Toksykologia
Zakres działania toksykologii
Toksykologia - nauka interdyscyplinarna wyodrębniona z biologii, chemii, medycyny, weterynaryjnej, farmakologii i innych dziedzin.
Dzieli się ją umownie na toksykologię teoretyczną i toksykologię stosowaną.
Nazwa "toksykologia" wywodzi się od greckiego słowa τόξον (toxon) - "łuk" oraz toxicos - substancja, którą zatruwano strzały.
Zakres działania toksykologii
Toksykologia zajmuje się badaniem własności czynników toksycznych i negatywnymi skutkami ich oddziaływania na organizm. Takimi własnościami są na przykład:
toksyczność - bezpośrednie wywoływanie objawów chorobowych
mutagenność - powodowanie zmian genetycznych
kancerogenność - powodowanie zmian nowotworowych
teratogenność - powodowanie wad rozwojowych płodu
alergogenność - wywoływanie alergii.
Zakres działania toksykologii
Toksykologię dzieli się na:
toksykologię ogólną - zajmuje się definiowaniem podstawowych pojęć
toksykologię szczegółową - bada i opisuje trucizny
toksykologię doświadczalną - opracowuje modele badawcze i zajmuje się śledzeniem losu trucizn w organizmie.
Zakres działania toksykologii
Analiza toksykologiczna - zespół czynności mających na celu ustalić obecność i stężenie toksycznych związków chemicznych.
W zależności od tego jakich organizmów dotyczy ta analiza wyróżnia się:
humanotoksykologię - analiza organizmów ludzi
zootoksykologię - analiza organizmów zwierząt
fitotoksykologia - analiza organizmów roślin.
Do najnowszych metod badania toksyczności środowiska należy analiza bioindykacyjna. Obserwuje się w niej efekty letalne i subletalne organizmów wskaźnikowych, np.: bakterii, glonów, pierwotniaków, skorupiaków, mchów, porostów i innych.
Ekotoksykologia - dziedzina toksykologii, której przedmiotem jest wpływ ksenobiotyków na biotyczne składowe ekosystemów.
Zakres działania toksykologii
Ksenobiotyk - obca substancja w organizmie, który ani jej nie produkuje, ani nie jest mu potrzebna do jego procesów., krócej, substancja obca, egzogenna, materiał antropogenny. Pod nazwą "ksenobiotyk" kwalifikuje się wszystko - lekarstwa, trucizny, środki produkowane przez przemysł, jak kosmetyki, środki ochrony roślin, środki owadobójcze, używki, mykotoksyny ale także i konserwanty będące w żywności ... , Jednym słowem "wszystko" co obce.
Trucizny, zatrucia i ich przyczyny
Trucizna jest to substancja, która po wchłonięciu do organizmu lub wytworzona w organizmie powoduje zaburzenie jego funkcji lub śmierć.
Każda substancja obecna w środowisku w postaci stałej, ciekłej lub gazowej wywierająca szkodliwy wpływ uchodzi za substancję skażającą otoczenie.
Toksyczność – Dawka – Skutek
Substancje uchodzące za szkodliwe wywołują określone efekty biologiczne lub zdrowotne, które występują podczas narażenia lub w okresie późniejszym, a także w następnych pokoleniach.
Bardzo toksyczna substancja powoduje te skutki po podaniu bardzo małych ilości (dawek), natomiast substancja mało toksyczna wywiera działanie szkodliwe po podaniu w odpowiednio dużej ilości.
Ocena toksyczności
Przy ocenie toksyczności należy brać pod uwagę:
ilość (dawkę) substancji podanej lub wchłoniętej
drogę podawania (np. wdychanie, podanie doustne, na skórę, wstrzyknięcie)
częstość podawania (jednorazowo, kilkakrotnie)
czas potrzebny do wystąpienia zmian (efektów) niekorzystnych oraz
zakres i stopień uszkodzenia.
Narażenie
Narażenie (ekspozycja) jest to fizyczny kontakt żywego organizmu z czynnikiem chemicznym, fizycznym lub biologicznym, wyrażony stężeniem lub natężeniem i czasem trwania
Podczas narażenia może następować pobranie substancji chemicznej, a następnie jej wchłonięcie, które opisuje się dawką wchłoniętą.
Narażenie wyrażone jest także przez stężenie substancji w powietrzu bądź w wodzie do picia lub przez dawkę pobraną, tzn. ilość wprowadzoną do organizmu wraz z odpowiednim nośnikiem, tj. powietrzem, wodą do picia lub żywnością.
Efekt
Efekt jest to każda biologiczna zmiana w organizmie, narządzie lub tkance spowodowana lub związana z narażeniem na substancję chemiczną
Efekt szkodliwy jest to nieodwracalna zmiana biologiczna pojawiająca się podczas lub po zakończeniu narażenia. Jest to zaburzenie czynnościowe lub uszkodzenie morfologiczne, które może wpływać na wydolność całego organizmu lub może zmniejszyć jego sprawność w warunkach dodatkowego obciążenia, a także może zwiększyć jego wrażliwość na działanie innych czynników.
