Diagnostyka laboratoryjna wykład 4

Ostre zespoły wieńcowe

Stany nagłe

Najczęstsze objawy i dolegliwości bez utraty przytomności będące przyczyną przyjęcia do szpitala w trybie doraźnym:

• Ból w klatce piersiowej- bezpośrednie zagrożenie życia( zawał, niestabilna dławica piersiowa, zator tętnicy płucnej) Najdroższe rozpoznanie(pobyt w izbie przyjęć –koronarografia/PTCA-pomost aortalno-wieńcowy), najczęstszy powód procesów o „błąd w sztuce”

• Podejrzenie zapalenia płuc (duszność)

• Niewydolność serca- wysoka śmiertelność>50% umiera w ciągu 5 lat

• Zaburzenia rytmu serca

• Omdlenia (syncope)

• Objawy ostre ze strony przewodu pokarmowego(biegunki, bóle brzucha, ostry brzuch..)

Kaskada zmian

• Miażdżyca prowadzi do częściowej blokady naczyń wieńcowych na skutek tworzenia blaszki miażdżycowej
  -początkowo małej i stabilnej, brak objawów

• Rozrost blaszki prowadzi do obniżenia przepływu krwi
  -bóle w klatce piersiowej w czasie wysiłku(niedostateczny dowóz tlenu)

• Blaszka staje się niestabilna, pęknięcie blaszki
  -tworzenie zakrzepu

• Nie zamykający skrzep prowadzi do niedotlenienia
  -bóle w klatce piersiowej w czasie spoczynku

• Pełne zamknięcie prowadzi do zawału serca(śmierć komórek)

Blaszka stabilna jest narażona na pęknięcie
Czynniki wpływające na destabilizację i pęknięcie blaszki:

• Wzrost stężenia tzw. Białek zapalnych

• Wzrost aktywowanych komórek zapalnych

• Duża pula limfocytów

• Cienka czapeczka blaszki

• Wzrost ciśnienia przepływu krwi

Ostry Zespół Wieńcowy

Następstwo nierównowagi pomiędzy dopływem krwi/tlenu a zapotrzebowaniem na tlen w określonym obszarze mięśnia sercowego

• Niestabilna dławica piersiowa- ostry proces niedotleniania mięśnia sercowego o ciężkości i czasie trwania niewystarczających dla spowodowania martwicy kardiomiocytów

• Zawał mięśnia sercowego- martwica komórek mięśnia sercowego spowodowana ich długotrwałym niedotlenieniem

• Nagła śmierć sercowa

Zawał serca

• Zmiany załamka T(inwersja)

• Podwyższenie odc.ST w uszkodzeniu pełnościennym

• Obniżenie odc. ST w uszkodzeniu niepełnościennym(podwsierdziowym)

• Obniżenie załamka Q

Niestabilna dławica piersiowa i NSTEMI bez załamka Q prowadzą do niewydolności krążenia

Biochemia OZW

• Wskaźniki lokalnego stanu zapalnego(CRP)

• Wskaźnik trombogenezy i fibrynolizy w naczyniu wieńcowym (D-dimer)

• Wskaźnik uszkodzenia/martwicy komórek myocardium (biomarkery sercow)
  -mioglobina
  -sercowe tropininy T i I
  -CK-MB_mass

Nieodwracalne uszkodzenie następuje zazwyczaj po 30 minutach niedokrwienia.

Przewlekłe niedotlenienie-zwiększona odporność komórek na niedobór tlenu.

Po 30-60 minutach, komórki zaczynają obumierać;

80%% zagrożonych komórek obumiera w ciągu 3 godzin, prawie 100% w ciągu 6 godzin niedokrwienia.

Śmierć komórki
Liczne czynniki mogą wpływać na produkcje energii w komórce.
Deficyt energii mogą powodować:

• Hypoxia

• Niedokrwienie

• Anoxia

• Toksyny

• Produkty metabolizmy

Deficyt energii powoduje degradację i wzrost przepuszczalności błon plazmatycznych, uwolnienie składników komórki:

• Jonów

• Metabolitów

• Makrocząsteczek

Właściwości markerów
Determinanty:
1.lokalizacja w komórce(cytoplazma, mitochondrium, itd.)

