Leki stosowane w farmakoterapii astmy oskrzelowej

Drugs used in pharmacological therapy of bronchial asthma

Andrzej Kazimierczak

z I Kliniki Gruźlicy i Chorób Płuc Instytutu Gruźlicy i Chorób Płuc w Warszawie
Kierownik Kliniki: prof. dr hab. n. med. Jan Kuś

Streszczenie
Ostatnie badania nad patogenezą astmy oskrzelowej pozwoliły udowodnić że astma oskrzelowa jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych. Etiologia ta pozwala na stwierdzenie, że podstawowym leczeniem astmy oskrzelowej jest obecnie stosowanie leków przeciwzapalnych. Dlatego też podstawowymi lekami są kortykosterydy w postaci doustnej a przede wszystkim w postaci inhalacyjnej. Pomocniczymi lekami są beta-2 mimetyki zarówno krótko działające jak i długo działające oraz metyloksanty i leki antycholinergiczne. Ważną rolę zaczynają odgrywać najnowsze leki z grupy antagonistów leukotrienowych. W ciężkiej kortykozależnej astmie oskrzelowej należy pamiętać o możliwości leczenia lekami immunosupresyjnymi, które można stosować jedynie w warunkach szpitalnych.

Summary
Recent studies of the pathogenesis of bronchial asthma have provided evidence that bronchial asthma is an inflammatory disease of the respiratory tract with chronic course. This aetiology suggests that antiinflammatory drugs are presently the mainstay in the treatment of this disease. Oral corticosteroids are the basic drugs, and administered in inhalations are even more effective. Beta-2 mimetic drugs, both short or long-action, methylrxanthines and anticholinergic agents are auxiliary drugs. New drugs from the group of leucotriene antagonists are gaining place in the treatment. In severe corticosteroid-dependend asthma the possibility of using immunosuppress-sants should be considered in hospital treatment only.

Częstość występowania astmy oskrzelowej w uprzemysłowionych krajach przekracza 5% populacji, istnieją dane świadczące o wzroście zapadalności na astmę oskrzelową. Doniesienia z wielu krajów wskazują na stale powiększającą się liczbę zgonów z powodu astmy oskrzelowej zwłaszcza u ludzi młodych (27, 28, 37).

Ostatnie badania nad patogenezą astmy oskrzelowej pozwoliły udowodnić, że astma oskrzelowa jest przewlekłą chorobą zapalną dróg oddechowych. Stwierdzenie, że proces zapalny jest podstawowym zjawiskiem w patogenezie astmy, wpłynęło na zmianę sposobu leczenia i kolejności podawania leków. Podstawowym leczeniem jest obecnie stosowanie leków przeciw zapalnych. Leki te zmniejszają odczyn zapalny w błonie śluzowej oskrzeli i powodują zmniejszenie ich nadreaktywności. Najskuteczniejszymi lekami o działaniu przeciwzapalnym są kortykosterydy (20). Leki rozszerzające oskrzela, powodujące rozluźnienie mięśniówki, odwracające i hamujące skurcz oskrzeli, wpływają na objawy występujące w czasie napadu astmy oskrzelowej (duszność), a nie na proces zapalny oskrzeli i ich nadreaktywność.

Astma oskrzelowa jest schorzeniem oskrzeli i dlatego najkorzystniejszą formą podawania leków jest inhalacja leku. Leki podawane drogą inhalacyjną najszybciej docierają do narządu zmienionego chorobowo. Jest to droga podawania zarówno leków przeciwzapalnych (kortykosteroidów) jak i leków rozszerzających oskrzela (beta-2 mimetyków). Metoda ta pozwala na uzyskanie odpowiednio wysokiego stężenia w miejscu, gdzie lek ma zadziałać (układ oddechowy). Stosowane w astmie oskrzelowej leki do podawania inhalacyjnego dostępne są w postaci aerozolu w inhalatorze z dozownikiem.

