Natomiast unikanie światła to jest bardzo charakterystyczne dla porfirii późnych jak państwu powiedziałem objawy toksyczne pojawiają się wyłącznie po ich aktywacji, fotoaktywacji. W związku z tym żeby one wystąpiły to pacjent chorujący na porfirię musi mieć ekspozycję na światło i to zazwyczaj na światło słoneczne. Światło sztuczne jakoś specjalnie nie szkodzi dlatego że w widmie tego światła nie ma promieniowania UV a tutaj gównie UVA jest potrzebne do tego aby aktywować porfiryny. Światło niebieskie w pewnym stopniu ale przede wszystkim UVA powoduje. Ono jest silnie absorbowane przez porfiryny w efekcie one syntetyzują, mają zdolność do biosyntezy wolnych rodników tlenowych i to powoduje uszkodzenie skóry z późniejszymi bliznami, pęcherzami itd. co państwu za chwilę pokarzę. No i teraz w świetle tego co państwu powiedziałem na temat regulacji ALA szczególnie tego ALAS1, picie krwi generalnie będzie rzeczywiście tą chorobę leczyć dlatego że będziemy ją metabolizować. Uwolniony w ten sposób hem i hemina będzie się częściowo wchłaniać powodując możliwość wychwytu tego hemy przez wątrobę, w efekcie supresję ALAS1 i hamowanie objawów chorobowych. Czyli rzeczywiście można powiedzieć że osoby cierpiący na porfirię w pewnym stopniu są od tej krwi zależne. Oczywiście na dzień dzisiejszy nie dajemy nikomu krwi do picia ale robimy tego substytut czyli przetaczamy komuś krew albo przetaczamy właśnie sam hem. No i również nie mogą oni jeść wszystkich rzeczy ponieważ różne czynniki o których wcześniej mówiłem mają one zdolność indukcji tego receptora BXR taką zdolność ma m.in. substancja anicyna znajdująca się w czosnku. W efekcie u tych osób występuje silna awersja do tego związku, a podanie czosnku powoduje gwałtowne nasilenie objawów chorobowych i silny atak porfirii. Jak widzicie państwo tych związków przyczynowo skutkowych jest dosyć dużo. Dają czasem dosyć ciekawe objawy ale to powiem za chwilę na konkretnych przypadkach. Powiedziałem państwu gdzie potencjalnie ale w praktyce spotykamy się z sześcioma typami mutacji tzn sześcioma miejscami bloków metabolicznych w porfiriach natomiast tych mutacji wszystkich jest zdecydowanie więcej. Teraz o co w tym wszystkich chodzi? Jak sobie popatrzycie to dla każdego enzymu wykryto na świecie wiele różnego typu mutacji co powoduje że badanie screeningowe w kierunku porfirii nie mają większego sensu przynajmniej badania molekularne. Dlaczego? Ponieważ jak widzicie dla każdego enzymu mam tutaj na 300 różnych mutacji w związku z tym ich wykrycie wiązałoby się praktycznie z sekwencjonowaniem genu. Tego się na dzisiejszy nie robi aczkolwiek tego typu możliwości już są mamy możliwości analizy DNA m.in. przy udziale macierzy genowych, tak samo sekwencjonowanie całych genów jest już stosunkowo tanie, co powoduje, że potencjalnie możemy przeskanować te geny które są odpowiedzialne za metabolizm hemu i sprawdzić czy pacjent nie jest narażony na występowanie porfirii to ma potencjalne znaczenie u osób u których rodzinnie występowała porfiria więc możemy sprawdzić czy oni te skłonności odziedziczyli i w ten sposób unikać czynników prowokujących ten napad. Natomiast to ciągle nie ma zbyt dużego sensu a czemu to państwu pokażę na kolejnych slajdach. Wracając do naszego podziału. Powiedziałem państwu że porfirie można podzielić ze względu na miejsce bloku metabolicznego na porfirie wczesne czyli zazwyczaj ostre i skórne czyli późne.