2.Droga przejścia do osocza
Prosta=kontakt bezpośredni
Złożona=przestrzeń śródmiąższowa do limfatycznej

3.Mechanizmy usuwania z osocza

Jako pierwsze pojawiają się Jony(K⁺,PO₄^2-), kolejne pojawiają się Metabolity(mleczany, adenozyna), ostatnie i najdłużej utrzymujące się są Makrocząsteczki(AST,LDH,LDH1,CK,CKMB,Troponiny i inne)

CK-MB aktywność

Oznaczana już od 40 lat. Złoty standard biochemicznych markerów uszkodzenia(martwicy) m. sercowego- punkt odniesienia do innych markerów.

Wysoka swoistość (lecz nie absolutna!). Dla zwiększenia swoistości:
CK-MBwskażnik=(CK-MB/CK całkowite)x100%

Zawał wyklucza się jeśli CK-MBwskaźnik <5-6%

CK-MB wzrasta w 4-6 h od pierwszych objawów zawału, w pierwszych godzinach niewielka czułość diagnostyczna. Dla jej zwiększenia należy wykonywać oznaczenia w seriach co 3h w okresie do 9-12h (czułość i swoistość diagnostyczna wzrasta >90%)

Przydatny:

• W diagnostyce zawału

• W wykryciu ponownego zawału lub powiększeniu obszaru zawałowego

• Do oceny reperfuzji po leczeniu trombolityczny

Wady:

• Niska czułość diagnostyczna w pierwszych godzinach zawału

• Niezupełna swoistość dla m. sercowego!!!

• Jeśli CKMB wskaźnik >30%, czasem 60% lub >100% oznaczenie nieprzydatne ze względu na ograniczenia metodyczne(test wykrywa wtedy coś innego niż CKMB)

CKMB masa

CKMB masa

• Wzrost stężenia masy następuje szybciej i wyraźniej niż wzrost aktywności CK-MB(po ok 1h) i cechuje się wyższą czułością i swoistością diagnostyczną, również dla pierwszych godzin po zawale. (Można też wykorzystać oznaczanie izoform CK: CKMB₁ i CKMB₂(elektroforeza)

• Jest to wczesny marker, swoisty marker uszkodzenia(martwicy)->zawału

• W monitorowaniu „dorzutu” zawału

• Stężenie podwyższone do 7-10 dni-oznaczane co 24h

• W wykluczeniu zawału- duża efektywność diagnostyczna

• Do oceny reperfuzji po leczeniu trombolitycznym(mioglobina z wyboru)

Wady:

• Wzrost masy w rozległych uszkodzeniach mięśni prążkowanych

• Nieprzydatny do późnej diagnostyki zawału

Mioglobina

Białko cytoplazmatyczne m. szkieletowych i m. sercowego.

Zawiera układ hemu i stanowi mięśniowy rezerwuar tlenu.

Najwcześniejszy marker, spośród stosowanych rutynowo, zawału m. sercowego, ale..
Wykrywalne stężenia już po 2-2,5h od zawałowego napadu bólu. Maksimum stężeń już po 8h. podwyższone poziomy utrzymują się do 12-24h. Niska czułość diagnostyczna, rzędu 35-60%!
Wady: Zupełny brak swoistości w stosunku do mięśnia sercowego!!!

Mioglobina i dorzut zawału

Wzrost stężenia w chorobach i urazach mięśni szkieletowych, po masywnych iniekcjach domięśniowych, intensywnych ćwiczeniach fizycznych, w niewydolności nerek(spadek wydalania) wskutek działania niektórych toksyn bakteryjnych i leków. Stąd wskazane oznaczenie równoległe markerów swoistych: CKMB masa lub troponiny

Reperfuzja

„Washout” phenomenon(zjawisko wymywania)- enzymy i białka są wymywane z naczyń niedrożnych w chwili rewaskularyzacji.

Wczesny szczyt stężeń tych białek z wysokim ich stężeniem we krwi świadczy o udrożnieniu naczynia.