Głównym problemem związanym z tym sposobem podawania leku jest nauka pacjenta prawidłowego przyjmowania leku, ponieważ nawet przy dobrej współpracy chorego jedynie 10% leku dociera do oskrzeli. Zastosowanie w ostatnich latach różnych przystawek (spacer) do dozownika inhalacyjnego pozwala na zwiększenie ilości leku docierającego do oskrzeli (7). Przy stosowaniu odpowiednich przystawek 2-krotnie więcej leku dociera do płuc, a 4-krotnie mniej do przewodu pokarmowego.

Ostatnio coraz częściej pojawiają się leki inhalacyjne zarówno beta-2 mimetyki jak i kortykosterydy w postaci inhalatorów proszkowych. Lek w postaci proszku jest podawany przez turbuhaler, przez insuflator, lub w postaci dysku.

KORTYKOSTERYDY

Wprowadzenie kortykosterydów (KS) do leczenia astmy oskrzelowej stanowiło przełom w leczeniu.

W historii leczenie astmy oskrzelowej kortykosterydami przeszło kilka etapów poprzez preparaty doustne, preparaty w iniekcji „depo”, do preparatów podawanych drogą inhalacji.

KS są lekami pierwszoplanowymi w leczeniu astmy oskrzelowej. Są one najskuteczniejszymi lekami przeciwzapalnymi. Ich mechanizm działania nie jest w pełni poznany. Przypuszcza się, że najważniejsze ich znaczenie w leczeniu astmy oskrzelowej to (18):

1. działanie przeciwzapalne,

2. działanie aktywujące receptory adrenergiczne,

3. hamowanie wytwarzania IgE,

4. wpływ rozkurczający na oskrzela,

5. hamowanie uwalniania mediatorów,

6. zwiększenie klirensu śluzowo-rzęsikowego,

7. zmniejszenie nadreaktywności oskrzeli.

KS mogą być podawane parenteralnie, doustnie lub inhalacyjnie. Z preparatów doustnych KS preferuje się podawanie prednizonu, najbardziej fizjologicznego preparatu z powodu:

- wysokiej efektywności działania przeciwzapalnego,

- krótkiego czasu półtrwania,

- małego wpływu na oś podwzgórze-przysadka-nadnercze.

Działanie to wzmaga się, gdy prednizon podajemy w jednej dawce rannej, czyli w okresie najwyższego stężenia kortyzolu we krwi. W przypadkach ciężkich, a szczególnie przy napadach duszności nocnych, podajemy 2/3 dawki rano i 1/3 dawki wieczorem (11).

Prednison stosujemy w dawkach 20 mg do 30 mg/dobę w stanach zaostrzenia astmy oskrzelowej i staramy się jak najszybciej zmniejszyć dawkę do 5-10 mg/dobę.

Zasadą jest stosowanie KS jak najkrócej, aby uniknąć skutków ubocznych. O ile jest to możliwe należy szybko przejść na KS wziewne. Należy jednak pamiętać, że istnieją postacie astmy oskrzelowej kortykozależnej, w których odstawienie KS doustnych jest niemożliwe.

Deksamethazonu nie stosujemy prawie nigdy, a zwłaszcza u dzieci, mając na uwadze szybkie występowanie niewydolności kory nadnerczy i zaburzenia w działaniu osi podwzgórze-przysadka-nadnercze.

W postaci dożylnej najczęściej stosowany jest hydrokortyzon i fenikort. Oba stosujemy przeważnie w warunkach szpitalnych lub ambulatoryjnych w okresie zaostrzenia objawów spastycznych i narastającej duszności.

Hydrokortizon podajemy w dawce 100 mg do 500 mg w zależności od stanu chorego w iniekcji dożylnej lub we wlewie kroplowym. W ostrych stanach w warunkach szpitalnych możemy te wlewy powtarzać co 6 godzin do dawki 2 000 mg/dobę.

Najbardziej bezpiecznymi są wziewne KS, ponieważ lek działa tylko na układ oddechowy (działanie miejscowe). Stosowanie przewlekłe KS wziewnych jest bezpieczne i skuteczne, zmniejsza zapotrzebowanie na preparaty doustne (17). Do najczęstszych objawów ubocznych zaliczamy: kandydozę jamy ustnej i gardła, dysfonię i kaszel na skutek podrażnienia górnych dróg oddechowych. Przy stosowaniu preparatów inhalacyjnych dwa razy dziennie można ograniczyć występowanie tych objawów (35).

