża genetycznego – opisano te specyficzne fenotypy; Badania:badanie metylacji locus SNRPN (piętnowane przez matkę); metylacja „+” → obecny tylko aktywny materiał matczyny, brak aktywnego materiału ojcowskiego → delecja, uniparentalna disomia, zab. Imprintingu; sonda molekularna dla regionu krytycznego (FISH); brak sygnału na jednym z chromosomów pary 15 → delecja; badanie imprintingu

W Polsce 1:10 000

Prawdopodbnie w zespole tym istnieje zaburzenie ośrodka głodu i sytości.

Fenotypy 1 i 2 – niezależne od mechanizmu dziedziczenia, 3 – w uniparentalnej disomii matczynej

FENOTYP 1: ograniczone ruchy płodu; dystrofia wewnątrzmaciczna; hipotonia noworodkowa; trudności w spożywaniu pokarmu; zmniejszenie ruchliwości; słaby odruch ssania; słaby krzyk, płacz; mała aktywność; mało ulewania; gęsta ślina, często zbierająca się w kącikach ust; na tym etapie zespół rzadko jest rozpoznawany i rzadko dziecko jest już objęte odpowiednią opieką

FENOTYP 2: pojawia się ok. 2 rż: hiperfagia → otyłość; niedorozwój umysłowy (IQ ok. 60); małe dłonie i stopy; niski wzrost; wąski wymiar międzyskroniowy; migdałowate szpary powiekowe; hipogonadyzm, wnętrostwo; charakterystyczny fenoty behawioralny (stereotypowe czynności, zamiłowanie do wody)

konieczne jest wprowadzenie diety

FENOTYP 3. występuje we czesnym okresie dorosłym:

zaburzenia psychiczne – choroba afektywna jedno- i dwubiegunowa ( ← podwójna kopia genu UBE 3A, którego ekspresja zachodzi w chromosomach matczynych, a nie zachodzi w ojcowskich)

chory wymaga stałej opieki psychiatrycznej

3. Znaczenie nabytych zmian genetycznych w neo hemattologicznych

Zmiany genetyczne mają znaczenie rokownicze w neo hem.

W ALL niekorzystne rokowanie mają translokacje: (4;11), (8;14), (9;22), (1;19)

W AML korzystne: t (8;21), t(15;17), t(16;16)

Duże znaczenie ma chromosom philadelphia w przewlekłej białaczce szpikowej

typ dorosłych Ph’ dodatni ; typ młodzieńczy Ph’ ujemny

Ph’ – translokacja materiału genetycznego pomiędzy chromosomem 22, w następstwie której powstaje gen hybrydowy bcr-abl kodujacy białko p-210 o aktywności kinazy tyrozynowej, zmieniający normalne komórki hematopoetyczne w komórki białaczkowe

Molekularną podstawą CML jest mutacja genowa: następuje połączenie genu BCR (Breakpoint Cluster Region, locus 22q11.21; jego produktem jest kinaza serynowo-treoninowa) z genem ABL (gen mysiej białaczki Abelsona, locus 9q34.1; jego produktem jest kinaza tyrozynowa). W efekcie powstaje gen fuzyjny BCR/ABL odpowiadający za produkcję nieprawidłowego białka (tzw. kinazy tyrozynowej bcr-abl). Kinaza tyrozynowa bcr-abl wykazuje stałą aktywność, co prowadzi do wzmożonej proliferacji (namnażania) macierzystych komórek szpikowych. Ów gen fuzyjny najczęściej pojawia się na nieprawidłowym chromosomie – tzw. chromosomie Philadelphia, ale nie jest to regułą.

Stwierdzenie obecności chromosomu Philadelphia lub produktu genu BCR/ABL w rozmazie szpiku kostnego jest konieczne do potwierdzenia rozpoznania przewlekłej białaczki szpikowej.

1. Ch. Huntingtona - problemy kliniczne

choroba wynikająca z mutacji dynamicznej pojedynczego genu HD w regionie 4p16.3 kodującego białko o nazwie Huntingtona; dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca; częstość 4-7:100000; mutacja związana jest z występowaniem niestabilnej sekwencji powtórzeń tripletu CAG; u zdrowych osób 10-29 powtórzeń

premutacja 30-35 powtórzeń; u chorych – więcej niż 35 powtórzeń

im większa liczba powtórzeń ponad 50 tym wcześniejsze ujawnienie się objawów choroby; początek choroby zwykle między 50 rokiem życia, chociaż wraz ze wzrostem liczby powtórzeń tripletu CAG w genie HD pierwsze objawy można obserwować w coraz wcześniejszym wieku (tzw. zjawisko antycypacji), jest to silniej wyrażone jeśli zmutowany gen pochodzi od ojca

