Toksykologia
Wykład 9.11.2011 Aleksandra Bodzek
Mechanizmy działania toksycznego
Działanie toksyczne związków chemicznych może dotyczyć całego ustroju (działanie ogólnotoksyczne) lub wybiórczo do 1 lub kilku narządów (działanie narządowo- lub tkankowotoksyczne np. hepato-, nefro-, kardio-, neuro-, oto-, mielo-, immuno-, embrio-, genotoksyczne).
Uszkodzenie narządowe lub tkankowe, a w krańcowym przypadku śmierć organizmu są końcowym skutkiem wpływu ksenobiotyku na organizm.
Istotą mechanizmów toksyczności są jednak oddziaływania na poziomie molekularnym i komórkowym, które je poprzedzają.
Rozwój działania toksycznego w czasie, jego nasilenie i skutki zależą od:
Rodzaju tkanki – jej wrażliwości na działający czynnik toksyczny i zdolność o regeneracji (np. komórki wątroby – szeroka tolerancja i zdolność do regeneracji)
Warunków narażenia – dawka/stężenie, czas działania, droga wniknięcia
Tzw. rezerwowej pojemności funkcjonalnej
Cztery fazy zatrucia:
Wniknięcie i wchłonięcie trucizny
Osiągnięcie w czasie stężenia przekraczającego siły obronne organizmu
Interakcja z komórkami narządu lub tkanki docelowej
Upośledzenie funkcji, zniszczenie narządu lub śmierć całego organizmu
Począwszy od fazy 3 mechanizm działania toksycznego ma zasadnicze znaczenie.
Mechanizmy działania toksycznego ksenobiotyków:
- wczesne
Receptorowy
Fizykochemiczny
Tzw. mechanizmy specjalne (stres oksydacyjny, zaburzenia homeostazy jonów wapnia)
- odległe
Mutagenny
Kancerogenny
Teratogenny
Mechanizmy wczesne – najpóźniej do kilku tygodni, miesięcy
Mechanizm receptorowy – polega na swoistym oddziaływaniu pomiędzy substancją toksyczną a receptorami zlokalizowanymi na powierzchni lub w cytoplazmie komórek docelowych.
Niektóre substancje toksyczne wnikające do organizmu mogą wiązać się z receptorami jak endogenne ligandy (np. hormony, cytokiny, czynnik wzrostu). Może to wywołać jeden z trzech efektów:
Pobudzenie receptora – ksenobiotyk działa jak agonista (mimetyk) i komórka otrzymuje sygnał zwykle nadmierny i przypadający w nie odpowiednim czasie = reakcja nie adekwatna do potrzeb
Zablokowanie receptora – ksenobiotyk jako antagonista (bloker), komórka nie otrzymuje prawidłowego sygnału = brak prawidłowej reakcji
Modyfikacja fizjologicznej reakcji receptorowej – ksenobiotyk jako tzw. wyzwalacz receptorowy, komórka otrzymuje sygnał nietypowy dla siebie = nietypowa reakcja komórki
O następstwach toksykologicznych reakcji pomiędzy ksenobiotykiem a receptorem decydują:
Siła i trwałość wiązania (wiązanie kowalencyjne, koordynacyjne, jonowe, wodorowe)
Stereoselektywność (lub powinowactwo) – stopień dopasowania strukturalnego
Przykłady ksenobiotyków działających toksycznie:
Atropina
Tubokuroryna
Opioidy
Strychnina
Dioksyny
Insektycydy fosforoorganiczne
Niektóre substancje toksyczne tworzą kompleksy z elementami organizmu nie wyzwalając działania. Elementy te nazywa się „cichymi receptorami” lub „miejscami strat”. Rolę taką mogą odgrywać:
Zapasowa tkanka tłuszczowa – wiążąc polichlorowane insektycydy
Białka krwi
Tkanka kostna
W specyficznych warunkach zmagazynowane tam substancje mogą ulec uwolnieniu i wywołać skutki toksyczne.
Mechanizm fizykochemiczny – polega na oddziaływaniu substancji toksycznej na komórki lub tkanki zależnym od jej specyficznych własności fizykochemicznych (tj. rozpuszczalność, potencjał redoks, stan jonizacji cząsteczki, aktywność powierzchniowa).