Do najczęściej stosowanych preparatów należą:

- Dipropionian beklometazonu,

- Budesonid.

Leki te stosujemy 2 x dziennie w dawce od 800 mg/dobę w niektórych przypadkach do 2000 mg/dobę.

Najnowszym wziewnym KS jest flutikazone. Preparat ten ma bardzo silne miejscowe działanie przeciwzapalne, dużą wybiórczość i powoduje niewielkie objawy uboczne (6). Flutikazone jest dwukrotnie silniejszym od beklametazonu i stosujemy go w postaci wziewnej - dysku lub inhalatorka w dawkach 200-2000 mg/dobę. Działania uboczne (kandydoza, chrypka) występują o wiele rzadziej niż przy podawaniu innego typu preparatów (13). Badania i obserwacje kliniczne ostatnich lat przemawiają, że jest on najsilniejszym i najbezpieczniejszym ze wszystkich stosowanych KS w leczeniu astmy oskrzelowej. W ostatnim okresie pojawił się nowy KS podawany w postaci inhalacyjnej proszkowej - Mometasone furoate. W badaniach wykazuje działanie terapeutyczne porównywalne z flutikazonem ale dalsze zwiększenie dawki nie poprawia skuteczności leku. Podajemy go w dawce 100 mg do 400 mg dwa razy dziennie (3, 26).

Wziewne KS powinno się stosować przez przedłużacze objętościowe (spacery). Ta metoda podawania leku redukuje ilości objawów ubocznych.

Obserwacje kliniczne wykazały, że stosowanie dipropionianu beklometazonu w dawce 1500-2000 mg odpowiada klinicznym efektom terapeutycznym 10 mg prednizonu (2).

Istotnym problemem przy przewlekłym stosowaniu KS systemowych są objawy uboczne, które można podzielić na częste i rzadkie (11):

Powikłania częste:

1. Osteoporoza i zaniki mięśniowe.

2. Zaniki skórne z wylewami.

3. Zaburzenia miesiączkowania.

4. Upośledzenie sprawności kory nadnercza.

5. Nadmierna potliwość.

6. Zmiana sylwetki i wyglądu twarzy.

7. Wzrost masy ciała.

8. Ujawnienie cukrzycy.

9. Czyraczność i zakażenie układu moczowego.

10. Kandydoza jamy ustnej.

Powikłania rzadkie:

1. Zmiany psychiczne.

2. Choroba wrzodowa.

3. Gruźlica.

4. Nadciśnienie tętnicze.

5. Zaćma.

6. Nycturia.

Z innych leków stosowanych wziewnie, działanie przeciwzapalne na błonę śluzową oskrzeli wykazują również niektóre związki niesterydowe (18):

- kromoglikan dwusodowy,

- nedokromil sodu.

Kromoglikan dwusodowy wywiera wpływ hamujący na makrofagi, eozynofile, neutrofile i monocyty. Powinien być stosowany w astmie atopowej.

Nedokromil sodu hamuje wydzielanie mediatorów zapalnych komórek tucznych, a także działa antagonistycznie wobec leukotrienów i prostaglandyn. Przewlekłe stosowanie Tilade zmniejsza nieswoistą nadreaktywność oskrzeli.

Zastosowanie leków przeciwzapalnych ma znaczenie profilaktyczne, doprowadza do zmniejszenia nadreaktywności oskrzeli i zapobiega niszczeniu nabłonka oskrzelowego.