Objawy: Postępujący zanik neuronów w mózgu (nawet do 25% ubytku), szczególnie w jądrze ogoniastym, skorupie i gałce bladej, wykrywalny w badaniu MRI oraz będący przyczyną pozostałych objawów: Postępująca utrata kontroli motorycznej i obniżenie napięcia mięśniowego, ruchy mimowolne (pląsawica – zespół hipotoniczno-hiperkinetyczny) – prowadzi do częstych upadków i związanych z nimi obrażeń (krwiak podtwardówkowy) – leczenie: benzodiazepiny; Zaburzenia psychiczne – demencja i zaburzenia afektywne (częste samobójstwa) – leczenie: leki antypsychotyczne i przeciwdepresyjne; Problemy z połykaniem (przyczyną śmierci często jest aspiracyjne zapalenie płuc); Śmierć następuje zwykle w ciągu 15 lat od rozpoznania choroby W rodzinach, w których występuje choroba Huntingtona powinny być wykonywa badania molekularne w celu jej wykrycia oraz diagnostyka prenatalna.

2. Analiza rodowodowo - kliniczna dziedzicznego raka piersi

Kryteria rodowodowo-kliniczne rozpoznania dziedzicznego r. piersi

Gen odpowiedzialny za r.piersi jest również odpowiedzialny za raka jajnika (dlatego są razem rozpatrywane)

-Liczba przypadków r. piersi lub jajnika w rodzinie: A) trzy-diagn. Definitywna (przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika w dowolnym wieku) // B)dwa-diagnoza z dużym prawdopod (2 r.piersi lub jajnika u krewnych 1st lub przez mężczyznę, min. 1 z nich < 50rż lub rak jajnika w dowolnym wieku ; -1 r. piersi(<50rż) i 1 rak jajnika(dowolny wiek) u osoby 1st. lub . przez mężczyznę // jeden-diagnoza z dużym prawdopod. (r. piersi <40rż , wystąpienie r.piersi obustronnie, rak piersi rdzeniasty lub atyp. Rdzeniasty, r.piersi i jajnika u tej samej osoby, r.piersi u mężczyzny)

Najcz. Przyczynamutacja BRCA1(rak piersi i rak jajnika), BRCA2(rak piersi) -> przeprowadzenie badania tych genów. 17q21, kod.bialko zaangażowane w kontrole cyklu komórkowego, interakacja z białkiem RAD51 (naprawia uszkodzony DNA). Dziedziczne występowanie jest wynikiem mutacji, reguła 3-2-1 -> jeśli co najmniej 3 osoby zachorowały w rodzinie na neo złośliwy, w tym dwie do krewni . A przynajmniej jedna z nich przed 50 rż.

3. Translokacja zrównoważona wzajemna - definicja, problemy kliniczne, porada genetyczna

Aberracje zrównoważone:

wzajemna wymiana materiału genetycznego bez jego ubytku czy naddatku

dla nosiciela takiej aberracji nie ma żadnych tego konsekwencji, może ona u niego nigdy nie zostać wykryta; zaburzenia pojawiają się dopiero u potomstwa

w gametogenezie chromosomy z translokacjami układają się w nieprawidłowe twory tzw. krzyże – figura taka może różnie się podzielić, od czego zależeć będą konsekwencje:

segregacja naprzemienna; segregacja przyległa (typ. 1, typ. 2)

w zależności od typu segregacji dzieci mogą być zdrowe (o kariotypie prawidłowym lub kariotypie zrównoważonym, kiedy dziecko jest jedynie nosicielem aberracji) – tak jest w segregacji naprzemiennej lub dzieci będą chore, lub nawet powstaną zygoty letalne (obumarcie w pierwszych tyg. ciąży), jak to ma miejsce przy niezrównoważeniu materiału genetycznego w przypadku segregacji przyległej

w przypadku stwierdzenia wzajemnej translokacji zrównoważonej, zgłasza się to do Polskiej Kolekcji Translokacji Zrównoważonych Wzajmnie; tam zostaje obliczone ryzyko urodzenia dziecka z wadą (obliczenia na podstawie literatury, zbieranych wyników badań, doświadczeń itp.); ryzyko urodzenia dziecka z wadą rozumie się tu jako urodzenie takiego dziecka i zdolność przeżycia przez nie min. kilka m-cy

mężczyzna nosiciel aberracji zrównoważonej – możliwa u niego niepłodność

1. Polipowatość rodzinna

Zespół Peutz-Jeghersa (wrodzona polipowatość okrężnicy)

Dziedziczenie: AD Objawy: obecność licznych polipów w jelicie liczne plamy barwnikowe na wargach i plecach (95% z nich zanika po 25 rż)

Problemy kliniczne: podwyższone ryzyko rozwoju raka j. grubego i cienkiego; ryzyko wgłobienia jelita; ryzyko występienia błoniaka ziarnistego jajnika; duże ryzyko powtórzenia choroby u krewnych – zalecane jest u nich przesiewowe badanie endoskopowe