Efekt
Zmiany niekorzystne lub „anormalne" występują wówczas, gdy wyniki pomiarów znajdują się poza zakresem wartości prawidłowych.
Zakres wartości prawidłowych jest oznaczany na podstawie pomiarów wykonanych w grupie osobników uznawanych za zdrowych
Zakres wartości prawidłowych wyrażony statystycznie jako 95% przedział ufności dla wartości średniej lub dla poszczególnych osobników jako 95% przedział tolerancji, ustalony przy założonym wcześniej poziomie ufności (95 lub 99%).
Efekt - działanie niekorzystne, szkodliwe albo niepożądane dla zdrowia może być odwracalne lub nieodwracalne.
W przypadku skutków nieodwracalnych odchylenia pozostają lub nawet nasilają się po zakończeniu narażenia.
Niektóre skutki toksycznego działania substancji chemicznych, jak: uszkodzenie płodu, mutacje, nowotwory złośliwe, choroby neurologiczne, marskość wątroby lub rozedma płuc są na ogół nieodwracalne.
Efekt
O swoistej toksyczności i odległych skutkach działania różnych ksenobiotyków świadczą:
choroby nowotworowe
zmiany genetyczne
uszkodzenia immunologiczne
zaburzenia psychiczne
wady rozwojowe, których etiologia łączy się z embriotoksycznością i teratogennością.
Definicje stężeń
Obecnie w toksykologii przyjęte są następujące definicje stężeń w narządach lub układach i komórkach:
Stężenie krytyczne w komórce jest to stężenie, przy którym zachodzą zmiany czynnościowe komórki odwracalne lub nieodwracalne, niepożądane lub szkodliwe.
Narządem krytycznym nazywamy narząd, który jako pierwszy osiąga stężenie krytyczne substancji toksycznej.
W narządzie tym występują najczęściej efekty działania toksycznego
Za efekt krytyczny, zdrowotny przyjęto swoisty efekt lub jego prekursora w warunkach narażenia na substancję chemiczną.
Dawki - działanie toksyczne substancji chemicznej zależy od jej dawki i stężenia w atakowanym narządzie lub układzie
Dawka jest to ilość substancji chemicznej podana, pobrana lub wchłonięta do organizmu w określony sposób warunkuje brak lub wystąpienie efektów biologicznych wyrażonych odsetkiem organizmów odpowiadających na tę dawkę.
Podawana ona jest w jednostkach wagowych na masę lub powierzchnię ciała, niekiedy dodatkowo na dobę (g/kg m.c./24 godz.)
Ocena dawki
Do oceny wchłoniętej dawki istnieje pięć podstawowych pojęć:
a) stężenie w punkcie narażenia
b) intensywność kontaktu (ekspozycji)
c) częstotliwość trwania narażenia
d) masa ciała
e) uśredniony czas narażenia.
Działanie dawki - podział
W zależności od skutków (efektów) wywoływanych przez ksenobiotyki rozróżnia się następujące dawki:
Dawka graniczna lub dawka progowa
Dawka lecznicza
Dawka toksyczna
Dawka śmiertelna
Działanie dawki - podział
Dawka graniczna lub dawka progowa (dosis minima, DM)
Jest to ilość substancji, która wywołuje pierwsze spostrzegalne skutki biologiczne
Nazywamy to progiem działania, który jest zdefiniowany jako najmniejszy poziom narażenia lub najmniejsza dawka, które powodują zmiany biochemiczne, przekraczające granice przystosowania homeostatycznego.
Dawka lecznicza (dosis therapeutica, dosis curtiva, DC). Wykazuje działanie farmakoterapeutyczne i nie wywołuje istotnych zakłóceń procesów fizjologicznych.
Dawka toksyczna (dosis toxica, DT) jest to ilość substancji, która po wchłonięciu do organizmu wywołuje efekt toksyczny.
Dawka śmiertelna (dosis letalis, DL) jest to ilość substancji powodująca śmierć organizmu po jednorazowym podaniu.
We współczesnej toksykologii ważną rolę odgrywa ostatnia z podanych dawek określana następująco: dawka śmiertelna medialna (median lethal dose, LD50
Jest to statystycznie obliczona na podstawie wyników badań doświadczalnych ilość substancji chemicznej, która powoduje śmierć 50% organizmów badanych po jej podaniu w określony sposób.
Rodzaje zatruć
Biorąc pod uwagę dynamikę, mechanizm oraz działanie trucizny na organizm zatrucia można podzielić na:
Zatrucia ostre
Zatrucia podostre
Zatrucia przewlekłe
Zatrucia ostre
Zatrucia ostre. Charakteryzują się one szybkim rozwojem szkodliwych zmian w organizmie, powstających w ciągu krótkiego czasu po wprowadzeniu jednorazowej dawki trucizny dożołądkowo, inhalacyjnie lub po naniesieniu na skórę. Na ogół objawy uszkodzenia lub śmierć występują po 24 h.
Charakteryzują się przeważnie dużą dynamiką objawów klinicznych.