BETA-2 STYMULATORY

Beta-2 stymulatory są najszerzej stosowanymi i skutecznymi lekami rozszerzającymi oskrzela. Ich pozycja w leczeniu astmy oskrzelowej jest od wielu lat bardzo silna, pomimo wielu doniesień usiłujących ją zachwiać. Beta-2 mimetyki zalecane są przez światowych ekspertów do leczenia astmy oskrzelowej w każdym okresie choroby od łagodnej do ciężkiej, zarówno jako leki kontrolujące przebieg choroby jak i leki działające objawowo, stosowane przy napadzie duszności. Działają one jako czynnościowe środki agonistyczne na beta-2 receptory i rozkurczają mięśnie gładkie oskrzeli bez względu na rodzaj czynnika wyzwalającego ich skurcz. Skutecznie rozszerzają duże i małe oskrzela, stabilizują błonę komórki tucznej i uszczelniają włośniczki oskrzelowe. Podsumowując, działanie terapeutyczne agonistów receptorów beta-2 adrenergicznych można określić w sposób następujący (11). Leki te powodują:

1. Rozkurcz oskrzeli.

2. Wzrost oczyszczania śluzowo-rzęskowego.

3. Hamowanie uwalniania mediatorów reakcji alergicznej.

4. Wzrost efektywności pracy zmęczonych mięśni przepony.

5. Obniżają ciśnienie płucne.

6. Zmniejszają obrzęk tkanek.

7. Zmniejszają przewodzenie przez zwoje przywspółczulne dróg oddechowych.

BS nie hamują odczynów zapalnych (6). W myśl Międzynarodowej grupy Ekspertów (16) same leki z grupy BS należy zalecać w lekkiej postaci astmy oskrzelowej, natomiast w przypadkach umiarkowanej i ciężkiej postaci astmy należy prowadzić leczenie za pomocą BS i leków przeciwzapalnych.

Większość od dawna stosowanych BS ma krótki okres działania ok. 4-6 godzin i wymaga stosowania 3-4 razy dziennie. Nie zabezpieczają one chorych przez nocnymi napadami duszności. Do tych leków zaliczamy; sulbutamol, fenoterol i terbutalinę. Wszystkie doniesienia podkreślają, że są one lekami z wyboru w ostrym napadzie astmy. Pewne kontrowersje budzi ich zastosowanie, a zwłaszcza sposób podawania w stanach przewlekłego skurczu oskrzeli. Wielu badaczy podkreśla, że regularne stosowanie tych leków pozwala na dobrą kontrolę przebiegu astmy, inni podkreślają, że prawidłowym leczeniem jest stosowanie tych leków jedynie na żądanie. Dla potwierdzenia tych spostrzeżeń, potrzebne są dalsze badania. Dlatego zaleca się podawanie krótko działających BS wziewnych w możliwie minimalnych ilościach w czasie wystąpienia duszności. Raport Międzynarodowej Grupy Ekspertów zaleca ich stosowanie w zależności od stanu ciężkości astmy oskrzelowej i stanu klinicznego pacjenta. Przy tak ustawionej astmie, wzrost zapotrzebowania inhalacji BS wskazuje na pogorszenie przebiegu choroby i konieczności kontroli lekarskiej pacjenta w trybie pilnym.

Należy również pamiętać o objawach ubocznych występujących przy leczeniu BS. Pobudzanie receptorów beat-2 adrenergicznych oprócz rozkurczu oskrzeli powoduje tachykardię, drżenie mięśniowe i tachyfilaksję, a czasami również wykazuje działanie metaboliczne. Te objawy uboczne występują o wiele częściej, gdy lek z tej grupy podajemy nie w postaci inhalacyjnej a w postaci doustnej (tabletki, syrop) lub dożylnej. Dlatego w praktyce te dwie postacie są stosowane bardzo rzadko.

Obecnie zostały wprowadzone do leczenia leki z grupy beta-2 mimetyków, które działają co najmniej dwukrotnie dłużej niż salbutamol czy fenoterol, a ich okres działania trwa 12 godzin przy czym szczyt działania obserwujemy po 2 godzinach (19, 34). Działają one skutecznie w zapobieganiu nocnym napadom duszności, zmniejszają częstość napadów dziennych, nie powodują tachyfilaksji. Do tych leków zaliczamy: salmeterol, formoterol, bambuterol lek doustny.

