MAKROLIDY - ZASADY RACJONALNEJ ANTYBIOTYKOTERAPII W PRAKTYCE LEKARZA RODZINNEGO
Dr n. med. Aneta Nitsch-Osuch
Zakład Medycyny Rodzinnej przy Katedrze
i Klinice Chorób Wewnętrznych i Nefrologii AM w Warszawie
Kierownik:
Prof.ndzw.dr hab.med Andrzej Wardyn
Słowa kluczowe: makrolidy, mechanizm działania, wskazania, przeciwskazanie
WSTĘP
Alarmujące doniesienia mikrobiologów o narastającej oporności drobnoustrojów chorobotwórczych na stosowane powszechnie antybiotyki sprawiły, iż lekarze coraz dokładniej rozważają zasadność ich stosowania. Po podjęciu decyzji o konieczności wdrożenia antybiotykoterapii, kolejnym trudnym zadaniem pozostaje wybór właściwego preparatu, podczas którego należy uwzględnić wiele czynników (tabela 1). Lekarze pracujący w warunkach ambulatoryjnych mają to zadanie utrudnione, co wynika m.in. z gorszej dostępności do badań mikrobiologicznych.
Badania amerykańskie wykazały, iż najchętniej przepisywanymi w lecznictwie otwartym antybiotykami są betalaktamy oraz makrolidy, co najprawdopodobniej wynika z ich szerokiego spektrum. W ostatnich latach antybiotyki makrolidowe przeżywają swój renesans, co związane jest m.in. z rozwojem wiedzy na temat patogenów atypowych (Chlamydia sp. Mycoplasma sp.) i schorzeń przez nie spowodowanych.
PODZIAŁ MAKROLIDÓW
Do omawianej grupy antybiotyków zaliczane są:
"stare makrolidy": erytromycyna i jej pochodne (np. cykliczny węglan), oleandomycyna, spiramycyna;
"nowe makrolidy": roksytromycyna, klarytromycyna, azytromycyna;
antybiotyki pozostające w fazie badań klinicznych: josamycyna, dyrytromycyna.
Mechanizm działania preparatów makrolidowych jest podobny i polega na hamowaniu biosyntezy białek na poziomie podjednostki 50S rybosomu. Są to antybiotyki lipofilne, doskonale penetrujące do wnętrza komórek, w tym makrofagów płucnych i granulocytów wielojądrzastych, gdzie oddziałują synergistycznie z procesami wewnątrzkomórkowego zabijania. Te właściwości oraz szerokie spektrum przeciwbakteryjne (bakterie Gram (+), Gram (-), tlenowe, beztlenowe, typowe i atypowe), tłumaczą, dlaczego makrolidy są tak efektywne w leczeniu zakażeń dróg oddechowych, zapewniając im ugruntowaną pozycję w standardach antybiotykoterapii - o ile oczywiście będą właściwie stosowane.
CHARAKTERYSTYKA MAKROLIDÓW
Erytromycyna - najstarszy antybiotyk makrolidowy, będący słabą zasadą nierozpuszczalną w wodzie, inaktywowaną w środowisku kwaśnym (przed działaniem soku żołądkowego chroni przyjmowanie w postaci tabletek dojelitowych lub w postaci cyklicznego węglanu). Leku nie wolno stosować z preparatami ototoksycznymi, teofiliną, pochodnymi kumaryny, digoksyną, cyklosporyną i lekami mukolitycznymi.
W niewydolności nerek konieczne są modyfikacje dawki poprzez wydłużenie odstępu między kolejnymi dawkami do 8-12 godzin. Przy klirensie kreatyniny poniżej 10ml/min, dawkę należy zredukować do 1/2 lub 2/3. Maści i roztwory należy stosowć 3-4 razy dziennie, u noworodków w profilaktyce chlamydialnego zapalenia spojówek - jednorazowo.
Niewygodne dawkowanie (4 x na dobę), duża ilość działań niepożądanych, głównie ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty, biegunki, bóle brzucha) oraz powikłania po podaniu dożylnym (podrażnienie i zapalenie naczyń), sprawiły, że erytromycyna nie była stosowana zbyt chętnie, co zaowocowało małą opornością patogenów, a jednocześnie przyczyniło się do wynalezienia makrolidów nowej generacji.
Cechy "nowych makrolidów" (roksytromycyny, klarytromycyny, azytromycyny) w porównaniu z ich prekursorem to:
szersze spektrum przeciwbakteryjne,
lepsze właściwości farmakokinetyczne,
mniejsza ilość działań niepożądanych,
mniejsza liczba interakcji z innymi lekami,
wygodniejsze dawkowanie.