Zatrucia podostre
Zatrucia podostre. Szkodliwe zmiany w organizmie występują mniej gwałtownie po podaniu jednorazowej lub kilkakrotnej dawki. W zatruciach podostrych wykrycie powstałych zmian patologicznych jest często możliwe po zastosowaniu fizjologicznych badań czynnościowych narządów.
Zatrucia przewlekłe. Powstają wskutek działania małych dawek trucizny podawanych przez dłuższy okres na ogół pod wpływem kumulacji trucizny w organizmie. Zatrucia przewlekłe powstają zwykle w wyniku zatruć przypadkowych, np. przebieg zatruć zawodowych ma przeważnie charakter przewlekły.
Substancje toksyczne, zanieczyszczające środowisko człowieka, występują przeważnie w tak małych stężeniach, że wywołują tylko działanie przewlekłe.
Reakcja organizmu
Reakcja organizmu na wnikanie związków toksycznych zależy od:
ich właściwości fizykochemicznych
drogi wchłaniania
dawki
płci
wieku
ogólnego stanu zdrowia i odżywiania
czynników zewnętrznych, jak: temperatura, okres narażenia, wilgotność powietrza itp.
Zatrucia występujące wśród ludzi można podzielić na:
Zatrucia rozmyślne (samobójcze lub zbrodnicze)
Zatrucia rozmyślne, zwłaszcza lekami, stanowią ciągle ważny problem społeczny.
Najczęściej w tym celu były używane: barbiturany, chinina, leki uspokajające, tabletki od bólu głowy, tal, fosforek cynku, a ponadto gaz świetlny, nieraz ze znaczną dawką alkoholu etylowego.
W zatruciach zbrodniczych najczęściej są używane: arszenik, strychnina, sublimat, cyjanek potasu. Obecnie do prób samobójczych najczęściej są wykorzystywane opiaty (amfetamina, opiaty w połączeniu z lekami z grup benzodiazepin, barbituranów, fenotiazyn).
Zatrucia przypadkowe. Stanowią one nadal poważne zagrożenie ze względu na to, że ulegają im nie tylko poszczególne osoby, lecz także często duże grupy społeczne.
Zatrucia te mogą być ostre, jak w przypadku zatruć rozmyślnych lub przewlekłe.
Z zatruciami przypadkowymi można się często spotkać w życiu codziennym, np. omyłkowe podanie leków lub ich przedawkowanie, zatrucia chemikaliami używanymi w gospodarstwie domowym, spożywanie żywności nie tylko skażonej mikroorganizmami, lecz także zanieczyszczonej substancjami toksycznymi, a szczególnie środkami ochrony roślin.
Przyczyny i struktura zatruć
Według aktualnych danych, najczęstszą przyczyną ostrych zatruć stanowią leki
Poza lekami liczne zatrucia powodują alkohole i tlenek węgla.
Najwyższy wskaźnik śmiertelności wśród analizowanych czynników toksycznych był spowodowany przez alkohol
Czynniki warunkujące toksyczność
Właściwości fizykochemiczne substancji toksycznych
Budowa chemiczna związku
Czynniki biologiczne
Czynniki genetyczne
Czynniki osobnicze, choroby, czynniki środowiskowe
Właściwości fizyko-chemiczne trucizn
Duże znaczenie w toksykologii ma rozpuszczalność substancji toksycznej w wodzie i w lipidach.
organizm ludzki stanowi środowisko wodne, a barierami warunkującymi rozprzestrzenianie się w nim związków są błony komórkowe o strukturze białkowo-lipidowej.
W biologii i toksykologii, podobnie jak w chemii, w pełni obowiązuje zasada reaktywności sformułowana przez starożytnych alchemików — substancje nie reagują, jeżeli nie są rozpuszczone.
Wiele groźnych trucizn charakteryzuje się dobrą lub bardzo dobrą rozpuszczalnością.
tylko związki toksyczne rozpuszczalne w wodzie i lipidach stanowią zagrożenie dla organizmu ludzkiego i zwierzęcego.
Związki, takie jak siarczki (PbS), niektóre siarczany (BaSO4), praktycznie nierozpuszczalne nie stanowią zagrożenia.
O toksyczności substancji decydują m.in. nie tylko rozpuszczalność w wodzie i (lub) lipidach, lecz także współczynnik podziału (R), czyli iloraz stężeń substancji, najczęściej w temp. 37°C, w 2 nie mieszających się ze sobą fazach w chwili ustalenia się stanu równowagi.
Wartości współczynnika podziału olej-woda mieszczą się w szerokich granicach — od ułamka przez jednostki do wielkości kilkuset czy kilku tysięcy
wskazując na lipofilny charakter substancji i jej łatwe przechodzenie przez bariery lipidowo-białkowe oraz dużą zdolność gromadzenia się w tkance tłuszczowej.
Współczynnik podziału
Współczynnik podziału określa często siłę działania toksycznego związku, czasem wbrew jego reaktywności i budowie chemicznej.