Salmeterol jest pochodną salbutamolu. Stosuje się go w dawkach 20, 50 i 100 mg/dobę. W niektórych przypadkach dla osiągnięcia wcześniejszego rozkurczu oskrzeli należy obok salmeterolu stosować salbutamol. Salmeterol wykazuje 50 razy większe powinowactwo do receptorów beta-2, prawdopodobnie dzięki długiemu łańcuchowi w budowie strukturalnej. W porównaniu z salbutamolem wykazano, że dawka 50 mg salmeterolu daje ten sam efekt rozkurczowy co 200 mg salbutamolu, a działanie jego utrzymuje się do 12 godzin. Wykazano, że salmeterol zapobiega późnym reakcjom alergicznym i może w ten sposób zmniejszać nadreaktywność oskrzeli (8). Salmeterol jest dostępny w postaci inhalatorka i w postaci proszkowej - dysku.

Formoterol jest pochodną formyloaminy katecholowej. Działa 10 razy silniej na beta-2 receptor niż salbutamol. Wywiera szybkie działanie rozkurczowe na oskrzela jak salbutamol i u pacjentów działanie to utrzymuje się średnio ok. 12 godzin. Stosujemy go w postaci proszkowej. Na rynku farmaceutycznym są dostępne dwa preparaty formoterolu:

1. w postaci kapsułki proszkowej, podawanej przez specjalny insuflator 2 razy dziennie w dawce 2 x 12 mg

2. w postaci proszkowej podawanej przez turbuhaler. Podajemy go w dawce 4,5 mg 1 do 2 razy dziennie. Dawkę można podnieść do 9 mg dwa razy dziennie.

Bambuterol jest lekiem działającym na beta-2 receptory o przedłużonym działaniu. Podawany jest w postaci tabletek po 10 mg i 20 mg. Lek podaje się raz dziennie 1 tabl. na noc, zaczynając od dawki 10 mg a po 2-3 tygodniach przechodząc na dawkę 20 mg.

BS o przedłużonym działaniu przy systematycznym stosowaniu dają mniejszą liczbę zaostrzeń w przebiegu choroby w porównaniu z grupą chorych na astmę oskrzelową leczoną jedynie salbutamolem. Miejsce długo działających BS w leczeniu astmy oskrzelowej nie zostało jeszcze dokładnie określone. Badania kliniczne sugerują, że długo działające BS należy podawać, gdy standardowe dawki KS wziewnych nie kontrolują objawów astmy oskrzelowej, szczególnie astmy nocnej, oraz przed zwiększeniem dawki KS wziewnych (12). Nowsze doniesienia kliniczne zalecają podawanie ich zawsze z KS wziewnymi.

METYLOKSANTYNY

Metyloksantyny są alkaloidami purynowymi słabo rozpuszczalnymi w wodzie. Wyodrębniamy je z liści herbaty, ziaren kawy i kakao.

Do metyloksantyn zaliczamy teofilinę, teobrominę i kofeinę. Jedynie teofilina (1,3 dwumetyloksantyna) znajduje praktyczne zastosowanie w medycynie.

Mechanizm działania teofiliny nie jest dokładnie poznany. Ogólnie można powiedzieć, że działanie teofiliny w układzie oddechowym polega na (11):

- blokadzie receptorów adenozynowych,

- zmniejszeniu męczliwości mięśni oddechowych,

- zwiększeniu napływu Ca do wnętrza komórki,

- zwiększeniu stężenia cAMP przez hamowanie fosfodiesterazy,

- uwalnianiu katecholamin, uwalnianiu tyroksyny i kortizolu,

- hamowaniu uwalniania mediatorów reakcji alergicznych,

- działaniu przeciwzapalnym.

Preparaty teofiliny bardzo często powodują objawy uboczne związane z szybkim przekroczeniem stężenia terapeutycznego w surowicy krwi. Powinno ono wynosić od 10 mg/ml do 20 mg/ml surowicy. Powyżej 20 mg/ml pojawiają się objawy uboczne, które charakteryzują się;

- tachykardią lub bradykardią,

- niepokojem i drżeniami mięśniowymi,

- bólami brzucha,

- nudnościami i wymiotami,

- bólami głowy,

- bezsennością,

- biegunką.