W tych porfiriach późnych blok występuje na etapie dezaminazy PBG. Co to powoduje? To powoduje że gromadzi się duża ilość kwasu delta-aminolewulinowego (ALA) czasami jeżeli ten etap występuje później to występuje również duża ilość samego PBG a te związki mają bardzo silne działanie toksyczne, mianowicie wywołują one działanie na układ nerwowy ośrodkowy jak i obwodowy, działają także na miocyty powodując takie zaburzenia jak silne bóle brzucha to może też prowadzić do porażenia jelit. Te bóle brzucha mogą sugerować np. ostre zapalenie wyrostka robaczkowego i często jest to błędnie w ten sposób diagnozowane. To co odróżnia ostry brzuch w przypadku tych porfirii ostrych od ostrego brzucha który rzeczywiście wymaga tej interwencji chirurgicznej to jest niska leukocytoza ponieważ nie zdarza się zapalenie wyrostka robaczkowego z niską leukocytozą natomiast tutaj niska leukocytoza jest bardzo charakterystyczna ponieważ przynajmniej pierwszym etapie choroby nie dochodzi bo to nie jest choroba o podłożu zapalnym. Dopiero w późniejszych etapach dochodzi do indukcji zapalenia i leukocytoza może wzrastać aczkolwiek to też nie jest typowy objaw. Bardzo charakterystyczne dla porfirii są zaburzenia psychiatryczne co w sytuacji kiedy tej porfirii nie zdiagnozujemy co szczególnie wcześniej miało miejsce Ci pacjenci są mylnie klasyfikowani jako pacjenci z chorobami psychicznymi. Często jest to także powodem zamykania ich w ośrodkach zamkniętych ponieważ te objawy mogą być bardzo intensywne. Jednak nie ma tego złego co by na dobre nie wyszło ponieważ czasami te zaburzenia psychiatryczne, zaburzenia także widzenia mogą się przyczynić do tego że tworzony jest taki mały geniusz i tutaj taką osobą podejrzewaną o istnienie porfirii był van gogh dlatego że porfirie powodują zmiany sposobu widzenia. Porfiryny mogą odkładać się w siatkówce, a wczesne porfirie powodują działanie toksyczne na komórki nerwowe znajdujące się w siatkówce w efekcie zmienia to percepcje widzenia, zmienia kolory jakie widzimy a plus do tego zaburzenia psychiatryczne które są charakterystyczne chyba dla wszystkich artystów powodują że taka osoba ma duży potencjał. Oczywiście nie należy iść w tym kierunku ponieważ takim sławnym artystą w dodatku po śmierci staje się jedna osoba na kilka tysięcy więc prawdopodobnie są lepsze drogi do osiągnięcia sukcesu. W tym przypadku diagnostyka jest stosunkowo prosta ponieważ wystarczy oznaczyć ALA i PBG to co jest bardzo charakterystyczne to bardzo duży wzrost kwasu delta-aminolewulinowego sięgający czasem setek a nawet tysięcy razy przekraczający górną granicę normy. To co może też być charakterystyczne dla tych typów porfirii to fakt że pacjent wydalając mocz wydala mocz zupełnie prawidłowy w sensie organoleptycznym, wizualnym. Natomiast jeśli ten mocz zostanie wystawiony na światło słoneczne to po kilku godzinach zmienia barwę i staje się intensywnie najpierw czerwony a potem wręcz czarny. To jest bardzo charakterystyczny obraz porfirii natomiast teraz jest trudno uchwytny ponieważ kiedyś wszyscy mieli wszystko gdzieś i panie w laboratorium zostawiły go gdzie popadnie i co najmniej przez kilka godzin specjalnie się tym nie przejmowały i to powodowało że ten mocz był narażony na działanie światła i zmieniał zabarwienie. Obecnie pomiar ma pewne standardy i przynajmniej pozornie ludzie starają się robić wszystko jak należy więc taka sytuacja nie może mieć miejsca, mocz nie może się naświetlić i tego objawu się przypadkowo nie zaobserwuje ale nic straconego ponieważ wystarczy dodać do tego moczu odczynnika Erliha no i to powoduje też gwałtowną polimeryzację PBG, zmianę struktury, utlenienie i w efekcie powstaje porfiryna o charakterystycznym czerwonym zabarwieniu tak że stosunkowo łatwo się diagnozuje. Nas nie interesuje specjalnie jakie jest stężenie ALA czy PBG tylko sam fakt wykrycie podwyższonego stężenia i testy są zrobione tak że w przypadku prawidłowej syntezie hemu to po prostu ALA i PBG są nie wykrywane w moczu. W przypadku podwyższonego wykrywamy ALA i PBG testem screeningowym, widzimy że coś jest nie tak, wysyłamy próbkę do centrum hematologii w warszawie i sprawa jest załatwiona czyli jest już nie nasza.