Mechanizm ten może być realizowany przez:
Naruszenia stabilności i funkcji błon komórki (toksyny sinicowe, jady żmij, detergenty, związki cynoorganiczne, saponiny)
Inhibicję enzymatyczną (zahamowanie lub zablokowanie kluczowych dla komórki enzymów) – cyjanki, azydki, siarkowodór, metale ciężkie (rtęć, ołów, kadm, arsen)
Wpływ na procesy energetyczne komórek – np. rotenon nitrofenole, fluorooctany – hamują utlenianie węglowodanów
Bezpośrednią reakcję chemiczną między substancja toksyczną a cząsteczkami o ważnym znaczeniu fizjologicznym np. tlenek węgla nitroprusydek sodu, chlorany, azotyny, luizyt
Ośrodkowe działanie depresyjne (dzięki wybitnej lipofilności, niektóre ksenobiotyki gromadzą się we frakcji lipidowej komórek OUN, co powoduje ich uszkodzenie funkcji tzw. depresję ośrodkową). Np. wziewne środki do znieczulenia ogólnego (eter, haloten), lotne rozpuszczalniki organiczne, lotne środki do fumigacji (chlorofarm, benzen, nitrometan)
Mechanizm specjalne – poprzez naruszenie niezależności procesów wewnątrzkomórkowych prowadzą do jej obumarcia (nekrozji). Wyróżniamy dwa mechanizmy specjalne:
Stres oksydacyjny (mechanizm wolo rodnikowy) – substancja toksyczna tworzy w organizmie metabolity o bardzo wysokiej reaktywności (agresywności) chemicznej tzw. wolne rodniki (cząsteczki chemiczne posiadające niesparowane, wolne elektrony). Np. jon ponadtlenkowy, rodnik hydroksylowy. Wolne rodniki gwałtownie reagują z lipidami, białkami, kwasami nukleinowymi komórki, co prowadzi do ich uszkodzenia, zniszczenia a następnie śmierci komórki (jest to stan tzw. „stresu oksydacyjnego”). Np. promieniowanie jonizujące, herbicydy, barwniki azotowe, tetrachlorek węgla, tiofenole
Zaburzenie homeostazy jonów wapnia w komórce prowadzi bezpośrednio do jej śmierci na skutek aktywacji enzymów regulujących proces apoptozy. Np. nitrofenole, chinony, nadtlenki, aldehydy, dioksyny, chlorowcowane węglowodory, jony niektórych metali.
Działania odległe trucizn
Odległe skutki działania toksycznego – procesy rozwijające się po krótszym lub dłuższym okresie utajenia (latencji) przy 1 lub wielokrotnym narażeniu . może dotyczyć organizmu narażonego na działanie trucizny (zmiany w tkankach, narządach, zmiany nowotworowe) lub rozwija się w następnych pokoleniach (zaburzenia genotoksyczne, embriotoksyczne).
Mechanizm mutagenny – polega na uszkodzeniu przez substancje toksyczne materiału genetycznego, czyli na powstawaniu mutacji:
Genowe (punktowe) – dotyczą pojedynczych genów
Chromosomowe – dotyczą całych chromosomów (duplikacja, inwersja, translokacja, delecja, monosomie, polisomie)
Genomowe – dotyczą całego genomu
Mutagenami mogą być pojedyncze związki chemiczne (kwas azotowy, hydroksyloamina) lub całe grupy związków chemicznych: związki alkilujące z jednym lub wieloma podstawnikami, analogi zasad purynowych, pirydynowych, pestycydy, barwniki akrylowe.
Mutacje komórek somatycznych dotyczą pojedynczych osób (nowotworzenie, zaburzenia immunologiczne, hematologiczne) a mutacje komórek płciowych mogą być przenoszone dziedzicznie na potomstwo (wady i zespoły wad genetycznych)
Mechanizm kancerogenny – polega na stymulacji rozwoju złośliwego procesu nowotworowego, czyli kancerogenezy. Związki o udowodnionym lub potencjalnym działaniu rakotwórczym nazywanym kancerogenami. Np. związki nieorganiczne (sole arsenu, chromu, niklu), związki organiczne (benzen, WWA, chlorek winylu), substancje złożone (sadze, smoła, oleje mineralne), substancje mineralne (aflatoksyny, safrole, estry forbolu, mitomycyna C)
Czynniki współrakotwórcze – współdziałają z rakotwórczymi w stymulowaniu rozwoju procesu nowotworowego np.;
Kokancerogeny – same nie mają zdolności rakotwórczych, ale zwiększają zdolność inicjowania rozwoju rakotwórczego związków rakotwórczych p. alkohol i pył azbestowy u palaczy tytoniu
Promotory- związki, które w jednorazowej dawce nie mają działania rakotwórczego ale wprowadzane wielokrotnie wywołują rozwój guza np. chlorowane węglowodory
Niektóre związki rakotwórcze wymagają wstępnej aktywacji metabolicznej i działają dopiero przez aktywne metabolity.
Związki rakotwórcze:
Genotoksycze – uszkadzają geny poprzez wiązanie z DNA komórki np. iperyt, metale ciężkie, WWA
Epigenetyczne – nie wiążą się z DNA, stymulują powstawanie nowotworów w sposób nie zależny od genów np. analogi puryn, ftalony
Mechanizm teratogenny – polega na powodowaniu uszkodzeń strukturalnych lub czynnościowych w okresie rozwoju embrionalnego, zarodkowego lub płodowego. Mechanizm działania teratogennego może polegać na:
Stymulowaniu zaburzeń metabolicznych w organizmie matki, które wtórnie odbijają się na dobrostanie płodu
Zaburzeniu procesów embriogenezy, organogenezy
Bezpośrednim działaniu toksycznym na płód
Działaniu poronnym
Skutki:
Upośledzenie lub śmierć zarodka lub płodu w macicy
Urodzenie się dziecka, ale z wadami
Przykłady związków:
Chinina – w dużych dawkach mechanizm poronny
Aminopertyna
Talidomid
Retinoidy – kwasy wit. A
Etanol
Związki rtęci