Przy podawaniu teofiliny trzeba brać pod uwagę wpływ różnych leków, które wpływają na metabolizm teofiliny a tym samym na jej stężenie w surowicy krwi.

Z uwagi na częstość występowania efektów ubocznych z wielu układów przy podawaniu teofiliny, a jednocześnie trudności w monitorowaniu stężenia teofiliny w surowicy, leczenie teofiliną wprowadza się dopiero w niektórych krajach wtedy, gdy wziewne preparaty KS i BS okazują się nieskuteczne. W innych krajach tym w Polsce, po teofilinę sięga się wcześniej, gdyż jest ona szczególnie użyteczna w zwalczaniu napadów nocnych. Wg Raportu Międzynarodowej Grupy Ekspertów z roku 1998, preparaty teofiliny wprowadzamy jeżeli istnieje taka konieczność w II stopniu - astma umiarkowana.

Preparaty teofiliny są produkowane w trzech asortymentach:

- ampułki do wlewów dożylnych po 0,24 i 0,25 g,

- tabletek doustnych w postaci prostej, retard i prolongatum w różnych asortymentach od 100 mg do 800 mg,

- czopków w dawkach aminofilina 0,36 g i diprofilina 0,4 g.

Preparaty ampułkowe podajemy dożylnie w postaci iniekcji bądź we wlewach kroplowych, najczęściej w stanach zaostrzeń lub w przypadkach gwałtownych napadów duszności w warunkach ambulatoryjnych lub szpitalnych.

Tabletki są najczęściej stosowaną postacią teofiliny bądź jej soli - aminofiliny (etylenodwuaminoteofiliny). Ta postać jest produkowana w postaci tabletek szybko lub wolno wchłaniających się typu retard lub prolongatum. Te ostatnie postacie mają znaczną przewagę i zaczynają dominować na rynku farmaceutycznym ze względu na wygodę podawania - 2 razy dziennie lub raz dziennie, a jednocześnie ma duże znaczenie przy opanowaniu astmy nocnej. W leczeniu zaleca się podawanie dawek nie przekraczających 1000 mg na dobę. Prace Swedmyra (33) podważają sens stosowania diprofiliny w leczeniu stanów bronchospastycznych. Jest ona 5-krotnie słabsza od teofiliny w działaniu rozkurczowym oskrzeli.

Preparaty w postaci czopków doodbytniczych są dość często stosowane. Działają szybciej od tabletki i uniezależniają chorego od konieczności wizyty u lekarza lub pielęgniarki w czasie napadu.

Od kilku lat są prowadzone badania nad nową postacią teofiliny - enprofiliną, która wydaje się mieć silniejsze działanie rozkurczowe na drogi oddechowe.

LEKI ANTYCHOLINERGICZNE

Leki blokujące receptory muskarynowe M1 i M2 są najstarszymi terapeutykami stosowanymi w leczeniu astmy oskrzelowej. Efektem odruchu przez nerw błędny jest pogłębienie i przyspieszenie ruchów oddechowych oraz zwężenie oskrzeli, kaszel i pobudzenie gruczołów do produkowania śluzu (11).

Atropina ma obecnie znaczenie historyczne ze względu na liczne działania uboczne. Obecnie stosujemy preparaty inhalacyjne, bromek ipratropium, tersigat - bromek oksitropium. Wprowadzono również na rynek farmaceutyczny preparaty łączone iprotropium 20 mg z fenoterolem 50 mg i iprotropium 40 mg + fenoterol 100 mg.

Leki antycholinergiczne w postaci wziewnej słabiej rozkurczają oskrzela niż wziewne BS i mają późniejszy początek działania. Natomiast połączenie obu leków w postaci aerozolu może skutecznie rozszerzać oskrzela. Głównie stosujemy te leki w POChP. Wg Grupy Ekspertów takie połączenie należy stosować przed wprowadzeniem aminofiliny (16).