RODZINNA POLIPOWATOŚĆ GRUCZOLAKOWATA JELIT (FAP, POLIPOWATOŚĆ J. GRUBEGO, ZESPÓŁ GARDNERA):

genetyka: AD; mutacje w genie supresorowym APC, które powodują skrócenie produktu białkowego tego genu; istnieje możliwość rozpoznania choroby jeszcze przed wystąpieniem objawów klinicznych przez wykrycie rodzinnych zmian w siatkówce (CHRPE) lub dzięki bezpośredniej lub pośredniej diagnostyce DNA

bezobjawowi nosiciele zmutowanego genu wymagają regularnej endoskopii oraz profilaktycznych zabiegów chirurgicznych

występują liczne (>100) polipy, głównie w j. grubym, już od wczesnego dzieciństwa

w 80% rodzin stwierdza się wrodzony przerost nabłonka barwinkowego siatkówki (CHRPE); torbiele naskórkowe (u 2/3, głównie na głowie); kostaniaki żuchwy (u 90% chorych)

Problemy kliniczne: istnieje 100% złośliwienie nowotworowe polipów jelita grubego, co wymaga profilaktycznego postępowania chirurgicznego

zwiększone jest ryzyko wystąpienia raka górnego odc. przewodu pok.

2. Niepłodność

Niepłodność pierwotna:

U kobiet: zespół Turnera; kariotyp 46,XY; nosicielstwo aberracji zrównoważonej (nie tyle daje niepłodność co bardzo wczesne, czasem nie zauważana przez pacjentkę poronienia)

U mężczyzn: Zespół Klinefeltera:; 10 % zgłasza się dopiero z powodu bezpłodności, gdyż nie mają żadnych innych zaburzeń; „poronny” zespół Klinefeltera:; zygota XXY › utrata X we wczesnej linii komórkowej; w niektórych tylko liniach kom. pozostaje kariotyp z. Klinefeltera; translokacja (Y, X / autosom); kariotyp 46,XX; nosicielstwo translokacji zrónoważonej – u mężczyzn może być przyczyną niepłodności (przemijającej lub trwałej)

mukowiscydoza: czasem niepłodność może być jedynym objawem mukowiscydozy u mężczyzn; mężczyzna nosiciel genu ?F 508 ryzyko dla dziecka istnieje wtedy, gdy partnerka jest także nosicielką tej mutacji (dziecko – homozygota) lub innej silnej mutacji genu CFTR

mutacje genu SRY: takie, które nie wyłączają tego regionu całkowicie

del. lub inne mutacje genu AZF w chr. Y odpowedzialnego za spermatogenezę

3. Z. Turnera

Zespół charakterystycznych objawów związanych z monosomią ch. X

Częstość 1:5000 urodzeń dziewczynek; w momencie poczęcia częstość jest znacznie większa, ale 99% przyp. ulega samoistnemu poronieniu

Możliwe przyczyny genetyczne: 60% monosomia chromosomu X, czyi 45,X

20% kariotyp mozaikowy 45,X/46,XX

5-13% izochromosom ramienia długiego 46,X,i(Xq)

7% inne kariotypy mozaikowe 45,X/46,XX/47,XXX lub 45,X/47,XXX

4% - mozaikowatość z drugą linią komórkową zawierającą chromosom Y; istnieje tu podwyższone ryzyko rozwoju gonadoblastoma, dysgerminoma → zalecane usunięcie gonad

Aberracje strukturalne chromosomu X (częściowa delecja ramienia krótkiego lub długiego, chromosom pierścieniowy rX)

ryzyko ponownego wystąpienia zespołu Turnera = ryzyko populacyjne

Objawy morfologiczne Niska masa urodzeniowa i długość ciała; Nadmiar skóry w okolicy karku; U noworodka wyraźne obrzęki limfatyczne dotyczące całego ciała lub częściej ograniczone tylko do rąk i stóp; Brak skoku pokwitaniowego i niski wzrost w wieku dorosłym (wzrost ostateczny w przyp. nieleczonych = max. ); Opóźnione zakończenie wzrastania kości (ok. 20 -21 rż.); Cechy dysmorficzne twarzy: wysokie czoło, szeroka nasada nosa, szerokie szpary powiekowe, hiperteloryzm, zmarszczka nakątna, małżowiny uszne zawinięte ku tyłowi; Krótka szyja z podłużnym fałdem skórnym łączącym ją z klatką piersiową (płetwiasta szyja, szyja sfinksa); Szeroka klatka piersiowa w kształcie tarczy, małe i blade brodawki sutkowe, szeroko rozstawione, brak rozwoju gruczołów piersiowych; Krępa budowa ciała, brak talii i zaokrąglenia bioder, skłonność do nadwagi; Skąpe owłosienie pachowe i łonowe