Klarytromycyna - półsyntetyczny makrolid czternastowęglowy, czynnym przeciwbakteryjnie metabolitem jest 14-hydroksyklarytromycyna. Sprzyja to poszerzeniu spektrum przeciwbakteryjnego o Haemophilus influenzae oraz atypowe prątki kwasoodporne (np. Mycobacterium avium intracellulare), powodujące zakażenia u pacjentów z zaburzeniami odporności, np. AIDS. Preparat odporny na działanie kwasu solnego, w związku z tym można go przyjmować niezależnie od posiłku, co jest bardzo wygodne dla pacjentów. Leku nie należy stosować łącznie z: karbamazepiną, warfaryną, cyklosporyną, teofiliną (zwiększenie stężenia i toksyczności).
Roksytromycyna - półsyntetyczny makrolid czternastowęglowy. Preparaty roksytromycyny wyróżniają się wyważonym stężeniem leku w surowicy i tkankach docelowych, zapewniającym utrzymanie stężenia leku w surowicy powyżej MIC 90 dla większości chorobotwórczych patogenów. Lek wykazuje zmienną aktywność wobec Haemophilus influenzae (słabą in vitro, lepszą in vivo). Ten swoisty "paradoks in vivo - in vitro", dotyczący większości makrolidów, próbuje tłumaczyć się m.in. odrębnościami warunków, w jakich prowadzone są badania laboratoryjne (stabilne środowisko) w porównaniu z ustrojem ludzkim, który pozostaje w równowadze dynamicznej oraz unikalną cechą omawianej grupy leków - właściwościom przeciwzapalnym. Antybiotyku nie należy stosować z pochodnymi ergotaminy (upośledzenie krążenia obwodowego), bromokryptyną i cyklosporyną (zwiększenie toksyczności).
Azytromycyna - azalid (zawiera atom azotu) piętnastowęglowy. Stężenie w tkankach i wewnątrzkomórkowe jest 100-krotnie większe niż w surowicy. W porównaniu z erytromycyną, nieco mniej aktywna wobec ziarniaków Gram (+), ale znacznie aktywniejsza m.in. wobec Haemophilus influenzae i Moraxella catarrhalis. Skuteczna też wobec: Toxoplasma, Plasmodium, Cryptosporidium. Przyjmując lek należy zachować 2-godzinny odstęp pomiędzy podaniem azytromycyny a lekami neutralizującymi lub posiłkiem.
Spiramycyna - makrolid szesnastowęglowy, słabo aktywny wobec Haemophilus influenzae, osiąga stężenia wewnątrzkomórkowe 20-krotnie wyższe od stężeń w surowicy, działając bakteriostatycznie w surowicy, bakteriobójczo w tkankach. Oprócz typowych wskazań, stosowany w leczeniu toksoplazmozy kobiet ciężarnych oraz w przypadkach zakażeń Cryptosporiduim muris u pacjentów z AIDS. Mechanizm działania poszerzony jest o efekt poantybiotykowy (duża trwałość połączenia z rybosomami), wzmaganie właściwości fagocytarnych ustroju i zwiększanie wydzielania IL-6.
Preparaty, producentów oraz formy makrolidów dostępnych w Polsce przedstawiono w tabeli 2.
WSKAZANIA DO STOSOWANIA MAKROLIDÓW
1. Zakażenia dróg oddechowych
Makrolidy pozostają lekiem z wyboru w przypadkach infekcji wywołanych przez patogeny atypowe, zwłaszcza u dzieci, u których poniżej 12. roku życia nie należy stosować tetracyklin, a poniżej 18. życia - chinolonów.
Niestety, pewne rozpoznawanie zakażeń drobnoustrojami atypowymi (Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae) jest trudne w warunkach lecznictwa otwartego. Antybiotykoterapia wdrażana jest przez lekarza arbitralnie, w związku z czym przydatna jest znajomość:
danych epidemiologicznych (występowanie zakażeń atypowych w środowiskach zamkniętych: szkołach, przedszkolach, internatach, szpitalach, koszarach; wiek pacjentów: zakażenia C. trachomatis występują głównie u niemowląt poniżej 6 miesiąca życia, infekcje C. pneumoniae oraz Mycoplasma pn. u młodzieży i dorosłych),
przebiegu choroby (zwykle łagodny, przewlekający się; dominującym objawem jest kaszel określany jako "krztuścopodobny", suchy, męczący, wymagający różnicowania m.in. z zakażeniem wirusowym, nadreaktywnością oskrzeli, alergią),
wyników badań dodatkowych (mało wnoszą do rozpoznania badania laboratoryjne, często występuje eozynofilia krwi obwodowej; zaskakiwać może dyskrepancja między zaawansowanym stanem zapalnym w rtg klatki piersiowej a skąpymi objawami klinicznymi).