ANTAGONIŚCI LEUKOTRIENÓW

W ostatnich latach dokonał się znaczny postęp w poznaniu patomechanizmów zapalnych astmy oskrzelowej. Poznano najsilniejsze mediatory reakcji zapalnych zachodzących w drzewie oskrzelowym, do których zaliczamy leukotrieny. Dalszy rozwój terapii choroby o podłożu zapalnym pozwolił na pojawienie się na rynku nowych leków blokujących syntezę lub działanie leukotrienów, tych bardzo ważnych mediatorów zapalnych drzewa oskrzelowego. Badania kliniczne wykazują, że te nowe preparaty jak montelukast i zafir-lukast wpływają na poprawę zarówno łagodnej jak i umiarkowanej a nawet ciężkiej astmy oskrzelowej. Leki z tej grupy są dobrze tolerowane i bezpieczne dla chorych. Stanowią uzupełnienie farmakoterapii przeciwzapalnej stosowanej w leczeniu astmy oskrzelowej i innych schorzeń o podłożu alergicznym jak i alergicznego nieżytu nosa i zapalenia spojówek (21, 22).

Montelukast jako antagonista receptora leukotrienowego poprzez jego zablokowanie zapobiega skurczowi oskrzeli i hamuje proces zapalny drzewa oskrzelowego. Dzięki temu pomaga kontrolować przebieg astmy oskrzelowej i zapobiega występowaniu napadów duszności (24). Dostępny jest w postaci tabletek do żucia po 5 mg dla dzieci i tabletek powlekanych po 10 mg dla dorosłych. Podaje się raz dziennie przed snem.

Zafirlukast ma działanie podobne do montelukastu. Badania kliniczne dowodzą, że zafirlukast hamuje skurcz oskrzeli prowokowany przez wysiłek lub zimne powietrze. Dermatolodzy stosują lek w leczeniu atopowego zapalenia skóry (30). Podawany w tabletkach doustnych jest dobrze wchłaniany. Tabletki po 20 mg są podawane 2 x dziennie. Maksymalna dawka 2 x po 2 tabl.

LEKI PRZECIWHISTAMINOWE

Od wielu lat wiadomo, że histamina działając na receptory H1 mięśni gładkich oskrzeli powoduje skurcz oskrzeli, wpływa na wzrost przepuszczalności naczyń błony śluzowej oskrzeli co przyczynia się do obrzęku błony śluzowej.

Od połowy lat 40. leki przeciwhistaminowe znalazły szerokie zastosowanie w leczeniu chorób alergicznych. Jednak były one mało wybiórcze, czyli działające na liczne inne receptory i dlatego wykazywały wiele działań niepożądanych. Dopiero w latach 80. do leczenia chorób alergicznych wprowadzono leki przeciwhistaminowe II generacji. Wykazano ich silne działania przeciwalergiczne i przeciwzapalne (14, 15). Do leków II generacji zaliczamy cały szereg leków z których najważniejszymi i najsilniejszymi są cetyryzyna, loratadyna i astemizol. leki te charakteryzują się dobrym wchłanianiem z przewodu pokarmowego, szybkim początkiem i długim okresem działania, co pozwala na stosowanie leku raz dziennie. Jednak leki przeciwhistaminowe drugiej generacji mogą wywierać niekorzystne działanie na układ krążenia a szczególnie serce.

Leki te jednak są głównie lekami stosowanymi w leczeniu sezonowego i całorocznego alergicznego nieżytu nosa i alergicznego zapalenia spojówek. W astmie oskrzelowej leki przeciwhistaminowe są tylko uzupełnieniem leczenia przeciwzapalnego kromonami, teofliną i wziewnymi KS (36).

LEKI IMMUNOSUPRESYJNE

Chorzy na ciężką przewlekłą astmę oskrzelową, a zwłaszcza chorzy kortykozależni stanowią poważny problem leczniczy. Trudno jest bowiem u nich uzyskać zadowalające opanowanie objawów choroby. Zwykle wymagają przewlekłego podawania wysokich dawek KS podawanych ogólnie. W takich przypadkach szukamy innych metod leczenia.