Ma to miejsce w przypadku większości środków odurzających, których działanie farmakodynamiczne i toksyczne zwiększa się wraz ze wzrostem współczynnika podziału olej-woda (eter, alkohol, uretany, barbiturany).
Inne współczynniki podziału, jak:
woda-powietrze
olej-powietrze
bardzo często ograniczają drogi wchłaniania trucizny.
Współczynnik podziału olej - powietrze wskazuje na łatwe wchłanianie substancji z powietrza przez skórę
współczynnik woda-powietrze określa dobre wchłanianie trucizny przez płuca.
Współczynnik podziału
Wyznaczanie współczynnika podziału badanego związku chemicznego sprowadza się do oznaczenia jego stężenia in vitro w 2 równych objętościach oleju i wody po ustaleniu się równowagi w temp. 37° C.
Jako fazę olejową stosuje się najczęściej olej zwierzęcy, roślinny lub mineralny, który imituje tkankę tłuszczową.
Woda jest natomiast odpowiednikiem krwi.
Dysocjacja a działanie toksyczne
Stała dysocjacji
Iloczyn stężenia powstałych w wyniku dysocjacji jonów odniesiony do stężenia niezdysocjowanych cząstek kwasu
np. CH3COOH H+ + CH3COO-
Stała dysocjacji
Spotykane wartości stałych dysocjacji są z reguły bardzo małe dlatego w chemii wprowadzono pojęcie pKa, ujemnego logarytmu dziesiętnego stałej dysocjacji (- log Ka), który w podanym przykładzie wynosi pKa - 4,76.
Analogicznie wprowadza się wartości stałych dysocjacji i ich logarytmów ujemnych dla zasad pKh i soli pKs.
Wymową tych wielkości jest ocena mocy kwasu, zasady, którą wyrazić można następująco: im jest mocniejszy kwas, tym jest większa jego dysocjacja i tym mniejsza wartość pKa.
pH roztworu
Zwiększenie dysocjacji elektrolitu w roztworze wodnym zależy od pH roztworu.
Jeżeli pH roztworu jest większe od pKa związku, to kwasy występują w wodnym roztworze przeważnie w formie zdysocjowanej, a zasady w niezdysocjowanej
Odwrotnie, gdy pH jest mniejsze od pKa związku, wówczas kwasy są niezdysocjowane, natomiast zdysocjowaną formę mają zasady.
Tylko cząstki pozbawione ładunku łatwo przechodzą przez barierę błon:
słabe kwasy w roztworze pH mniejszym od swego pKa są słabo zdysocjowane, podczas gdy w pH większym od pKa tworzą liczne jony
odwrotnie zachowują się słabe zasady, które w roztworze o pH większym od swego pKa nie dysocjują
np. słabe kwasy dobrze wchłaniają się z żołądka w przeciwieństwie do zasad, które wchłaniają się bardzo wolno
Zmiana pH w żołądku pociąga za sobą zmianę procentu wchłaniania, np.:
kwas salicylowy i kwas benzoesowy wolniej się wchłaniają po zalkalizowaniu treści żołądka do pH 8, w którym występują już w postaci zdysocjowanej.
Zasady – anilina i chinina – w zasadowym soku żołądkowym (pH 8) znajdują się w formie niezdysocjowanej i są dobrze wchłaniane.
Podobną ważną rolę odgrywa zmiana pH przy wydalaniu z organizmu trucizn i leków przez nerki, np.:
kwas acetylosalicylowy o pKa 3,5. Alkalizacja organizmu przez podanie wodorowęglanu sodu (NaHCO3) prowadzi do alkalizacji moczu oraz zwiększenia wydalania kwasu acetylosalicylowego z ok. 0,5 mg w moczu o pH 6,7 do ok. 5,5 mg w moczu o pH 7,8.
Temperatura wrzenia i parowania
Niska temperatura wrzenia, a zatem duża prężność par, jest istotnym czynnikiem fizykochemicznym przyspieszającym zatrucia, zwłaszcza przemysłowe.
Niezależnie od budowy chemicznej związku, określającej jego toksyczność, działanie toksyczne w wielu przypadkach jest uwarunkowane właśnie niższą temperaturą wrzenia. Jest to bardzo dobrze uwidocznione na przykładzie homologów benzenu.
Benzen uchodzi za najbardziej szkodliwą truciznę przemysłową, mimo stosunkowo zbliżonych wartości dawki śmiertelnej (LD) tego związku do dawek śmiertelnych homologów. Wiąże się to z jego niską temperaturą wrzenia (80°C), dużą prężnością pary, w temp. 20°C 13,3 kPa (100 mm Hg), a zatem dużą lotnością, 2-krotnie większą niż toluenu i blisko 4-5-krotnie większą od ksylenu i etylo-benzenu.
Wielkość cząstek
Stan rozdrobnienia, czyli dyspersja substancji, ma olbrzymie znaczenie przy wchłanianiu przez płuca.
Odnosi się to zwłaszcza do aerozoli (mgieł, dymów) oraz pyłów.
Pary i gazy mają cząstki o wielkości poniżej 1µm i dlatego praktycznie zawsze są wchłaniane w oskrzelikach płucnych.