Oznaczenie stężenia mioglobiny w surowicy- testem z wyboru do oceny skuteczności leczenia trombolitycznego, a ostatnio dobrym wskaźnikiem reperfuzji po koronaroplastyce(PTCA). Po dobrze wykonanej PTCA wzrost stężenia wynosi od 2 do 6 razy.

Ze względu na 2 cechy: krótki czas półtrwania we krwi(t_1/2=10min) i duże narastanie stężenia po reperfuzji MIOGLOBINA JEST NAJLEPSZYM BIOMARKEREM UDROŻNIENIA NACZYNIA(bez względu na metodę leczenia!)

Budowa miofibryli

Troponiny-marker z wyboru jako wskaźnik niedotlenienia mięśnia sercowego ABSOLUTNA SWOISTOŚĆ!

Troponiny- białka znajdujące się we włókienkach mięśniowych(miofibrylach) stanowiące składnik filamentów cienkich. Biorą udział w regulacji cyklu skurczowo-rozkurczowego mięśni. Troponiny tworzą kompleks złożony z pojedynczych cząsteczek TnC,TnI i TnT.

Troponiny w komórce

• Grupa cienkich białek filamentowych biorących udział w skurczu mięśnia sercowego

-Troponina C=wiążąca wapń
-Troponina T=wiążąca tropomiozynę
-Troponina I=składnik hamujący

• Troponina C jest identyczna we wszystkich typach mięśni!!!

• Formy specyficzne dla serca: troponina T i Troponina I
  -kodowane przez odrębne geny wykazujące ekspresje tylko w sercu
  -całkowicie specyficzne dla mięśnia sercowego

• Pula cytoplazmatyczna i związana z fibrylami
  -uwalniana wcześnie po uszkodzeniu(cytoplazmatyczna: wykrywana do 3h)

-ciągłe uwalnianie daje długi okres trwania w osoczu
-10-14dni po zawale
-nieużyteczne w diagnozowaniu ponownego zawału ani przez co najmniej dwa tygodnie po operacji na sercu

Troponina-marker z wyboru

Stężenie troponin u ludzi zdrowych jest bardzo niskie, rzędu 0,1-1ng/ml. Cechuje je duża dynamika w zawałach wzrost stężeń wynosi do 40-60 x ponad „normę”.

Czułość diagnostyczna wzrasta w kolejnych godzinach od początku zawału do 95% po 48h. Swoistość diagnostyczna przekracza 95% (mały odsetek wyników fałszywie dodatnich), nawet u pacjentów z urazami mięśni szkieletowych.

Zbyt późne narastanie stężeń troponin w rozwijającym się zawale. W konsekwencji zbyt słaba czułość diagnostyczna dla rozpoznania zawału ( szczególnie NSTEMI) w momencie przyjęcia do szpitala( w ciągu pierwszych 3-6h od wystąpienia objawów klinicznych nie przekraczająca 50-60%)

Założono, że zwiększenie czułości analitycznej o ok. 1 rząd wielkości przy zachowaniu nie precyzji
(+/- )<10% zwiększy istotnie czułość diagnostyczną.

Wysokoczułe troponiny

• Wprowadzając do praktyki klinicznej i laboratoryjnej troponiny o wysokiej czułości uzyskano (z założeń wstępnych) znaczny wzrost czułości, kosztem spadku swoistości diagnostycznej!

• Podwyższone stężenie troponin w surowicy odzwierciedla każde uszkodzenie miokardium(nie tylko związane z ostrym zespołem wieńcowym)

INTERPRETACJA WYNIKU WYMAGA WIĘC UWZGLĘDNIENIA KONTEKSTU KLINICZNEGO, KTÓRY POZOSTAJE NADAL ELEMENTEM NAJWAŻNIEJSZYM

• Tym samym w podejrzeniu zawału serca oznaczenie stężenia troponin nie jest testem typu jest zawał/nie ma zawału.

Troponiny ujemne/dodatnie vs troponiny wykrywalne/podwyższone

Troponina to marker martwicy

• Troponiny NIE są markerami zawału serca!!! Są wskaźnikami uszkodzenia kardiomiocytów, co w określonych warunkach klinicznych może objawiać się jako zawał serca.