Leki immunomodulujące lub immunosupresyjne stosujemy w astmie oskrzelowej jedynie w przypadkach ciężkiej kortykozależnej astmy i jedynie w warunkach szpitalnych.

Chorzy z przewlekłą kortykoterapią a szczególnie w przypadkach ciężkiej kortykozależnej astmy oskrzelowej są narażeni na szereg powikłań takich jak osteoporoza, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze oraz wiele innych. W takich przypadkach próbuje się stosować inne leki, które pozwoliłyby zmniejszyć dawkę doustnych KS, a tym samym zmniejszyć objawy uboczne leku. Pod tym kątem przebadano: cyklosporynę, sole złota, trolandomycynę, azatioprynę, dapson, metotreksat (5, 6, 25).

Cyklosporyna jest cyklicznym polipeptydem wytwarzanym przez pleśnie. Hamuje aktywność limfocytów CD4 i wydzielanie mediatorów zapalnych. Wykazano jej umiarkowanie korzystne działanie na możliwość redukcji dawek kortykosteroidów. Lek jest stosowany w dawce 3,0 do 5,0 mg/kg/dobę. Czas leczenia wynosi 6 do 9 miesięcy. Zaistniała możliwość zmniejszenia dawek KS, ale po odstawieniu cyklosporyny powracano do poprzednich dawek (1, 31).

Sole złota - chryzoterapia. Pierwsze badania pochodziły z Japonii, następnie ze Stanów Zjednoczonych i Europy. Dokładny mechanizm działania soli złota jest nieznany, najprawdopodobniej działają przeciwzapalnie i immunoregulacyjnie. Sole złota mogą być podawane doustnie lub domięśniowo. Postać domięśniowa jest lepiej tolerowana od doustnej. Do najczęstszych objawów ubocznych należą: nudności, biegunka, zaburzenia w układzie krwiotwórczym oraz zapalenie kłębuszków nerkowych (5, 6).

Trolandomycyna - jest antybiotykiem makrolidowym. Badania Spectora (29) wykazały znaczne zmniejszenie zapotrzebowania na KS u chorych na astmę oskrzelową w czasie otrzymywania trolandomycyny. Efekt ten może być związany z wpływem leku na metabolizm sterydów, hamuje ona bowiem metabolizm metyloprednizolu w wątrobie i tym samym wydłuża jego okres półtrwania w osoczu (32). Jednak inni autorzy są przeciwni stosowaniu trolandomycyny w astmie oskrzelowej (10).

Metotrekast - jest antagonistą kwasu foliowego. Stosowany w dużych dawkach działa immunosupresyjnie, natomiast w małych wywiera działanie przeciwzapalne. W leczeniu astmy oskrzelowej metotreksat najczęściej jest podawany doustnie w dawce 15 lub 25 mg raz w tygodniu (19, 23). Według autorów pozwala na zmniejszenie dawki KS o 50% lub całkowite ich odstawienie (6), według innych metotreksat działa niekorzystnie (9). Trzeba przy tym pamiętać, że metotreksat może spowodować szereg poważnych skutków ubocznych takich jak uszkodzenie wątroby czy śródmiąższowe zapalenie płuc (26). Nie ma obecnie zgodności co do klinicznego działania metotreksatu, ale dalsze kontrolowane badania nad tym lekiem są prowadzone.

Są również próby włączenia innych leków do leczenia ciężkiej kortykozależnej astmy oskrzelowej. Są to: dapsone, azatiopryna, furosemid, immunoglobuliny, colchicyna, interferon gamma.

Przegląd tych leków wykazuje, że nie dysponujemy dotąd skutecznymi i zarazem bezpiecznymi lekami o właściwościach mogących zastąpić KS w ciężkiej astmie oskrzelowej. Najnowsze doniesienia donoszą o pojawieniu się nowych leków. Do takich nowych leków możemy zaliczyć mononuklealne przeciwciało anty - IgE. Stosowane na Zachodzie pod nazwą Xolar (2). Obecnie ten lek jest w trakcie rejestracji w Polsce.

---