Wady narządów wewnętrznych: Pierwotna niewydolność jajników (zwykle w miejscu jajników pasma tkanki łącznej) prowadząca do zaburzeń dojrzewania płciowego, braku miesiączki i bezpłodności

Wrodzone wady serca (ubytki przegrody międzyprzedsionkowej lub międzykomorowej, dwupłatkowa zastawka aorty); Zwężenie aorty; Wady nerek (nie powodujące jednak zwykle problemów medycznych) – nerka podkowiasta, nerka podwójna; Wczesny rozwój osteoporozy; Skrócenie IV kości śródręcza (objaw Archibalda); Wypustki kostne na kłykciach piszczeli (objaw Kosowicza); Wady zgryzu, hipoplastyczne siekacze, gotyckie podniebienie, szeroka żuchwa

Specyficzny fenotyp rozwoju i zachowania: Czasem trudności w uczeniu się, dysleksja; Trudności przyswajania wiedzy z matematyki; Zaburzenia postrzegania przestrzennego; NIE MA UPOŚLEDZENIA UMYSŁOWEGO!

Problemy kliniczne:

Niski wzrost – stosowane jest leczenie hormonem wzrostu

Niewydolność wewnątrzwydzielnicza jajników – substytucja hormonów płciowych prowadząca do rozwoju wtórnych cech płciowych, przywrócenia miesiączki i zahamowania osteoporozy

Bezpłodność – macierzyństwo możliwe w wyniku zapłodnienia pozaustrojowego z użyciem oocytów pochodzących od dawczyń; Obrzęki limfatyczne; Wrodzone wady serca – jeżeli powodują wystąpienie objawów klinicznych są wskazaniem do operacji kardiochirurgicznej; Wady nerek mogą być przyczyną częstych zakażeń układu moczowego lub kamicy; częściej występują: zap. tarczycy typu Hashimoto, choroba Crohna, krwawienia z przewodu pokarmowego

u pacjentek o kariotypie mozaikowym z nawet niewielką pulą komórek 46,XY może dochodzić do złośliwienia patologicznej męskiej tkanki gonadalnej

U niektórych pacjentek potrzebna jest szczególna pomoc w nauce, zwłaszcza czytania, pisania i matematyki

1. Poradnictwo genetyczne w dziedzicznym raku piersi

Kryteria rodowodowo-kliniczne rozpoznania dziedzicznego r. piersi

Gen odpowiedzialny za r.piersi jest również odpowiedzialny za raka jajnika (dlatego są razem rozpatrywane)

-Liczba przypadków r. piersi lub jajnika w rodzinie: A) trzy-diagn. Definitywna (przynajmniej 3 krewnych dotkniętych rakiem piersi/jajnika w dowolnym wieku) // B)dwa-diagnoza z dużym prawdopod (2 r.piersi lub jajnika u krewnych 1st lub przez mężczyznę, min. 1 z nich < 50rż lub rak jajnika w dowolnym wieku ; -1 r. piersi(<50rż) i 1 rak jajnika(dowolny wiek) u osoby 1st. lub . przez mężczyznę // jeden-diagnoza z dużym prawdopod. (r. piersi <40rż , wystąpienie r.piersi obustronnie, rak piersi rdzeniasty lub atyp. Rdzeniasty, r.piersi i jajnika u tej samej osoby, r.piersi u mężczyzny)

Najcz. Przyczynamutacja BRCA1(rak piersi i rak jajnika), BRCA2(rak piersi) -> przeprowadzenie badania tych genów. 17q21, kod.bialko zaangażowane w kontrole cyklu komórkowego, interakacja z białkiem RAD51 (naprawia uszkodzony DNA). Dziedziczne występowanie jest wynikiem mutacji, reguła 3-2-1 -> jeśli co najmniej 3 osoby zachorowały w rodzinie na neo złośliwy, w tym dwie do krewni . A przynajmniej jedna z nich przed 50 rż.

2. Z. Nijmegen - poradnictwo genetyczne

liczne złamania chromosomów wykazywane w teście z mitomycyną C (← zwiększa ryzyko złamania); najczęściej uszkodzone są chromosomy pary 7 i 14:

inwersja na chromosomie 7; translokacja (7,14); najczęstsze miejsce złamania – na chromosomie 14 - 14q11 – w tym miejscu znajdują się geny dla receptorów limfocytów T → zwiększone ryzyka rozwoju neo układu limfatycznego; ryzyko to rośnie wraz z każdym rokiem życia dziecka – tak więc dziecko od momentu rozpoznania musi się znaleźć pod ścisłą kontrolą poradni onkologicznej / hematologicznej

mutacja odpowiedzialna za tę aberrację dotyczy genu NBS1 i jest dziedziczona AR

objawy dysmorficzne mogą nie być wyraźne; dość często dzieci mają „ptasi profil”; konieczne jest zbadania rodzeństwa, czy także nie jest chore