Antybiotyki makrolidowe mogą być stosowane w przypadkach zakażeń dróg oddechowych o typowej etiologii, stanowiąc cenną alternatywę dla betalaktamów u pacjentów na nie uczulonych. Pozostają lekami "pierwszego rzutu" w przypadkach krztuśca. Szczególnie ostrożnie należy rozpatrywać wdrożenie terapii makrolidami w zakażeniach wywołanych przez Haemophilus influenzae, wobec zmiennej wrażliwości tego drobnoustroju na opisywane leki.
2. Zakażenia układu moczowo-płciowego
Zakażenia wywołane przez C. trachomatis, Mycoplasma hominis i Ureaplasma urealyticum są aktualnie najczęstszymi chorobami przenoszonymi drogą płciową. Infekcje mogą manifestować się u kobiet jako: zapalenie cewki moczowej, szyjki macicy, zapalenie przydatków, zapalenie owodniowo-kosmówkowe. Powikłaniem nie leczonej infekcji mogą być: bezpłodność, poronienie, wcześniactwo, zakażenie noworodka. Nosicielstwo C. trachomatis u kobiet w wieku rozrodczym jest duże (40-50%), wśród noworodków zakażonych matek 70% wykazuje serokonwersję, 50% manifestuje objawy zapalenia spojówek, 10-20% - symptomy zapalenia płuc. U mężczyzn wymienione drobnoustroje odpowiedzialne są za: zapalenie cewki moczowej, gruczołu krokowego, jąder, najądrzy, zespół Reitera.
W leczeniu opisanych schorzeń obok makrolidów stosowane są tetracykliny i chinolony.
3. Choroba wrzodowa
Antybiotyki makrolidowe (klarytromycyna) stosowane są w eradykacji - Helicobacter pylori, bakterii odpowiedzialnej za rozwój choroby wrzodowej, przewlekłego zapalenia błony śluzowej oraz raka żołądka. W schematach leczniczych, obok klarytromycyny, znajdują się: inhibitory pompy protonowej, amoksycylina, metronidazol. Zaznaczyć należy, że pierwotna oporność Helicobacter pylori dotyczy matronidazolu i klarytromycyny, nie obserwowano jej w przypadku amoksycyliny.
4. Zakażenia skóry, błon śluzowych i tkanek miękkich
Liszajec, róża, czyraki, a także zmiany skórne obserwowane we wczesnej postaci boreliozy - stanowią wskazania do włączenia doustnego leczenia makrolidami (ale lekiem pierwszego rzutu w terapii postaci skórnej boreliozy pozostaje amoksycylina).
Należy pamiętać, że rozpowszechnienie zabiegu Credego, polegającego na wkraplaniu noworodkom 1% azotanu srebra, znacznie zredukowało częstość rzeżączkowego zapalenia spojówek w tej grupie wiekowej. Obecnie uważa się, że dominującą rolę w etiologii tego schorzenia odgrywają infekcje C. trachomatis, które są nabywane przez dziecko podczas przechodzenia przez drogi rodne zakażonej matki. Profilaktycznie i leczniczo zaleca się stosowanie maści z erytromycyną. Leczenie z pozoru banalnego schorzenia jest konieczne ze względu na ryzyko powikłań, zarówno ze strony narządu wzroku (zapalenie rogówki, blizny) jak i możliwość rozwoju zakażenia dróg oddechowych.
Makrolidy (głównie erytromycyna) w postaci płynów i maści stosowane są również w leczeniu trądzika młodzieńczego.
5. Inne
Makrolidy są alternatywą dla penicylin i cefalosporyn w przypadkach nadwrażliwości na te ostatnie (szczególnie ważne w leczeniu anginy paciorkowcowej i profilaktyki choroby reumatycznej).
DZIAŁANIE PRZECIWZAPALNE MAKROLIDÓW
W ostatnich latach zwrócono szczególną uwagę na unikalną cechę preparatów makrolidowych, tzn. ich działanie przeciwzapalne. Wykazano, że leki te poprzez redukcję reakcji "wybuchu tlenowego" zmniejszają przepuszczalność i uszkodzenia nabłonków, a tym samym zmniejszają obrzęk, osłabiają chemotaksję, zmniejszają produkcję cytokin prozapalnych. Stwierdzono również w badaniach in vitro korzystny wpływ makrolidów na funkcję kanału jonu chlorkowego, transport rzęskowy i działanie mukolityczne. Zaobserwowane właściwości wykorzystywane są w próbach klinicznych wykorzystania makrolidów w przewlekłym leczeniu mukowiscydozy, zapalenia zatok, rozstrzeni oskrzeli. Badania te jednak nadal mają charakter eksperymentalny.