Substancje zawarte w aerozolach wywierają tym silniejsze działanie toksyczne, im większa jest liczba zawartych w nich cząstek o średnicy mniejszej od 1µm
Istnieje zatem ścisła zależność między wielkością cząsteczki trucizny a jej działaniem toksycznym, co wiąże się z ich bezpośrednim wchłanianiem do krwi w oskrzelikach płucnych.
Tlenki metali ciężkich
Zjawisko to nabiera dużego znaczenia w czasie narażenia na działanie tlenków metali ciężkich, które mają zróżnicowany stopień rozdrobnienia.
Tlenek cynku, którego dyspresja w aerozolu wynosi 0,1 -0,3 µm, powoduje ostre objawy zatrucia u odlewników, zwane gorączką odlewników.
Tlenek cynku przenika do oskrzelików płucnych, tworząc połączenia z białkami błony śluzowej o charakterze antygenowym.
Wiązanie nienasycone
Wiązanie nienasycone w cząsteczce związku alifatycznego wpływa na zwiększenie jego hydrofilności, prowadząc do zwiększenie toksyczności
Wiązania nienasycone w związkach cyklicznych posiada duży potencjał oksydacyjno-redukcyjny(wzrost utleniania grup tiolowych)
Związki aromatyczne są bardziej toksyczne niż alifatyczne
Obecność wiąznia nienasyconego w związku chemicznym ułatwia jego wchłanianie w organizmie przez płuca, i może prowadzić do efektu narkotycznego.
Izomeria optyczna
Izomeria optyczna odgrywa dużą rolę w określeniu działania farmakologicznego lub toksycznego.
Ogólnie można sformułować zasadę, że lewoskrętne izomery trucizn są dla organizmu człowieka i ssaków bardziej toksyczne, wskutek dużej aktywności biologicznej, związanej z rozpuszczalnością, dużej prężności par, a także ich biotransformacji. Jest to powszechnie znana i wykorzystywana prawidłowość w syntezie leków. W odniesieniu do antybiotyków D-izomery okazały się bardziej aktywne.
Organizm ludzki jest zbudowany z lewoskrętnych aminokwasów, białek i dlatego izomeria lewoskrętna leków i trucizn zwiększa ich udział w przemianach. Odwrotnie przedstawia się sytuacja w świecie bakterii, u których występują D-aminokwasy i białka.
Talidomid –
tragiczna lekcja
Talidomid pogrzebał zaufanie milionów pacjentów do przemysłu farmaceutycznego. Z tragicznych doświadczeń wyciągnięto wnioski.
Zwołana w 1964 r. przez World Medical Association konferencja opracowała tzw. Deklarację Helsińską
zbiór zasad, którymi powinni się kierować lekarze prowadzący badania dotyczące wpływu leków na ludzi. Jest to biblia standardów dotyczących bezpieczeństwa badań klinicznych, zaaprobowanych przez WHO oraz ONZ i obowiązujących do dzisiaj.
Talidomid - tragiczna lekcja
A co się stało z samym talidomidem? Okryty złą sławą znów wraca do łask, zwłaszcza w onkologii.
udokumentowano hamujący wpływ na powstawanie naczyń krwionośnych wokół nowotworów, a w 1998 r. zarejestrowano go w USA do leczenia trądu.
Okazuje się, że właśnie hamowanie rozwoju naczyń było bezpośrednią przyczyną wystąpienia wad u noworodków, ponieważ lek przechodząc przez matczyne łożysko wywoływał niedokrwienie zawiązków kości u płodu, a w konsekwencji niedorozwój kończyn.
talidomid może być również z powodzeniem stosowany u osób po autotransplantacji szpiku, u których wystąpił nawrót choroby, w dermatologii, reumatologii, a nawet leczeniu HIV.
Dystrybucja leku jest jednak ograniczona, a jego sprzedaż szczegółowo dziś nadzorowana.
Czynniki biologiczne
Do najistotniejszych czynników biologicznych, warunkujących toksyczność, należą:
Wiek
Płeć
Hormony
Sposób odżywiania
Stan zdrowia.
Wiek i rozwój osobniczy
Układy enzymatyczne matki są odpowiedzialne za detoksykację i biotransformację ksenobiotyków w organizmie matki i płodu.
Zwiększenie aktywności enzymatycznej zostaje zainicjowane u dziecka dopiero po jego urodzeniu,
np. zdolność wątroby do przemiany ksenobiotyków w układzie monooksygenaz jest bardzo mała lub w ogóle jej nie ma w drugim i trzecim trymestrze ciąży, a ujawnia się dopiero po urodzeniu.
Organizm noworodka zarówno zwierząt, jak i człowieka, ze względu na niedostateczne wykształcenie wszystkich enzymatycznych układów detoksykacyjnych, jest bardziej wrażliwy na zatrucia.
Również w wieku podeszłym, wskutek wyczerpywania się wielu czynności, organizm staje się bardziej podatny na działania trucizn.