opóźnienie rozwoju może być widoczne od początku, może narastać w czasie, albo rozwój może być prawidłowy

uważa się, że w Polsce jest to zespół bardzo częsty – 1:10 000 urodzeń

choroba należąca do zespołów niestabilności chromosomalnej

mutacja genu NBS1 i uszkodzenie enzymów naprawy DNA

dziedziczenie AR; w Polsce częstość 1:10000

Objawy: liczne złamania chromosomów wykazywane w teście z mitomycyną C (← zwiększa ryzyko złamania); najczęściej uszkodzone są chromosomy pary 7 i 14:

inwersja na chromosomie 7; translokacja (7,14); najczęstsze miejsce złamania – na chromosomie 14 - 14q11 – w tym miejscu znajdują się geny dla receptorów limfocytów T → zwiększone ryzyka rozwoju neo układu limfatycznego; ryzyko to rośnie wraz z każdym rokiem życia dziecka – tak więc dziecko od momentu rozpoznania musi się znaleźć pod ścisłą kontrolą poradni onkologicznej / hematologicznej; u większości nie ma objawów dysmorficznych, czasem zdarza się „ptasi profil twarzy” – wystająca środkowa część twarzy i cofnięta bródka; konieczne jest zbadania rodzeństwa, czy także nie jest chore; hipotonia; upośledzenie odporności; opóźnienie rozwoju może być widoczne od początku, może narastać w czasie, albo rozwój może być prawidłowy

Zalecenia: stała opieka immunologa klinicznego; uważna obserwacja onko-hematologiczna; badania genetyczne rodziców i rodzeństwa

3. Z. łamliwego chromosomu X

choroba spowodowana mutacją dynamiczną pojedynczego genu FMR1 na Xq27.3, zawierającego sekwencję polimorficzną składającą się z powtórzeń tripletu CGG

ekspansja niestabilnej sekwencji CGG powoduje opóźnienie replikacji tego fragmentu DNA (występuje zjawisko antycypacji – w każdym kolejnym pokoleniu liczba powtórzeń CGG zwiększa się, a razem z nią coraz cięższy staje się przebieg choroby)

liczba powtórzeń CGG u osób zdrowych 6 – 52

u bezobjawowych nosicieli 52 – 200; premutacja 200 – 230; u chorych 230 – 1500 (pełna mutacja – gen FMR1 ulega hipermetylacji i jego transkrypcja zostaje zatrzymana); częstość 1:4000 u mężczyzn, 1:8000 u kobiet

najczęstsza przyczyna upośledzenia umysłowego u mężczyzn związanego z chromosomem X (40%)

nazwa pochodzi od obserwowanej w badaniach cytogenetycznych prowadzonych na podłożach ubogich w tymidynę lub deoksycytydynę obecności miejsc łamliwych na chromosomie X w materiale od osób chorych

Osoby z premutacją nie mają objawów klinicznych!

Objawy u osób chorych (230 – 1500 powtórzeń):

Upośledzenie umysłowe i autyzm (u mężczyzn ściśle związane z ilością powtórzeń tripletu CGG, u kobiet zwykle mniej nasilone i bardziej zmienne – wynika to z losowej inaktywacji jednego z chromosomów X); Wydłużona twarz; Duże uszy

Zwiększony zakres ruchu w stawach; Makroorchidyzm (powiększona objętość jąder)

Poradnictwo genetyczne:

Zespół łamliwego chromosomu X jest chorobą monogenową dominującą związaną z mutacją genu znajdującego się na chromosomie X, zawierającego niestabilną sekwencję CGG, której ilość powtórzeń może wzrastać w kolejnych pokoleniach zaburzając funkcję genu coraz bardziej. Objawy ujawniają się zwykle po raz pierwszy u męskiego potomstwa nosicieli premutacji (czyli ok. 200-230 powtórzeń sekwencji CGG w genie FMR1) i nasilają się w kolejnych pokoleniach, przy czym zwykle u kobiet są mniej nasilone i zmienne lub nawet zupełnie nieobecne (obecność drugiego, prawidłowego chromosomu X). Głównym objawem jest autyzm i upośledzenie umysłowe w stopniu od lekkiego do ciężkiego, w tym ostatnim dziecko wymaga stałej opieki. Ryzyko przekazania choroby potomstwu jest bardzo wysokie – w przypadku matki, u której stwierdzono obecność pełnej mutacji 50% jej synów będzie upośledzonych umysłowo (u córek takie oszacowanie nie jest możliwe ze względu na losową inaktywację chromosomu X). Jeżeli nosicielem choroby jest ojciec wszyscy jego synowie będą zdrowi, ale wszystkie córki będą co najmniej bezobjawowymi nosicielkami. Ryzyko wydłużenia niestabilnego fragmentu o kolejne sekwencje CGG w kolejnych pokoleniach zależy od już obecnej ilości powtórzeń – im jest ona większa, tym ryzyko jest większe.