• Jeżeli wzrost stężenia troponiny nie ma miejsca w sytuacji klinicznej odpowiadającej niedotlenieniu m. sercowego, należy uwzględnić inne poza sercowe mechanizmy uszkodzenia kardiomiocytów lub wystąpienie chorób poza sercowych

• Stężenie troponin może być zwiększone w wielu innych chorobach. Rozpoznanie zawału serca bez uniesienia odcinka ST(NSTEMI) nie powinno się opierać wyłącznie na ocenie poziomu biomarkerów

Troponiny w populacji zdrowej

• Jako przyczynę obecności troponin we krwi u ludzi zdrowych podaje się fizjologiczną odnowę tkanki miokardium. Odnowa ta wynosi 1% puli kardiomiocytów rocznie u ludzi młodych(25lat) i obniża się do 0,45% u osób starszych(75lat)

• Szybkość tego obrotu komórkowego jest niewielka w ciągu przeciętnego trwania życia człowieka wyminione zostaje niespełna 50% kardiomiocytów

Kiedy rosną troponiny:

• Uraz mięśnia sercowego(mechaniczny, operacja kardiochirurgiczna, masaż serca)

• Kardiowersja/defibrylacja

• Niewydolność serca

• Kardiomiopatia przerostowa

• Rozwarstwienie aorty

• Wada zastawki aortalnej

• Zatorowość płucna

• Zaburzenia rytmu

• Rabdomioliza obejmująca serce

• Niewydolność nerek

• Ostre stany neurologiczne(udar mózgu, krwotok podpajęczynówkowy)

• Choroby z naciekaniem mięśnia sercowego(skrobiawica, hemochromatoza, sarkoidoza)

• Ciężki stan ogólny(sepsa, niewydolność oddechowa, oparzenia, szczególnie> 30% pow. Ciała)

• Działanie leków kardiotoksycznych

Kryteria dla testu

• Interpretacja wyników stężeń hs-Tn opiera się na tych samych założeniach jak dotychczasowych testów troponinowych:
  -poziom decyzyjny:99.percentyl populacji referencyjnej(zdrowej?)
  -CV dla wartości 99.percentyla<10%

Marker	Początek wzrostu stężenia	Maksimum stężenia	Czas wzrostu stężenia	Użyteczność diagnostyczna	Swoistość dla serca
CK-MB mass	4-6h	16-20h	Do 18-30h	3-48h	++
Mioglobina	1-2h	4-6h	Do 8-12h	2-12h	+
cTnI	4-6h	18-24h	Do 5-7dni	4h-4dni	++++
cTnT	3-5h	18-24h	Do 5-7dni	4h-5dni	++++
H-FABP	30-60min	4-8h	Do 8-12h	0-12h	++++

H-FABP

H-FABP

Sercowo swoiste, w dużym stężeniu w cytoplazmie kardiomiocytów(0,5mg/g tkanki), w małym stężeniu w mięśniach prążkowanych (0,05mg/gtkanki) w śladowych ilościach w tk. nerwowej w mózgu. Bierze udział w utrzymaniu homeostazy lipidowej-transport WKT.

Stężenie H-FABP w osoczu wzrasta z wiekiem- w stanie zdrowia mediana wynosi 1,5mikrograma/L

Stężenie H-FABP w osoczu szybko wzrasta i obserwuje się znamienny jego wzrost już po 30 min od wystąpienia objawów.

Kliniczne zastosowanie hsTn

• W diagnozowaniu zawału m. sercowego i MMI(minor mycardial injury)- 2 punkty odciencia wartości stężeń(różne dla różnych metod oznaczania) Dziś jeden!

• W ocenie ryzyka powikłań OZW-od niestabilnej choroby wieńcowej do zawału serca

• Jako wskaźnik prognostyczny wystąpienia zawałów lub nagłej śmierci sercowej w najbliższym czasie (wskazane łączenie z hsCRP)

• Do oceny reprefuzjo po zawale serca leczenie trombolityczne i po zastosowaniu koronaroplastyki (większą czułość i swoistość ma tu mioglobina)

• Do oceny ryzyka powikłań po PTCA(cTn>3xcutoff=niezależny czynnik ryzyka powikłań)

• W izbie przyjęć do krótkiej obserwacjo chorego z bólem piersiowym

• Do wykrywania zawału śródoperacyjnego u pacjentów w operacjach niekardiologicznych.