Płeć
Szybkość metabolizowania substancji obcych zależy od płci.
Różnice te pojawiają się w okresie dojrzewania i utrzymują się przez cały okres dojrzałego życia człowieka i ssaków.
np. dojrzałe samce szczurów metabolizują ksenobiotyki z większą skutecznością niż samice
Najważniejsze różnice zależne od płci dotyczą głównie związków metabolizowanych przez enzymy mikrosomalne, które są pod kontrolą hormonów płciowych.
Hormony
Hormony stanowią nadrzędne piętro regulacji przemian fizjologicznych
wywierają bezpośredni lub pośredni wpływ na układy enzymatyczne.
dotyczy to przede wszystkim wpływu na biotransformację ksenobiotyków na drodze aktywacji lub hamowania enzymów biorących udział w:
oksydacji
hydroksylacji
redukcji oraz
procesach sprzęgania metabolitów.
Niedobór lub nadmiar hormonów może w sposób zasadniczy zmieniać metabolizm trucizn.
Do takich hormonów należy przede wszystkim: hormon tyreoidowy - tyroksyna i hormony nadnercza
Tyroksyna. Zmienia ona aktywność mikrosomalnych enzymów wątrobowych, metabolizujących ksenobiotyki i wiele leków.
Hormony nadnercza. Adrenalektomia osłabia metabolizm aminofenazonu i heksobarbitalu, a podanie zwierzętom kortyzonu lub prednizolonu przywraca aktywność przemiany do poziomu normalnego.
Hormony
Insulina. Cukrzyca interferuje z działaniem androgenów, zwiększając zależność układów metabolizujących ksenobiotyki u szczurów od hormonów płciowych
Hormony przysadki. Regulują czynności gruczołu tarczowego, nadnerczy, gruczołów płciowych (nadrzędne piętro hormonalne).
usunięcie przysadki u zwierząt prowadzi do zmniejszenia aktywności enzymów metabolizujących leki. Podanie hormonu adrenokortykotropowego (ACTH) przywraca normalną aktywność biotransformacji leków i ksenobiotyków.
Czynniki genetyczne
Zakończeniem biologicznego działania substancji chemicznej w organizmie człowieka jest:
1) usunięcie związku przez wydalenie,
2) biotransformacja,
3) kumulacja.
Z tych 3 procesów jedynie wydalanie prowadzi do stałego usuwania substancji z organizmu
Biotransformacja związku chemicznego może prowadzić do powstawania bardziej lub mniej toksycznych metabolitów. W sytuacji, w której biotransformacja prowadzi do powstania mniej toksycznego produktu, niedobór enzymów może być zgubny dla organizmu.
Zaburzenia genetyczne prezentują zatem jeden z mechanizmów pociągających za sobą zmiany biologiczne, wpływające m.in. na przemiany związków chemicznych.
Wynikiem genetycznego niedoboru lub braku układu enzymatycznego jest zwolnienie biotransformacji związku chemicznego.
Prowadzi to do zwolnionego metabolizmu i kumulacji substancji w organizmie, ze wszystkimi skutkami ubocznymi, jeżeli substancja pierwotna jest toksyczna.
np. zwolniony metabolizm suksametonium, izoniazydu, sulfadymidyny oraz dikumarolu prowadzi do kumulacji tych związków oraz zwiększenia toksyczności.
Zwolnienie biotransformacji substancji, której metabolity są bardziej toksyczne, prowadzi do zmniejszenia toksyczności.
Zjawisko takie występuje po podaniu etanolu, gdzie niedobór dehydrogenazy alkoholowej nie powoduje gromadzenia się bardzo toksycznego aldehydu octowego.
Czynniki genetyczne
Genetycznie uwarunkowana aktywacja enzymu lub układów enzymatycznych:
po podaniu substancji toksycznych oraz leków prowadzi do szybszej detoksykacji, zmniejszając ich toksyczność
przy podaniu leków może dawać odporność lekową.
Takie przypadki występują przy zwiększonej aktywności cholinoesterazy u chorych leczonych suksametonium oraz przy zwiększonej aktywności acetylotransferazy w przypadku leczenia izoniazydem.
Czynniki genetyczne
W toksykologii często się zdarza, że metabolit substancji pierwotnej staje się jeszcze groźniejszym czynnikiem trującym, tak jak w przypadku etanolu lub benzo[a]pirenu.
Aktywacja hydroksylaz arylowych prowadzi do tworzenia i gromadzenia się metabolitów hydroksylopochodnych benzo[a]pirenu o bardzo silnym działaniu rakotwórczym.
Czynniki osobnicze, choroby, czynniki środowiskowe
Ciąża
W czasie trwania ciąży wiele enzymów zmniejsza swoją aktywność, np. zmniejszenie aktywności UDPglukuronozylotransferazy pod wpływem progesteronu i pregnandiolu może powodować zahamowanie procesów sprzegania ksenobiotyków i prowadzić do wzrostu stężenia wolnej biblirubiny (bilirubiny pośredniej) we krwi noworodków, a w następstwie do żółtaczki.