Dostępna jest diagnostyka prenatalna – komórki pobrane drogą amniopunkcji bada się wykonując badanie kariotypu (to zwykle za mało), pomiar ilości powtórzeń CGG i pomiar stopnia metylacji genu FMR1.

1.Huntington-Klinika

choroba wynikająca z mutacji dynamicznej pojedynczego genu HD w regionie 4p16.3 kodującego białko o nazwie Huntingtona; dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca; częstość 4-7:100000; mutacja związana jest z występowaniem niestabilnej sekwencji powtórzeń tripletu CAG; u zdrowych osób 10-29 powtórzeń

premutacja 30-35 powtórzeń; u chorych – więcej niż 35 powtórzeń

im większa liczba powtórzeń ponad 50 tym wcześniejsze ujawnienie się objawów choroby; początek choroby zwykle między 50 rokiem życia, chociaż wraz ze wzrostem liczby powtórzeń tripletu CAG w genie HD pierwsze objawy można obserwować w coraz wcześniejszym wieku (tzw. zjawisko antycypacji), jest to silniej wyrażone jeśli zmutowany gen pochodzi od ojca

Objawy: Postępujący zanik neuronów w mózgu (nawet do 25% ubytku), szczególnie w jądrze ogoniastym, skorupie i gałce bladej, wykrywalny w badaniu MRI oraz będący przyczyną pozostałych objawów: Postępująca utrata kontroli motorycznej i obniżenie napięcia mięśniowego, ruchy mimowolne (pląsawica – zespół hipotoniczno-hiperkinetyczny) – prowadzi do częstych upadków i związanych z nimi obrażeń (krwiak podtwardówkowy) – leczenie: benzodiazepiny; Zaburzenia psychiczne – demencja i zaburzenia afektywne (częste samobójstwa) – leczenie: leki antypsychotyczne i przeciwdepresyjne; Problemy z połykaniem (przyczyną śmierci często jest aspiracyjne zapalenie płuc); Śmierć następuje zwykle w ciągu 15 lat od rozpoznania choroby W rodzinach, w których występuje choroba Huntingtona powinny być wykonywa badania molekularne w celu jej wykrycia oraz diagnostyka prenatalna

2.Z. Di georgea

Zespół Di Georga - u 10-15% widoczne są mikrodelecje [del.(22)(q11.2); u pozost.istnienie del można wykazać przy użyciu sond DNA, del mogą być pochodz.matczynego lub ojcowskiego(brak dowodów na istn.napięt-nowania genomowego w tym regionie) – objawy: spadek ruchl.płodu, drgawki u noworodka związ. z niedoczynnością przytarczyc(agenezja, aplazja, hipoplazja), noworodkowa śpiączka hipokalcemiczna, nawracajce infekcje wirusowe i grzybicze wtórne do aplazji lub hipoplazji grasicy, hiperteloryzm, skośne ustaw. Szpar powiek., krótka rynienka nosowa, mała żuchwa, rybie usta, nisko osadz .uszy, wady serca, głównych pni naczyn., brak przybier.na wadze

3. Przyczyny niskorosłości

Niskorosłość = niedobór wysokości ciała; wzrost < 10 centyla

Przyczyny: zaburzenia chromosomowe (zespół Downa, zespół Turnera)

choroby monogenowe (achondroplazja); zaburzenia hormonalne (somatotropinowa niedoczynność przysadki); przewlekłe choroby układu pokarmowego (celiakia)

przewlekłe choroby nerek (PNN)

Najczęstsza postać – prosty niedobór wzrostu. Może być uwarunkowany czynnikami genetycznymi – niski wzrost jednego lub obojga rodziców – niskorosłość konstytucjonalna.

Podział w zależności od zaburzeń proporcji w budowie ciała:

niskorosłość proporcjonalna:; przyczyny niegenetyczne (przelwkłe infekcje, niedobory żywieniowe itp.); niskorosłość rodzinna (poligenowa) – konstytucjonalna; zespół Turnera; niezrównoważone aberracje chromosomów

niskorosłość nieproporcjonalna:; osteogenesis imperfecta; mukopilisacharydozy

achondroplazja hipochondroplazja

1Z. Edwarda ;problem kliniczny

trisomią chromosomu 18 (jedynie u ok. 5% występuje kariotyp mozaikowy); częstość 1:5000; 95% płodów ulega poronieniu; ryzyko urodzenia dziecka z trisomią ch. 18 wzrasta wraz z wiekiem matki

Objawy:; Niska masa urodzeniowa; Cechy dysmorficzne; Małogłowie; Wystająca potylica; Mała bródka; Nisko osadzone i zniekształcone małżowiny uszne; Hiperteloryzm; Zmarszczka nakątna; Krótka szyja z widocznym fałdem skórnym; Krótki mostek; CHARAKTERYSTYCZNE dłonie zaciśnięte w piąstki z nakładaniem się palca wskazującego na środkowy; Zniekształcenia stóp (stopa cepowata z wystającą kością piętową); Niedorozwój zewnętrznych narządów płciowych u dziewczynek, niezstąpienie jąder u chłopców

Wady rozwojowe narządów wewnętrznych:; Wady serca (ubytki w przegrodach); Wady nerek (nerka podkowiasta)

Rokowanie Większość dzieci umiera w okresie niemowlęcym, jedynie 10% dożywa 1 roku. Dzieci te wykazują znaczny niedorozwój psychoruchowy, większość nigdy nie nauczy się chodzić.