OBJAWY NIEPOŻĄDANE I PRZECIWWSKAZANIA
Działania uboczne nowych preparatów są znacznie zredukowane w porównaniu z erytromycyną. Do najbardziej powszechnych działań niepożądanych należą objawy ze strony przewodu pokarmowego: bóle brzucha, nudności, wymioty, przejściowe podwyższenie poziomów transaminaz (1,5-6% pacjentów). Sporadycznie obserwowane są objawy skórne (wysypki). Poważne powikłania występują niezmiernie rzadko i obejmują: żółtaczkę cholestatyczną i rzekomobłoniaste zapalenie jelit. Należy ograniczyć do niezbędnie koniecznych przypadków stosowanie makrolidów u chorych z niewydolnością wątroby, kobiet w ciąży i karmiących. Bezwzględnym przeciwwskazaniem jest nadwrażliwość na preparaty makrolidowe, porfiria.
OPORNOŚĆ PATOGENÓW NA MAKROLIDY
Tak jak w przypadku innych antybiotyków, zbyt częste, nieuzasadnione lub niewłaściwe stosowanie makrolidów doprowadzić może do zwiększenia częstości występowania szczepów opornych. Takie zjawisko obserwowano w latach 80. w Japonii, na początku lat 90. w Skandynawii i we Francji. W krajach tych makrolidy stanowiły 20% przepisywanych antybiotyków, a odsetek oporności wśród ziarniaków Gram (+) wynosił 60%. Szczególnie niebezpieczne jest zjawisko krzyżowej oporności na betalaktamy (co oznacza, że jeśli wyhodowany drobnoustrój oporny na betalaktamy z dużą dozą prawdopodobieństwa można przyjąć, że będzie on również oporny na makrolidy). W ciągu ostatnich lat procent szczepów Streptococcus pneumoniae opornych na makrolidy wzrósł ponad 6-krotnie! Wyniki badań prowadzonych w Polsce w ramach Projektu Aleksander wykazały, iż odsetek pneumokoków opornych na makrolidy wynosi 12%. Oporność na makrolidy ma charakter bimodalny (typu "wszystko albo nic", co oznacza, że nie można jej przełamać zwiększając dawkę leku, jak jest to możliwe w przypadku amoksycyliny). Za powstawanie oporności na preparaty makrolidowe odpowiedzialne są dwa mechanizmy: produkcja przez bakterie enzymu metylazy rybosomalnej (ribosomal methylase - ErmAM), dzięki czemu nie dochodzi do połączenia z podjednostką 50S rybosomu bakterii (30% przypadków oporności) oraz obecność pompy (macrolide effux pomp - MefE) pozwalającej na "wypłynięcie" leku z komórki bakteryjnej (60% przypadków oporności), rzadziej oporność uwarunkowana jest zmianą przepuszczalności struktur powierzchniowych komórki, modyfikacją podjednostki 50S rybosomu oraz modyfikacji białka 23 S rybosomalnego przez metylację adeniny.
Nadużywanie antybiotyków, również makrolidów, to nie tylko ryzyko wzrostu oporności, ale również podwyższenie kosztów leczenia i narażanie pacjenta na działania niepożądane.
Należy podkreślić, że do narastania oporności wśród drobnoustrojów chorobotwórczych przyczyniają się nie tylko lekarze niewłaściwie stosujący antybiotyki, lecz również pacjenci, którzy nieprawidłowo te leki przyjmują. Z tego powodu warto uświadomić pacjentom konieczność ścisłego przestrzegania zaleceń lekarskich, dotyczących głównie sposobu dawkowania i czasu trwania leczenia. Na szczęście również wysiłki przemysłu farmaceutycznego kierują się na produkcję leków coraz skuteczniejszych, ale i wygodniejszych w dawkowaniu dla pacjenta.
WNIOSKI
Makrolidy stanowią cenną grupę antybiotyków ze względu na szerokie spektrum przeciwbakteryjne, korzystne właściwości farmakokinetyczne, niewielką liczbę działań niepożądanych oraz wygodne dawkowanie.
Makrolidy powinny być stosowane jako leki "pierwszego rzutu" w: zakażeniach wywołanych patogenami atypowymi oraz nadwrażliwości na antybiotyki betalaktamowe; w pozostałych przypadkach użycie tych antybiotyków wymaga dokładnego rozważenia w celu uniknięcia narastania oporności drobnoustrojów.