Choroby
Choroby wątroby
Wątroba jest najważniejszy m miejscem biotransformacji ksenobiotyków i dlatego jej choroby lub uszkodzenie bardzo istotnie wpływają na metabolizm ksenobiotyków w organizmie oraz na procesy detoksykacji.
Choroby nerek
Choroby nerek wpływają na metabolizm ksenobiotyków, ponieważ nerki są głównym narządem wydalającym bardzo wiele rozpuszczalnych trucizn, leków oraz ich metabolitów.
Retencji ulegają przede wszystkim substancje o małej wartości ekstrakcji wątrobowej
Biologiczny okres półtrwania tolbutamidu, tiopentalu, heksobarbitalu i chloramfenikolu jest wydłużony u chorych z uszkodzonymi nerkami.
Choroby serca
Choroby serca związane bezpośrednio z hemodynamiką krwi, a zwłaszcza z jej przepływem przez wątrobę i nerki, mogą pośrednio znacznie ograniczać biotransformację wątrobową ksenobiotyków oraz ich eliminację z organizmu,
np. klirens lidokainy u chorych z zawałem mięśnia sercowego, jak również z jego niewydolnością, jest zmniejszony.
Tłumaczy się to zredukowaną objętością krwi przepływającej przez wątrobę i nerki. Ma to również ścisły związek ze zdolnością odżywiania tych narządów, znacznie przeciążonych w czasie intoksykacji.
Dieta
Czynniki dietetyczne wywierają znaczny wpływ na przemianę ksenobiotyków
Wpływ diety na toksyczność ksenobiotyku nabiera znaczenia w zależności od tego, czy główne reakcje mikrosomalne są przemianami prowadzącymi do intoksykacji, czy to detoksykacji.
Przeprowadzone w tym zakresie badania na zwierzetach uwzgledniały m.in. wpływ na metabolizm ksenobiotyków: głodzenia, diety ubogobiałkowej, diety bogatowęglowodanowej, diety pozbawionej WNKT, witamin, pierwiastków (Ca, Mg, Zn, Fe) oraz diet z niedostateczną ilością wody.
Czynniki środowiskowe a zatrucia
Czynniki środowiskowe można podzielić na czynniki natury fizycznej i chemicznej.
Do grupy pierwszej należy zaliczyć: ciśnienie atmosferyczne, światło, temperaturę otoczenia, promieniowanie jonizujące. Są to najważniejsze czynniki, jakkolwiek należy zdawać sobie sprawę, że istnieje ich znacznie więcej, np. pola elektromagnetyczne, hałas itp.
Liczniejszą grupę stanowią czynniki chemiczne, tj. występujące w środowisku związki chemiczne, które znajdują się w powietrzu, wodzie, żywności i najczęściej są to trucizny.
Ciśnienie atmosferyczne
Ciśnienie atmosferyczne jest ważnym elementem wpływającym na mechanizmy związane z podstawowymi czynnościami organizmu.
Gwałtowne jego zmiany mogą spowodować wyraźne, liczące się zmiany ciśnienia krwi oraz zmiany hemodynamiczne.
Zmiany te powodują niedotlenienie i niedożywienie poszczególnych narządów, a tym samym mogą znacznie zmniejszyć metabolizm i detoksykację w wątrobie oraz ograniczyć czynność wydzielniczą nerek.
Światło
Światło wpływa na rytm biologiczny organizmów żywych, w tym na zwierzęta i człowieka.
U człowieka decyduje o rytmie aktywności licznych enzymów przemian wewnątrzustrojowych,
wpływa również na aktywność enzymów biorących udział w przemianie ksenobiotyków.
Cytochrom P-450 oraz mikrosomalny układ utleniający wykazuje rytm dzienny zarówno u szczurów, jak i u myszy, charakteryzujący się największą aktywnością pod koniec dnia, a więc przed zmrokiem.
Temperatura
Temperatura otoczenia, a zwłaszcza zimno, jest czynnikiem, który pośrednio wpływa na zmianę hemodynamiki krwi, a bezpośrednio jest uważana jako czynnik stresogenny.
Wzrost ciśnienia krwi w warunkach ochłodzenia organizmu prowadzi do wzrostu oporów naczyniowych, gorszego ukrwienia i utlenowania ważnych narządów, a tym samym do zmniejszenia aktywności enzymów mikrosomalnych.
Zmniejszenie w stresie „wyrzutu" steroidów nadnerczy i ich małe stężenie we krwi powoduje zahamowanie aktywności enzymów mikrosomalnych wątroby, łącznie ze zmniejszeniem stężenia cytochromu P-450.
Spowolnienie tej przemiany może w znacznym stopniu pogłębiać zmiany w ukrwieniu ważnych dla detoksykacji narządów - wątroby i nerek.
Ogólnie wpływ temperatury można określić następująco: zarówno niska, jak i wysoka temperatura powodują zwiększenie toksyczności.
Jako przykład może posłużyć doświadczenie z toksycznością kofeiny u myszy, która się zwiększa zarówno w warunkach podwyższonej temperatury, jak i w zimnie.