Druga sprawa to są tzw porfirie późne czyli skórne tutaj występuje defekt na późnym etapie biosyntezy hemu. W każdym razie doszło już do kondensacji PBG czyli mamy już ugrupowanie tetrapirolowe. Co powoduje że one tylko czekają na możliwość utlenienia się, w efekcie powstają porfiryny ale one są inne porfiryny niż hem ponieważ mają inne podstawniki boczne. Te porfiryny krążą po naszym organizmie gdzie właściwie nie wywołują większych szkód ponieważ są dalej katabolizowane przez układ cytochromów w wątrobie i wydalane do żółci i po kłopocie. Natomiast jeśli taki pacjent naświetli się np. pójdziemy na spacer w słoneczny dzień no to w tym momencie zaabsorbuje to UVA co spowoduje aktywację porfiryn, generację procesów wolnorodnikowych i uszkodzenie skóry dosyć nieprzyjemnie wyglądające.

Jeszcze toksyczny wpływ ALA i PBG to przede wszystkim hamowanie ATPazy w neuronach brzusznych oraz OUN. Bardzo jeszcze istotne że ALA jest analogiem kwasu gamma-aminomasłowego który jak państwo pamiętacie jest jednym z głównych przekaźników o właściwościach hamujących w układzie nerwowym i to z jednej strony powoduje że ci pacjenci mają większą skłonność do udarów ale z drugiej strony jeśli zahamujemy układ hamujący mózgu to mamy silne pobudzenie tak mniej więcej także działa alkohol w odpowiednich stężeniach ale narkotyki także. Daje to bardzo bogatą symptomatologie taką psychoneurologiczną z różnymi ciekawymi możliwościami włącznie z różnymi omamami słuchowymi, wzrokowymi, objawami wytwórczymi tak że potencjalnie bardzo ciekawe objawy oczywiście nie dla pacjenta.

Toksyczny wpływ PBG to jest głównie hamowanie acetylocholiny z zakończeń presynaptycznych czyli zahamowanie neurotransmisji ale także zahamowanie przekaźnictwa nerwowo mięśniowego co powoduje zahamowanie motoryki przewodu pokarmowego i w efekcie np. w ogóle pasażu jelitowego, zmiana ciśnienia krwi itd.. Tak że są to zmiany bardzo poważne które mogą nieleczone doprowadzić do zgonu tego pacjenta i niestety często tak się dzieje. Natomiast druga rzecz to są te porfiryny które proszę pamiętać dopóki one się nie utlenią nazywamy je porfobilinogenami. One są bezbarwne i nie mają żadnych właściwości toksycznych ani żadnych innych właściwości. Po utlenieniu porfobilinogenu do porfiryny zaczynają mieć właściwości o których będzie dalej. To co jest charakterystyczne dla porfiryn to jest charakterystyczne widmo absorpcji w zakresie 440nm? One są w dosyć tzn w większości np. protoporfiryna jest kiepsko rozpuszczalna w wodzie praktycznie nie rozpuszczalna w związku z tym bardzo łatwo przenikają do miejsc bogatych w lipidy np. układu nerwowego czy tkanki tłuszczowej np. podskórnej i w efekcie potem do skóry.