2Translokacja zrównoważona- def, porada

Aberracje zrównoważone:

wzajemna wymiana materiału genetycznego bez jego ubytku czy naddatku

dla nosiciela takiej aberracji nie ma żadnych tego konsekwencji, może ona u niego nigdy nie zostać wykryta; zaburzenia pojawiają się dopiero u potomstwa

w gametogenezie chromosomy z translokacjami układają się w nieprawidłowe twory tzw. krzyże – figura taka może różnie się podzielić, od czego zależeć będą konsekwencje:

segregacja naprzemienna; segregacja przyległa (typ. 1, typ. 2)

w zależności od typu segregacji dzieci mogą być zdrowe (o kariotypie prawidłowym lub kariotypie zrównoważonym, kiedy dziecko jest jedynie nosicielem aberracji) – tak jest w segregacji naprzemiennej lub dzieci będą chore, lub nawet powstaną zygoty letalne (obumarcie w pierwszych tyg. ciąży), jak to ma miejsce przy niezrównoważeniu materiału genetycznego w przypadku segregacji przyległej

w przypadku stwierdzenia wzajemnej translokacji zrównoważonej, zgłasza się to do Polskiej Kolekcji Translokacji Zrównoważonych Wzajmnie; tam zostaje obliczone ryzyko urodzenia dziecka z wadą (obliczenia na podstawie literatury, zbieranych wyników badań, doświadczeń itp.); ryzyko urodzenia dziecka z wadą rozumie się tu jako urodzenie takiego dziecka i zdolność przeżycia przez nie min. kilka m-cy

mężczyzna nosiciel aberracji zrównoważonej – możliwa u niego niepłodność

3Zespół niewrażliwości na androgeny - poradnictwo

Kobiety 46,XY:= zespół feminizujących jąder = zespół niewrażliwości na androgeny

1:62 000 etiologia:

choroba dziedziczy się jako cecha recesywana sprzężona z chromosomem X

różne mutacje w genie receptora androgenu (AR) › brak efektów działania testosteronu

cechy kliniczne: żeńskie cechy fenotypowe; prawidłowy rozwój gruczołów piersiowych pierwotny brak miesiączki; słabe owłosienie łonowe i pachowe

ślepo zakończona pochwa; obecność jąder w jamie brzusznej

rokowanie: u 50% chorych przepukliny pachwinowe; w 5-20% przyp., gdy nie usunie się męskich gonad, dochodzi do rozwoju neo; niepłodność dotyczy wszystkich chorych

IQ prawidłowe i przeciętna długość życia w normie

identyfikacja nosicieli – bezpośrednia i pośrednia analiza DNA

1Impriting genomowy

- Zjawisko fizjologiczne występujące u wszystkich wyższych Eucaryota. Polega na przytłumianiu ekspresji genów poprzez metylację (przyłączanie grup metylowych do DNA). Zachodzi w gemetogenezie (b. wczesny etap rozwoju zarodkowego). Geny które są napiętnowane u mężczyzny są aktywne u kobiety i odwrotnie. W zakresie 1 gatunku wszystkie organizmy mają tak samo napiętnowane komórki somatyczne. Skutki imprintingu ujawniają się w następnym pokoleniu. Uważa się, że proces ten wykształcił się jako: ochrona przed partenogenezą ; jako ochrona przed być może szkodliwym występowaniem pewnych alleli w dwóch aktywnych kopiach; W obrębie chromosomów które są piętnowane znajduje się miejsce tzw. centrum imprintingu, w którym powstaje sygnał do piętnowania zgodnego z płcią (np. pod wpływem hormonów); Mutacje centrum imprintingu → zmiana wzorca piętnowania.