Trudno jest rozstrzygnąć, czy czynnik temperatury ingeruje bezpośrednio w przemianie trucizn, czy pośrednio.
Promieniowanie jonizujące
Dopuszczalna aktywność progowa: 10-20 Bq/m3 powietrza lub największej dawki skumulowanej 5 remów (0,05 Sv) w ciągu roku.
Promieniowanie o takiej efektywności może powodować nieznaczną radiolizę wody w organizmie, a tym samym zwiększać pulę wolnych rodników.
Zjawiska te prowadzą z kolei do redukcji aktywności enzymów mikrosomalnych i zmniejszają szybkość przemiany ksenobiotyków.
Ekotoksyny
Wyraźne działanie pobudzające układ mikrosomalny (Cyt. P-450) mają:
węglowodory chlorowane
nikotyna
węglowodory policykliczne
alkohol.
Zjawisko to jest czasami korzystne, gdyż wywiera istotny wpływ na przyspieszenie metabolizmu substancji toksycznych w organizmie.
Etanol, spożywany regularnie, indukuje przemianę w wątrobie, zwiększając aktywność dehydrogenazy alkoholowej w tym narządzie
powoduje to skrócenie biologicznego okresu półtrwania tego związku w organizmie oraz zwiększenie metabolizmu w jednostce czasu.
Zjawisko to w przypadku zatrucia metanolem prowadzić może do zwiększonego wytworzenia bardzo toksycznego metabolitu — aldehydu mrówkowego.
Ekotoksyny
Dym tytoniowy, oprócz nikotyny, zawiera całą gamę policyklicznych węglowodorów indukujących aktywność hydroksylaz:
w przypadku równoległego narażenia na zawarty w powietrzu benzo[a]piren warunkują one wytworzenie w organizmie dihydroksypochodnych benzopirenów, substancji o działaniu rakotwórczym.
Występująca pod wpływem środowiskowych czynników chemicznych indukcja enzymatyczna układów mikrosomalnych ma niekorzystny wpływ na działanie toksyczne, związane z innymi zatruciami
Metale (w powietrzu, wodzie, pokarmach) również indukują enzymatyczny układ wątrobowy związany ze zredukowanym glutationem.
towarzyszy temu zmniejszenie stężenia cytochromu P-450.
Do bardzo toksycznych metali należą kadm i ołów - często spotykane zanieczyszczenia środowisk wielkoprzemysłowych.
Ołów, w małych stężeniach, uznawanych za dopuszczalne w płynach biologicznych (DSB), nie przekraczających 20 (μg/100 cm3 krwi, jest induktorem niektórych układów enzymatycznych, np. acetylocholinoesterazy i cholinoesterazy.
To spostrzeżenie może mieć znaczenie przy ocenie oporności na leczenie lekami z grupy suksametonium lub oporności na trucizny i insektycydy, będące estrami fosforoorganicznymi.
Ołów
Niezależnie od tego znany jest fakt hamowania, nawet przez niewielkie stężenia ołowiu, dehydratazy kwasu δ -aminolewulinowego (ALAD), który to enzym odgrywa dużą rolę w powstawaniu niedokrwistości u niemowląt i dzieci.
Blokowanie syntezy hemu przez małe stężenia ołowiu, jako czynnika środowiskowego, pogłębia działanie toksyczne wszelkich związków i leków powodujących niedokrwistość.
Ditlenek siarki
Nawet jego dopuszczalne stężenie w powietrzu prowadzi do powstawania sulfhemoglobiny.
pogłębia to działanie toksyczne ksenobiotyków, których działanie niepożądane jest związane ze zmianą struktury hemoglobiny, a więc sulfonamidów, fenacetyny, aniliny, nitrobenzenu i innych.
Wiązanie przez CO2 aneuryny zawartej w organizmie przy długo trwającej ekspozycji organizmu na ditlenek siarki może powodować działanie neurotoksyczne.
Tlenki azotu, azotyny, azotany - grupa bardzo aktywnie działających czynników chemicznych zawartych w środowisku
Człowiek i zwierzęta mają wykształcone systemy przeciwdziałające skutkom tlenków azotu.
Małe stężenia tlenków azotu lub wchłoniętych azotynów nieznacznie zwiększają stężenie methemoglobiny w organizmie ludzi i zwierząt,
równocześnie indukują aktywność układu redukującego, który zabezpiecza hemoglobinę przed jej dalszym sukcesywnym utlenianiem
Tlenki azotu istotnie zwiększają ilość zredukowanego glutationu w krwinkach czerwonych, dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej oraz reduktazy methemoglobiny
Małe ilości tlenków azotu w środowisku indukują mechanizmy redukujące i stabilizujące hemoglobinę, chroniąc ją zarazem przed innymi związkami lub lekami utleniającymi.
rodzaje zatruć, dlaczego sie tak nazywają
czynniki wpływające na toksycznośc i metabolizm leków
definicja toksykkologii
metabolizm ksenobiotyków, co sie dzieje na jakim etapie
antyoksydanty
enzymy