Polieterowe antybiotyki jonoforowe należą do ważnej grupy naturalnych i bioaktywnych cząsteczek, zdolnych do transportu jedno- i dwuwartościowych kationów metali przez naturalną i sztuczną błonę komórkową.[51-57]
Kwas lasalowy jest jednym z najlepiej poznanych antybiotyków polieterowych. Po raz pierwszy sól sodowa, tego kwasu, została wyizolowana ze szczepu bakterii Streptomyces lasaliensis w 1951 roku przez Bergera i współpracowników.[58]
Lipofilowe właściwości determinują słabą rozpuszczalność w wodzie i mechanizm działania. Kwas wbudowuje się w błonę, zmienia jej przepuszczalność [59] i pozwala na transport jedno-, dwuwartościowych kationów metali, amin, a nawet jonów Cl – przez membranę.[60] Kwas lasalowy znalazł zastosowanie jako środek stosowany przeciw kokcydiozie u bydła, owiec, drobiu, królików.[61]
Pomimo wielu korzystnych cech kwasu lasalowego, największym ograniczeniem jest wysoka toksyczność związku. W celu pokonania tego problemu prowadzi się badania w celu modyfikacji chemicznych, a także właściwości biologicznych. [62,63] Procesy te poszerzają chemiczne i biologiczne zastosowanie w weterynarii.
Dzięki analizie rentgenograficznej możliwe było określenie konfiguracji na 10 centrach chiralności występujących w cząsteczce kwasu lasalowego.
Rysunek 1. Cząsteczka kwasu lasalowego
Nazwa:
kwas lasalowy
Nazwa według CAS (Chemical Abstracts Service):
kwas[2R-[2α[2S*(3R*,4S*,5S*,7R*),3S*,5S*],5α,6β]]-6-[7-[5-Etyl-5-(5-etyltetrahydro-5-hydroxy-6-metyl-2H-pyran-2-yl)tetrahydro-3-meyl-2-furanyl]-4-hydroxy-3,5-dimetyl-6-oxononyl]-2-hydroxy-3-methylbenzoilowy
Inne nazwy:
kwas3-metyl-6-[7-etyl-4-hydroxy-3,5-dimetyl-6-oxo-7-[5-etyl-3-metyl-5-(5-etyl-5-hydroxy-6-metyl-2-tetraydropyranyl)-2-tetrahydrofuryl]heptyl]salicylowy
antybiotyk X-537A
jonofor X-4537A
Wzór sumaryczny:
C34H54O8
Masa cząsteczkowa:
590.79 g/mol
Skład procentowy atomów w cząsteczce:
C 69.12%, H 9.21%, O 21.67%
Temperatura topnienia:
110 - 114°C
Skręcalność właściwa:
[α]D25 – 7.55° (w metanolu)
Rozpuszczalność:
Dobrze rozpuszcza się w rozpuszczalnikach organicznych. Nie rozpuszcza się w wodzie.
Kwas lasalowy jest cząsteczką liniową. Jego struktura zawiera charakterystyczną grupę karboksylową - znajdującą się w pierścieniu aromatycznym pochodnej kwasu salicylowego, 3 grupy hydroksylowe, 2 grupy eterowe i grupę karboksylową.[54]
Badania spektroskopowe i rentgenograficzne wykazały, że struktury kwasu lasalowego jako ciała stałego i w roztworze chloroformu są porównywalne. Antybiotyk tworzy kompleksy z jedno- i dwuwartościowymi kationami metali. Do określenia struktur kompleksów użyto metody rentgenograficznej.[55]
Stwierdza ona, że kwas z kationami jednowartościowymi w metanolu tworzy monomeryczne kompleksy typu RM ( gdzie R = kwas lasalowy, M = kation metalu). Jednak niektóre jednowartościowe kationy, w rozpuszczalnikach niepolarnych, tworzą struktury dimeryczne typu R2M2. Inne struktury dimeryczne typu R2M obserwuje się dla większości kationów dwuwartościowych.[55]
Przykładem struktury dimerycznej R2M może być kompleks z jonami baru. Kompleks przyjmuje pseudo-dwukrotną stukturę. Metal skoordynowany jest przez 8 atomów tlenum pochodzących od dwóch krystalograficznie niezależnych cząsteczek kwasu lasalowegi i cząsteczki wody.[57]
Rysunek 2. Struktura kompleksu kwasu lasalowego z Ba2+
Inną dimeryczną strukturą (R2M2) jest kompleks z jonami srebra, w rozpuszczalniku niepolarnym. Całkowita struktura ma dwuktrotną symetrię, Każdy kation Ag+ koordynowany jest przez 5 atomów tlenu anionowej formy jonoforu oraz atomu tlenu pochodzącego z grupy karboksylowej sąsiedniej cząsteczki kwasu lasalowego.[55]
Rysunek 3 Struktura kompleksu kwasu lasalowego z Ag+
Dla kompleków antybiotyku jonoforowego z jednowartościowymi kationami matali w rozpuszczalnikach polarnych, np. metanolu, obserwuje się struktury monomeryczne.[55]
Kwas lasalowy działa jako przenośnik jedno- i dwuwartościowych kationów metali, a także amin biogennych i anionów chlorkowych przez błony komórkowe.[56]
Jonofor zmienia przepuszczalność błony wbudowując się w membranę. Pozwala to na transport jonów, które w normalnych warunkach nie są przenoszone. Kwas wiąże kation po stronie zewnętrznej i przechodząc do wnętrza komórki wymienia kation metalu na jon H+. Wymiana prowadzi do zmiany wartości pH i wzrostu ciśnienia osmotycznego wewnątrz komórki. Skuteczność tego procesu silnie zależy od struktury kompleksu kwasu lasalowego z kationem metalu.[61,66,67]
Istnieją cztery homologi kwasu lasalowego różniące się zamianie grupy metylowej na etylową. Homologi te zostały zaobserwowane w 1974 roku przez Bergera i współpracowników. Struktury tych związków przedstawione są poniżej:
Rysunek 4. Struktury homologów kwasu lasalowego
Jednym z najważniejszych zastosowań kwasu lasalowego jest transport kationów jedno- i dwuwartościowych przez błonę komórkową.
Jego sól sodowa jest jednym z najczęściej stosowanych antybiotyków w weterynarii, ponieważ jest rozpowszechniona jako środek przeciwkokcydiozie u drobiu, owiec oraz bydła. Stosowany jest również jako promotor wzrostu u przeżuwaczy.[8]
Kwas lasalowy wykazuje szeroką gamę aktywności biologicznej obejmując zdolności przeciwbakteryjne, przeciwgrzybicze, przeciwpasożytnicze, przeciwwirusowe. Szczególnie dopływ Na+ w komórkach bakterii Gram-dodatnich i bakterii beztlenowych prowadzi do zmiany pH oraz wzrostu ciśnienia osmotycznego wewnątrz komórki i powoduje obrzęk, wakuolizację, a w konsekwencji śmierć komórki.[72,69]
Ostatnio podjęto badania kwasu lasalowego jako środka cytotoksycznego wobec linii ludzkich komórek nowotworowych. Wykazały one, że kwas lasalowy przejawia silniejszą aktywność cytostatyczną niż cis-platyna i jest obiecującym kandydatem nowych leków przeciwnowotworowych.[73,70]