W większości loci genów autosomalnych albo oba allele sa aktywne, albo oba są nieaktywne. W niewielkiej liczbie loci tylko jeden z dwóch alleli jest aktywny, a to, który z nich został zinaktywowany, zależy od jego pochodzenia rodzicielskiego. Piętnowanie odbywa się w czasie gametogenezy i łączy się ze zróżnicowaną metylacją specyficznych miejsc w pobliżu genu. Jednym ze skutków piętnowania jest zróżnicowany obraz kliniczny określonych zaburzeń chromosomowych, w zależności od pochodzenia rodzicielskiego aberracji np. delecja proksymalnej części długiego ramienia chr. 15 w chr. matczynym powoduje objawy zespołu Angelmana, a w ojcowskim – z. Prader-Willego. Krańcowe niezrównoważenie w zawartości materiału genetycznego pochodzenia matczynego i ojcowskiego występuje w zaśniadzie groniastym, w którym obecny jest podwójny materiał ojcowski, brak jest natomiast materiału matczynego. Mimo, że chromosomy są prawidłowe płód nie rozwija się, a łożysko jest całkowicie nieprawidłowe.

2Mutacje założycielskie - przykłady

Mutacja założycielska – jest to specyficzny typ mutacji charakteryzującej się identyczną sekwencją odcinka DNA u wszystkich osób dotkniętych daną mutacją. Osoby obarczone konkretną mutacją założycielską posiadają wspólnego przodka, u którego wystąpiła ona po raz pierwszy. Na podstawie badania długości fragmentów DNA zawierających mutację, można w przybliżeniu określić czas jej powstania. Dane o rozprzestrzenieniu konkretnej mutacji umożliwiają zrekonstruowanie procesów migracji osobników konkretnej populacji[1].

Przykłady hemochromatoza – mutacja w genie HFE

anemia sierpowata – mutacja w genie HbS

mukowiscydoza – mutacja w genie CFTR

zakrzepica – mutacja w genie FV Leiden

tolerancja laktozy – mutacja w genie LCT

toksyczność alkoholu – mutacja w genie ALDH2

głuchota – mutacja w genie GJB2

ślepota – mutacja w genie ABCA4

fenyloketonuria

choroba Taya-Sachsa

3Ch. Huntingtona; genetyka

choroba wynikająca z mutacji dynamicznej pojedynczego genu HD w regionie 4p16.3 kodującego białko o nazwie Huntingtona; dziedziczy się jako cecha autosomalna dominująca; częstość 4-7:100000; mutacja związana jest z występowaniem niestabilnej sekwencji powtórzeń tripletu CAG; u zdrowych osób 10-29 powtórzeń

premutacja 30-35 powtórzeń; u chorych – więcej niż 35 powtórzeń

im większa liczba powtórzeń ponad 50 tym wcześniejsze ujawnienie się objawów choroby; początek choroby zwykle między 50 rokiem życia, chociaż wraz ze wzrostem liczby powtórzeń tripletu CAG w genie HD pierwsze objawy można obserwować w coraz wcześniejszym wieku (tzw. zjawisko antycypacji), jest to silniej wyrażone jeśli zmutowany gen pochodzi od ojca

Objawy: Postępujący zanik neuronów w mózgu (nawet do 25% ubytku), szczególnie w jądrze ogoniastym, skorupie i gałce bladej, wykrywalny w badaniu MRI oraz będący przyczyną pozostałych objawów: Postępująca utrata kontroli motorycznej i obniżenie napięcia mięśniowego, ruchy mimowolne (pląsawica – zespół hipotoniczno-hiperkinetyczny) – prowadzi do częstych upadków i związanych z nimi obrażeń (krwiak podtwardówkowy) – leczenie: benzodiazepiny; Zaburzenia psychiczne – demencja i zaburzenia afektywne (częste samobójstwa) – leczenie: leki antypsychotyczne i przeciwdepresyjne; Problemy z połykaniem (przyczyną śmierci często jest aspiracyjne zapalenie płuc); Śmierć następuje zwykle w ciągu 15 lat od rozpoznania choroby W rodzinach, w których występuje choroba Huntingtona powinny być wykonywa badania molekularne w celu jej wykrycia oraz diagnostyka prenatalna


Wyszukiwarka

Podobne podstrony:
DOBRE RADY PRZED KONCERTEM
C DOCUME~1 GERICOM USTAWI~1 Temp plugtmp 1 plugin lokalizacja przejsc problemy i dobre praktyki rkur
każde pytanie jest dobre
Jak wybrać dobre okna
Lotion cebulowy zapobiegający wypadaniu włosów, Dobre rady i porady, Pielęgnacja włosów
dojrzalosc-psych, Psychologiczne porady dobre dla każdego
Dobre i złe cechy internetu, edukacja i nauka, Informatyka
Bliskość, Psychologiczne porady dobre dla każdego
dobre zwyczaje, PRZEDSZKOLE, Dobre zachowanie, Zasady dobrego zachowania
O duchowości, Rozwój Osobisty Dobre materiały
sprzeglo dobre
technika strzelnicza dobre
jak zbudowac dobre relacje z wnukami
DOBRE Pytania na obronę lic pielęgniarstwo internistyczne
Dobre wychowanie Amor Towles
DOBRE STARE DNI
Dobre tabletki na odchudzanie
Jak pisać dobre e maile

więcej podobnych podstron