• UWAGA! Troponiny nie są przydatne do monitorowania przebiegu zawału-„dorzut” może być nie widoczny ze względu na dwufazowe uwalnianie troponin

Markery Trombogenezy

• Podwyższone stężenie fibrynopeptydu A (FPA) we krwi we wczesnej fazie zawału serca-czynnik ryzyka śmierci sercowej

• Podwyższone stężenie wskaźników trawienia fibryny: produktów degradacji fibryny i fibrynogenu (FDP) i dimeru-D –czynniki ryzyka powikłań zawału serca

• Wykrycie aktywacji układu krzepnięcia i/lub fibrynolizy jest istotne dla stratyfikacji ryzyka u chorych z objawami ostrych zespołów wieńcowych

Nowa „definicja zawału”

Utrzymana została klasyfikacja zawałów na 5 podstawowych typów, z czego dla 3 podstawowych typów określenia pozostały niezmienione

1. Spontaniczny zawał serca-spowodowany niedokrwieniem mięśnia sercowego w przebiegu pęknięcia blaszki miażdżycowej, erozji lub dyssekcji

2. Zawał serca wtórny do niedokrwienia-spowodowanego zwiększonym zapotrzebowaniem lub zmniejszoną podażą tlenu, np. w sytuacji spontanicznego skurczu naczyń wieńcowych, zatoru tętnicy wieńcowej, niedokrwistości, zaburzeń rytmu serca, nadciśnienia lub hipotonii

3. Nagły zgon sercowy(nagle zatrzymanie krążenia) często z objawami niedokrwienia z towarzyszącym uniesieniem odcinka ST lub potwierdzoną angiograficznie i/lub autopsyjnie obecnością skrzepliny w naczyniu wieńcowym, które wystąpił przed uzyskaniem wyniku markera martwicy lub przed jego uwolnieniem do krwi

Wzrost stężenia troponiny (cTnI lub cTnT) powyżej 99-tego percentyla populacji referencyjnej.

Dla zawałów około proceduralnych (typ 4i5) zmieniono kryteria i poziomy decyzyjne stężenia biomarkerów(troponin).

4a. Martwica komórek mięśnia sercowego spowodowana niedokrwieniem podczas przezskórnej angioplastyki wieńcowej

>5x od 99 percentyla u pacjentów z wyjściowym stężeniem troponiny poniżej 99percentyla: albo wzrost stężenia troponiny >20% od wyjściowego stężenia troponiny (podwyższonego))

4b.Martwica mięśnia sercowego związana z zakrzepicą w stencie, potwierdzona badaniem angiograficznym lub autopsyjnym

Przynajmniej w jednym pomiarze musi ono przekraczać wartość 99percentyla

5 Martwica komórek mięśnia sercowego spowodowana niedokrwieniem w czasie zabiegu pomostowania aortalno-wieńcowego

>10x od 99 percentyla u pacjentów z wyjściowym stężeniem troponiny poniżej 99 percentyla wraz z objawami dodatkowymi jak nowe patologiczne załamki Q lub LBBB w EKG lub angiograficzne potwierdzenie okluzji w naczyniach lub zmiana kurczliwości w badaniach obrazowych.

Zaleca się wykonanie 2-3 oznaczeń hsTn

-przy przyjęciu

-po 3 dalszych godzinach

-opcjonalnie po dalszych 3h( czyli 6h od przyjęcia)

W różnicowaniu uszkodzenia mięśnia sercowego zwrócić uwagę na dynamikę zmian stężenia!!!!

Zawsze w powiązaniu ze stanem klinicznym!!!!!

Marker	Wczesne wykrywanie	szczyt	Kliniczna użyteczność
Mioglobina	1-4h	6-7h	24h
CK-MBmass	3-12h	12-18h	2-3dni
c TnT	4-12h	12-48h	5-15dni
cTNI	4-12h	12-24h	5-7dni
IMA (niedotlenienie!)	Kilka minut	2-4h	6h
hFABP	30-60min	4-8h	12h